Проект Уніфікованого клінічного протоколу первинної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги «Герпетична інфекція»

Шановні колеги! Пропоную вашій увазі проект Протоколу надання медичної допомоги пацієнтам із герпесвірусними інфекціями. Розробка такого документу – давно назріла потреба, а її вирішення дасть змогу покращити якість життя і витривалість пацієнтів із герпетичними ураженнями, надавши лікарям дієвий алгоритм клінічного ведення пацієнта. Прошу активно долучитися до обговорення проекту. Запрошую бажаючих до співавторства. Переконаний, що ваші мудрі коментарі дадуть можливість покращити документ. Також розраховую на допомогу у затвердженні кінцевого варіанту протоколу в регулюючих органах. Сподіваюся на плідну співпрацю на благо наших пацієнтів.

Основною метою цього уніфікованого клінічного протоколу є створення єдиної комплексної ефективної системи надання медичної допомоги пацієнтам із герпесвірусними інфекціями (ГВІ).

ГВІ– група поширених у популяції інфекційних захворювань, спричинених опортуністичними вірусами з родини Herpesviridae. Хоча наразі принаймні одним герпесвірусом людини (HHV) інфіковано 90–95% населення планети, симптомні форми хвороби розвиваються лише в окремих осіб, здебільшого у пацієнтів з імунодефіцитами.

При ослабленому імунному нагляді герпесвіруси (ГВ) спричинюють ураження різноманітних органів і систем людського організму: шкіри, слизових оболонок, внутрішніх органів, нервової та імунної систем із певними видовими відмінностями. За умов важкої імуносупресії можуть розвиватися дисеміновані форми хвороби з поліорганним ураженням, індукцією синдрому системної запальної відповіді (СЗВ) і дисемінованого внутрішньосудинного зсідання (ДВЗ) крові.

Зважаючи на велику поширеність і часті випадки клінічно маніфестних форм ГВІ, останні чинять значний негативний вплив на здоров’я сучасної людини, залишаючись недооціненою причиною ускладнень, які порушують якість життя, стають причиною інвалідності та передчасної смерті людей. З огляду на пантропізм збудників, медичні фахівці всіх спеціальностей повинні вміти своєчасно виявляти первинні і реактивовані форми ГВІ, у зв’язку з чим мають бути детально поінформовані щодо їх етіології, патогенезу, клінічних проявів, діагностики, лікування і профілактики.

Уніфікований клінічний протокол медичної допомоги (УКПМД) створений для надання первинної, вторинної (спеціалізованої) та третинної медичної допомоги. Впровадження уніфікованого протоколу в клінічну практику підвищить обізнаність лікарів щодо проблеми ГВІ і покращить якість надання медичної допомоги таким пацієнтам.

Взаємодія між закладами охорони здоров’я (ЗОЗ) різних рівнів координується спільним узгодженим Локальним протоколом медичної допомоги (регіональний рівень локального протоколу), що розробляється на основі цього УКПМД. Крім того, відповідно до акредитаційних вимог, у ЗОЗ має бути наявний Локальний протокол медичної допомоги, що визначає взаємодію структурних підрозділів ЗОЗ, медичного персоналу тощо (локальний рівень).

І. ПАСПОРТНА ЧАСТИНА

вгору

1.1. Діагноз: Герпетична інфекція.

1.2. Коди МКХ:

• А60 Аногенітальна герпетична вірусна інфекція
• А60.0 Герпетичні інфекції сечових органів і сечостатевого тракту (у жінок – N77.0-N77.1*; у чоловіків – N50. – *)
• А60.1 Герпетичні інфекції періанальних шкірних покривів і прямої кишки
• А60.9 Аногенітальна герпетична інфекція неуточнена
• B.01. Вітряна вiспа (varicella)
• B.01.0 Вiтряна вiспа з менiнгiтом (G02.0*)
• B.01.1 Вiтряна вiспа з енцефалiтом (G05.1*)
• B.01.2 Вiтряна вiспа з пневмонiєю (J17.1*)
• B.02. Оперiзувальний лишай (herpes zoster)
• B.02.0 Оперiзувальний лишай з енцефалiтом (G05.1*)
• B.02.1 Оперiзувальний лишай з менiнгiтом (G02.0*)
• B.02.3 Очна хвороба, спричинена вiрусом оперi­зу­вального лишаю
• B.27. Iнфекцiйний мононуклеоз
• B.27.0 Гамма-герпесвiрусний мононуклеоз
• B.27.1 Цитомегаловiрусний мононуклеоз
• B.27.8 Iнший iнфекцiйний мононуклеоз
• B.27.9 Iнфекцiйний мононуклеоз, неуточнений
• C.83.7 Лiмфома Беркiтта
• B.25. Хвороба, зумовлена цитомегаловiрусом
• B.25.0 Цитомегаловiрусна пневмонія (J17.1*)
• B.25.1 Цитомегаловiрусний гепатит (K77.0*)
• B.25.2 Цитомегаловiрусний панкреатит (K87.1*)
• B.08.2 Раптова екзантема (шоста хвороба)
• C.46.0 Саркома Капоші шкіри

1.3. Протокол призначений для лікарів загальної практики – сімейних лікарів, терапевтів, інфекціоністів, клінічних імунологів, дерматологів, неврологів, гінекологів, урологів, пульмонологів, алергологів, ревматологів, нейрохірургів, офтальмологів, фтизіатрів, рентгенологів, онкологів, патоморфологів та інших медичних працівників, які беруть участь у наданні медичної допомоги хворим із ГВІ.

1.4. Мета протоколу: забезпечення якості, ефективності та рівних можливостей і доступу до медичної допомоги пацієнтів із ГВІ на основі даних доказової медицини; встановлення єдиних вимог щодо діагностики та лікування хворих відповідно до клінічних настанов (КН), розроблених за принципами доказової медицини.

1.5. Дата складання протоколу: серпень-жовтень 2019 р.

1.6. Автор тексту: Д. В. Мальцев, канд. мед. наук; dmaltsev@ukr.net.

ІІ. ЗАГАЛЬНА ЧАСТИНА

вгору

Загальні відомості про ГВІ

вгору

ГВІ – група поширених у людській популяції хронічних інфекційних захворювань, спричинених ДНК-вмісними опортуністичними вірусами з родини Herpesviridae, які характеризуються складним патогенезом, поліморфною і варіабельною клінічною картиною з формуванням загальних симптомів і/або ураженням різних органів і систем людського організму, індукцією лімфопроліферативних, аутоімунних, алергічних, імунозапальних і онкологічних ускладнень.

Відомо 8 видів вірусів родини Herpesviridae, що спричиняють захворювання виключно в людини. Наразі 2 штами HHV-6 – HHV-6А і HHV-6B – виділені в окремі види герпесвірусів з огляду на суттєві відмінності у складі геному, епідеміології, патогенезі та клінічній маніфестації інфекції. Отже, відомо принаймні 9 видів HHV. Крім того, людину може вражати мавпячий вірус герпесу типу В(Herpesvirus simiae).

Інфікованими принаймні одним HHV є 95–98% представників сучасної людської популяції, однак здебільшого віруси перебувають у латентному або персистувальному стані під тиском імунної відповіді, не спричиняючи розвитку клінічних симптомів хвороби. Клінічна маніфестація можлива при первинній інфекції, коли організм людини є неімунним до вірусу, та в окремих осіб, здебільшого – імуноскомпрометованих пацієнтів, при реактивації збудника з місця латентності/персистенції внаслідок послаблення імунного нагляду.

Ці особливості обґрунтовують необхідність мультидисциплінарного підходу до діагностики й лікування ГВІ людини.

Ключовими спеціалістами, що мають надавати третинну (спеціалізовану) медичну допомогу при важких, атипових, ускладнених, рецидивних, резистентних ГВІ, є інфекціоністи, з огляду на інфекційну природу хвороби, а також клінічні імунологи, зважаючи на опортуністичність вірусів і розвиток важких реактивованих форм інфекції переважно в імуноскомпрометованих осіб. У зв’язку з цим пацієнти з частими і/або важкими формами первинних або реактивованих ГВІ мають своє­часно проходити імунологічне обстеження для ідентифікації первинного або вторинного імунодефіциту, що є причиною рецидивного, важкого або ускладненого перебігу ГВІ у зв’язку з послабленням імунного нагляду за опортуністичним вірусом, або для виявлення вірус-індукованої імуносупресії, що є результатом реалізації імуносупресивних властивостей реактивованих герпесвірусних агентів.

Дані, отримані при імунологічному дослідженні, можуть бути підставою для призначення додаткових діагностичних і лікувальних втручань, окрім противірусної терапії ациклічними аналогами нуклеозидів, у тому числі високоактивної антиретровірусної терапії при ВІЛ-інфекції і відповідно до діючих рекомендацій і протоколів імунотерапії при імунодефіцитах, зокрема нормального внутрішньовенного імуноглобуліну (ВВІГ) людини при загальному варіабельному імунодефіциті.

Пацієнт із реактивованою ГВІ у зв’язку з пантропізмом вірусу може потребувати консультацій багатьох спеціалістів відповідно до уражених вірусом органів і систем (дерматолога, гінеколога, уролога, офтальмолога, невролога та ін.) та природи ускладнень (ревматолога, алерголога, онколога, нейрохірурга та ін.). Виявлення і діагностування різних синдромів і симптомів ураження органів і систем, а також ускладнень, пов’язаних із ГВІ, має здійснюватися спеціалістами, що надають вторинну (спеціалізовану) медичну допомогу. Координувати консультативний процес повинен інфекціоніст закладу, що надає вторинну (спеціалізовану) медичну допомогу. На цьому етапі має бути окреслена повна клінічна картина реактивованої ГВІ, окрім атипових випадків, складних для діагностики, і клінічних ситуацій, при яких для верифікації діагнозу або усунення реактивованої інфекції необхідне виконання недоступних, технічно складних діагностичних і лікувальних втручань, коли виникає потреба в консультативному залученні спеціалістів, що надають третинну (спеціалізовану) медичну допомогу.

Пацієнти з частими рецидивами альфа-герпесвірусних уражень шкіри і видимих слизових оболонок і з першим епізодом ураження внутрішніх органів і нервової системи можуть проходити лікування в закладах, що надають вторинну (спеціалізовану) медичну допомогу, однак у разі резистентності до терапії або розвитку ускладнень, а також при повторному епізоді герпесвірусного ураження внутрішніх органів, ока, нервової та імунної систем пацієнт має бути направлений до інфекціоніста і клінічного імунолога закладів, що надають третинну (спеціалізовану) медичну допомогу. Ці спеціалісти повинні визначити обсяг і скоординувати надання необхідної діагностичної і лікувальної допомоги в кожному конкретному випадку, а також призначити противірусні, а за потреби – імунотерапевтичні втручання.

Пацієнт із первинною, хронічною активною або реактивованою ГВІ має бути направлений до інфекціоніста медичного закладу, що надає вторинну (спеціалізовану) медичну допомогу, лікарями загальної практики-сімейними лікарями, педіатрами, терапевтами закладів, що надають первинну медичну допомогу. Поодинокі неускладнені випадки реактивованих інфекцій, спричинених альфа-герпесвірусами, з ізольованим ураженням шкіри і видимих слизових оболонок можуть лікувати спеціалісти, що надають первинну медичну допомогу, однак у разі частих рецидивів, важкого або ускладненого перебігу, а також залучення внутрішніх органів, нервової та імунної систем, ока, судин та червоного кісткового мозку, розвитку автоімунних і нео­пластичних ускладнень пацієнт має бути своєчасно направлений до закладів, які надають вторинну і третинну (спеціалізовану) медичну допомогу для дообстеження і лікування.

Особливості процесу надання медичної допомоги

вгору

Мультидисциплінарність підходу

ГВІ потребують мультидисциплінарного підходу до клінічного ведення пацієнта, оскільки з огляду на пантропізм збудників у разі реактивації вірусу одночасно або послідовно можуть уражатися різні органи і системи людського організму. При важких формах ГВІ із залученням внутрішніх органів і нервової системи клінічне ведення пацієнта має здійснюватися сумісно зі спеціалістом відповідно до топіки ураження (неврологом при ураженні нервової системи, офтальмологом – очей, пульмонологом – дихальної системи тощо), інфекціоністом, оскільки це – інфекційна патологія, і клінічним імунологом, зважаючи на опортуністичні властивості збудника та імуноскомпрометований стан більшості пацієнтів.

Ці три спеціалісти мають становити основну робочу клінічну групу з ведення пацієнта з важкою ГВІ. До цієї групи можуть долучатися спеціалісти іншого профілю відповідно до залучення додаткових органів, формування ускладнень, виникнення потреби в певних лікувальних втручаннях. Зокрема, необхідне залучення спеціаліста з інтенсивної терапії при формуванні дисемінованої (генералізованої) ГВІ із синдромом СЗВ і хірурга, із залученням нейрохірурга за потреби виконання екстреного або планового хірургічного втручання з приводу проявів або ускладнень ГВІ.

Роль лікаря-спеціаліста залежно від топіки ураження полягає в клінічній оцінці і моніторингу структури і функції ураженого герпесвірусом органа людського організму, призначенні додаткових методів параклінічних лабораторних і/або інструментальних обстежень для уточнення такої оцінки і моніторингу, а також у підборі лікувальних втручань патогенетичної і симптоматичної терапії згідно зі своєю спеціальністю.

Роль лікаря-інфекціоніста полягає у визначенні важкості і поширеності ГВІ, призначенні і контролі ефективності відповідних до виду герпесвірусу, важкості і топіки ураження, відомих даних щодо медикаментозної чутливості відповідного штаму вірусу противірусних препаратів прямої дії, у моніторингу вірусної активності протягом курсу лікування для встановлення достатності терапії, а також у виявленні і терапії мікст-, ко- і суперінфекцій. Інфекціоніст має бути основною фігурою з координації надання медичної допомоги імунокомпетентним пацієнтам із ГВІ.

Роль клінічного імунолога полягає в оцінці імунного статусу, встановленні діагнозу імунодефіциту та імунозалежних ускладнень інфекції, призначенні і контролі ефективності імунотропних противірусних ліків і засобів лікування імунодефіциту, а також модифікації інших лікувальних втручань згідно з результатами оцінки їх впливу на імунний статус пацієнта. Клінічний імунолог розробляє план диспансерного спостереження імуноскомпрометованого пацієнта з рецидивними ГВІ та індивідуальну програму імунореабілітаційних заходів. Клінічний імунолог має бути основною фігурою з координації надання медичної допомоги при ГВІ в імуноскомпрометованих осіб.

Оцінка імунного статусу і консультативне залучення клінічного імунолога – обов’язкова складова діагностичного пошуку при важких, частих, атипових, пролонгованих, ускладнених, резистентних до лікування формах ГВІ. У таких випадках можна ідентифікувати первинний або вторинний імунодефіцит, що є причиною реактивації вірусу з латентного або персистувального стану, оцінити вторинну вірус- або медикамент-індуковану імуносупресію, що може мати несприятливий вплив на перебіг інфекції, та призначити рекомендовані імунотерапевтичні втручання в контексті противірусного лікування або терапії імунодефіцитних хвороб.

Форми імуносупресії

Встановлено, що важкі ГВІ виникають переважно в імуноскомпрометованих пацієнтів. Під причинним первинним імунодефіцитом розуміють перед­існуючу генетичну хворобу імунної системи, що зумовила атипово важкий, ускладнений перебіг гострої ГВІ, збереження активного стану вірусу після гострої фази або реактивацію латентного/персистувального вірусу через певний час після первинної інфекції внаслідок ослаблення імунного нагляду над опортуністичним збудником. Прикладом може бути загальний варіабельний імунодефіцит.

Під причинним вторинним імунодефіцитом розуміють передіснуючу набуту хворобу імунної системи внаслідок дії несприятливих екзо- і/або ендогенних чинників, що зумовила атипово важкий, ускладнений перебіг гострої інфекції, збереження активного стану вірусу після гострої фази або реактивацію латентного/персистувального вірусу через певний час після первинної інфекції внаслідок ослаблення імунного нагляду над опортуністичним збудником. Прикладом може бути СНІД при ВІЛ-інфекції.

Під вірус-індукованою імуносупресією розуміють додаткове пригнічення імунної системи після формування первинної, хронічно активної або реактивованої ГВІ, яке розвивається внаслідок реалізації імуносупресивних властивостей збудника. Вірус-індукована імуносупресія може сприяти обтяженню перебігу ГВІ, формуванню ускладнень, розвиткові мікст-, ко- і суперінфекцій. Прикладом може бути набута гіпоімуноглобулінемія після інфекційного мононуклеозу, спричиненого вірусом Епштейна–Барр (EBV).

Під медикаментозно індукованою імуносупресією розуміють додаткове пригнічення імунної системи внаслідок побічної дії противірусних медикаментів і лікарських засобів патогенетичної і симптоматичної терапії, призначених для лікування первинної, хронічно активної або реактивованої ГВІ. Прикладами можуть бути нейтропенія при застосуванні ганцикловіру і вибірковий дефіцит IgA у разі прийому карбамазепіну.

Зв’язок інфекції з первинними і вторинними імунодефіцитами

Наразі накопичені наукові дані щодо асоціації інфекцій, спричинених різними видами герпесвірусів, із певними імунодефіцитами.

Віруси простого герпесу (HSV) 1-го і 2-го типів:

А. Селективні первинні імунодефіцити, що зменшують резистентність майже виключно до HSV (здебільшого скроневий некротично-геморагічний енцефаліт):

• автосомно-домінантний і автономно-рецесивний дефіцит TLR3;
• дефіцити окремих компонентів внутрішньоклітинного активаційного каскаду, функціонально пов’язаного з [Tоll-подібними рецепторами] TLR3 (UNC-93B, TRIF, TRAF3, TBK1).

Б. Первинні імунодефіцити, що зменшують резистентність до різних мікроорганізмів, у тому числі до HSV:

• ідіопатична CD4+-Т-клітинна лімфопенія;
• дефіцит природних кілерів;
• дефіцит манозозв’язувального білка;
• дефіцит NEMO;
• дефіцит TYK2;
• дефіцит STAT1;
• дефіцит DOCK-8;
• порушення вісі інтерлейкін-12 (ІЛ-12)/ІЛ-23/гамма-інтерферон;
• неуточнені клітинні імунодефіцити;
• загальний варіабельний імунодефіцит;
• дефіцит субкласів IgG1 і IgG3;
• дефіцит специфічних антитіл.

В. Первинні імунодефіцити, що зумовлюють формування певних ускладнень інфекції, спричиненої HSV:

• дефіцит кателіцидину LL-37 (герпетична екзема).

Г. Вторинні імунодефіцити, що можуть зумовити важку реактивацію HSV з латентного стану:

• СНІД ВІЛ-етіології;
• імуносупресивна терапія (цитостатики, глюкокортикостероїди (ГКС) та препарати адренокортикотропного гормону у великій дозі, деякі препарати моноклональних антитіл, променева терапія, еферентні методи лікування);
• злоякісні новоутворення;
• важкі травматичні пошкодження, опіки, великі хірургічні, в тому числі нейрохірургічні, втручання;
• важки хвороби, у тому числі соматичні (цироз печінки, ниркова недостатність), гематологічні (мієлодиспластичні синдроми), неврологічні (хвороба Крейтцфельдта–Якоба) і генетичні (муковісцидоз) захворювання;
• ендокринопатії (декомпенсований цукровий діабет);
• трансплантація органів і тканин, зокрема кісткового мозку;
• тимектомія.

Д. Вікові імунодефіцити:

• діти раннього віку;
• вагітні;
• особи похилого віку.

Вірус варіцелла зостер (VZV):

А. Первинні імунодефіцити, що зменшують резистентність до різних мікроорганізмів, у тому числі VZV:

• синдром Луї–Барр;
• RAG-мутація;
• дефіцит аденозиндезамінази;
• дефіцит природних кілерів;
• дефіцит природних кілерних Т-лімфоцитів;
• дефіцит молекули CD8;
• ідіопатична CD4+-Т-клітинна лімфопенія;
• дефіцит рецепторів 1-го типу до гамма-інтерферону;
• загальний варіабельний імунодефіцит;
• дефіцит IgA;
• дефіцит специфічних антитіл;
• дефіцит С3 компоненту комплементу.

Б. Вторинні імунодефіцити (як і у разі HSV).

В. Вікові імунодефіцити (як і у разі HSV).

Г. Природна резистентність до альфа-герпесвірусів:

• сімейна дизавтономія (з огляду на брак волокон С-типу в периферичних нервах).

Вірус Епштейна–Барр (EBV):

А. Селективні імунодефіцити, що зумовлюють вибіркове зниження резистентності до EBV:

• Х-зчеплений лімфопроліферативний синдром 1-го типу (дефіцит SLAM-асоційованих протеїнів);
• Х-зчеплений лімфопроліферативний синдром 2-го типу (дефіцит інгібітора апоптозу XIAP).

Б. Первинні імунодефіцити, що зменшують резистентність до різних мікроорганізмів, у тому числі VEB:

• важкі комбіновані імунодефіцити;
• синдром Віскотта–Олдрича;
• синдром Луї–Барр;
• синдром Чедіака–Хігасі;
• гіпер-IgM-синдроми;
• гіпер-IgE-синдроми;
• дефіцит CARMIL2;
• дефіцит молекули CD27;
• загальний варіабельний імунодефіцит;
• дефіцит субкласів IgG, особливо IgG3;
• дефіцит специфічних антитіл;
• дефіцит природних кілерів;
• дефіцит природних кілерних Т-клітин;
• дефіцит рецепторів 1-го типу до гамма-інтерферону;
• ізольований дефіцит гамма-інтерферону.

В. Вторинні імунодефіцити (як і у разі HSV).

Г. Природна резистентність до VEB:

• Х-зчеплена агаммаглобулінемія (через брак В-лімфо­цитів – резервуару вірусу в організмі людини);
• дефіцит молекули CD21 (через брак рецептора, що використовує вірус для проникнення в чутливі клітини).

Цитомегаловірус (СMV):

А. Первинні імунодефіцити, що зменшують резистентність до різних мікроорганізмів, у тому числі CMV:

• важкі комбіновані імунодефіцити;
• дефіцит аденозиндезамінази;
• Х-зчеплений гіпер-IgM-синдром;
• синдром Гуда;
• синдром Ді Джорджі;
• синдром Віскотта–Олдрича;
• синдром Луї–Барр;
• гіпоплазія хрящів і волосся;
• синдром Оменна;
• ахондроплазія МакК’юзика;
• дефіцит STAT1;
• дефіцит молекул HLA II класу;
• аспленія;
• ідіопатична CD4+-Т-клітинна лімфопенія;
• дефіцит специфічних Т-лімфоцитів;
• дефіцит природних кілерів;
• дефіцит природних кілерних Т-лімфоцитів;
• загальний варіабельний імунодефіцит;
• дефіцит специфічних антитіл;
• дефіцит манозозв’язувального білка;
• дефіцит адгезійних молекул 1-го типу.

Б. Вторинні імунодефіцити:

• СНІД ВІЛ-етіології (хоріоретиніт, вентрикулоенцефаліт, езофагіт, ентероколіт);
• трансплантація органів і тканин (мононуклеозоподібний синдром, гепатит, езофагіт, пневмонія, різні форми нейроінфекцій);
• прийом імуносупресивних ліків;
• пацієнти у критичному стані;
• автоантитіла до гамма-інтерферону;
• злоякісні новоутворення;
• важкі соматичні (цироз печінки, інфаркт міокарда) і гематологічні (апластична анемія) хвороби.

В. Вікові імунодефіцити:

• діти раннього віку;
• вагітні.

Вірус герпесу 6-го типу (HHV-6):

А. Первинні імунодефіцити, що зменшують резистентність до різних мікроорганізмів, у тому числі до вірусу герпесу 6-го типу:

• Х-зчеплений важкий комбінований імунодефіцит;
• ідіопатична CD4+-Т-клітинна лімфопенія;
• синдром Грісцеллі;
• дефіцит природних кілерів;
• неуточнені клітинні імунодефіцити;
• дефіцит манозозв’язувального білка;
• дефіцит мієлопероксидази фагоцитів;
• загальний варіабельний імунодефіцит;
• дефіцит специфічних антитіл.

Б. Вторинні імунодефіцити:

• СНІД ВІЛ-етіології (переважно для HHV-6A);
• трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин і клітин пуповинної крові (переважно HHV-6В);
• трансплантація солідних органів;
• прийом імуносупресивних ліків;
• важкі гематологічні хвороби (мієлодиспластичні синдроми);
• важкі ендокринопатії (декомпенсований цукровий діабет);
• важкі хвороби нервової системи (для нейроінфекцій), у тому числі туберозний склероз, хвороба Альц­геймера, лептоменінгеальний олігодендрогліоматоз.

Вірус герпесу 7-го типу (HHV-7):

А. Первинні імунодефіцити, що зменшують резистентність до різних мікроорганізмів, у тому числі до HHV-7:

• Х-зчеплена агаммаглобулінемія;
• синдром Ді Джорджі;
• загальний варіабельний імунодефіцит;
• дефіцит мієлопероксидази фагоцитів;
• дефіцит манозозв’язувального білка.

Б. Вторинні імунодефіцити:

• трансплантація алогенних стовбурових клітин крові;
• трансплантація солідних органів;
• прийом імуносупресивних ліків.

В. Віковий імунодефіцит:

• діти раннього віку;
• вагітні.

Г. Природна резистентність до HHV-7:

• ідіопатична CD4+-Т-клітинна лімфопенія (через нестачу рецепторів, які використовують вірус для проникнення в чутливі клітин, і Т-хелперів – основного резервуару вірусу в організмі людини);
• СНІД ВІЛ-етіології (через брак Т-хелперів і дисфункцію моноцитів, що є резервуарами вірусу в організмі людини).

Вірус герпесу 8-го типу (HHV-8):

А. Селективні імунодефіцити, що зумовлюють вибіркове зниження резистентності до HHV-8:

• автосомно-рецесивний дефіцит молекули OX40 (класична саркома Капощі).

Б. Первинні імунодефіцити, що зменшують резистентність до різних мікроорганізмів, у тому числі до HHV-8:

• важкі комбіновані імунодефіцити;
• синдром Гуда;
• ідіопатична CD4+-Т-клітинна лімфопенія;
• неуточнені комбіновані імунодефіцити;
• порушення вісі ІЛ-12/ІЛ-23/гамма-інтерферон;
• загальний варіабельний імунодефіцит;
• некласифікована гіпогаммаглобулінемія;
• дефіцит субкласів IgG;
• дефіцит специфічних антитіл.

В. Вторинні імунодефіцити:

• СНІД ВІЛ-етіології;
• трансплантація органів і тканин;
• прийом імуносупресивних ліків;
• ботуліністичний токсин (лицьова ангіосаркома);
• наркоманії;
• важкі соматичні хвороби (цироз печінки, ниркова недостатність, що потребує проведення гемодіалізу).

Вторинна вірус-індукована імуносупресія:

• дисфункція дендритних клітин;
• порушення мікробіцидності моноцитів/макро­фагів;
• індукція нейтропенії і пригнічення функціональної активності нейтрофілів;
• порушення активності системи комплементу;
• дисфункція Т-лімфоцитів, особливо Т-хелперів 1-го типу і CD8+-цитотоксичних Т-лімфоцитів, транзиторна Т-клітинна лімфопенія;
• дисфунція В-лімфоцитів, транзиторна або стійка гіпо­гаммаглобулінемія (для VEB);
• втручання в механізм антигенної презентації;
• індукція цитокінового дисбалансу, у тому числі гіперпродукція прозапальних цитокінів, що лежить в основі синдрому гіперактивації макрофагів, фебрильних судом, вірус-індукованих енцефалопатій і синдрому СЗВ (особливо для HHV-6) або, навпаки, кодування людського протизапального IL-10 або індукція гіперпродукції цього цитокіну для послаблення клітинної імунної відповіді;
• порушення механізмів підтримання імунної толерантності, в тому числі за рахунок поліклональної активації В-лімфоцитів (для VEB) та дисфункції регуляторних CD4+CD25+-Т-лімфоцитів і природних кілерних Т-клітин.

Імуносупресія, зумовлена противірусними і допоміжними ліками:

• зменшення кількості і пригнічення функції нейтро­філів, Т-хелперів, природних кілерів, CD8+-цитоток­сичних Т-лімфоцитів у разі прийому ацикловіру (у великій дозі), ганцикловіру, валганцикловіру, фоскарнету і цидофовіру;
• гіпогаммаглобулінемія, вибірковий дефіцит IgA і/або субкласів IgG у разі прийому аниконвульсантів фенітоїну, карбамазепіну, солей вальпроєвої кислоти, ламотриджину, левітирацетаму з приводу больових і епілептичних ускладнень ГВІ.

ГВІ в імунокомпетентних осіб

Оцінка імунного статусу не рекомендується пацієнтам з рідкісними, поодинокими неускладненими герпетичними ураженнями шкіри і видимих слизових оболонок, оскільки ці особи здебільшого є імунокомпетентними. Однак навіть у разі важких, ускладнених форм ГВІ з аномально частим рецидивуванням, залученням внутрішніх органів і нервової системи описані атипові випадки діагностування імунокомпетентного стану організму. Оскільки в жодному з відомих наукових повідомлень не проведено вичерпної оцінки імунного статусу, що охоплювала б усі відомі первинні і вторинні імунодефіцити, не можна однозначно стверджувати про стан імунокомпетентності в таких клінічних ситуаціях. У подібних випадках говорять про «приблизно імунокомпетентний стан» пацієнта (aparently immunocompetentent).

Етапи надання медичної допомоги

вгору

1. Первинна медична допомога при ГВІ

Первинна медична допомога хворим на ГВІ надається в центрах первинної медичної допомоги лікарями загальної практики-сімейними лікарями, дільничними терапевтами, педіатрами або лікарями фізичними особами-підприємцями в амбулаторних умовах у відповідності до діючих стандартів і протоколу.

Перелік послуг:

• підозра на первинну, хронічну активну або реактивовану ГВІ за клінічними симптомами і результатами загальноклінічних лабораторних досліджень, своєчасне скерування хворого в заклади, що надають вторинну і третинну медичну допомогу;
• встановлення попереднього діагнозу герпесвірусних уражень шкіри і видимих слизових оболонок за клінічними ознаками;
• підтвердження діагнозу герпесвірусних уражень шкіри і видимих слизових оболонок за даними проби Тцанка;
• проведення епізодичного лікування типових поодиноких неускладнених епізодів герпесвірусних уражень шкіри і видимих слизових оболонок згідно з протоколом;
• своєчасне скерування пацієнта з первинними формами ГВІ (вітряна віспа, гострий інфекційний мононуклеоз, раптова екзантема) до інфекційних відділень закладів, що надають вторинну та третинну медичну допомогу, за епідеміологічними показаннями;
• своєчасне скерування пацієнта з реактивованими ГВІ із загальними проявами (персистувальна лихоманка, хронічний мононуклеоз, мононуклеозоподібний синдром, синдром хронічної втоми), ураженнями внутрішніх органів, імунної та нервової системи, ока, судин, червоного кісткового мозку, суглобів до відповідних спеціалістів закладів, що надають вторинну та третинну медичну допомогу;
• своєчасне скерування пацієнта з ГВІ як проявом СНІДу до спеціалізованих центрів з ВІЛ-інфекції;
• формування підозри на первинний імунодефіцит в сім’ях з частими, атиповими і/або важкими епізодами ГВІ або вторинний імунодефіцит у осіб груп ризику і своєчасне скерування до клінічного імунолога;
• моніторинг виконання стандартів обстеження та режиму терапії, призначеної у закладах, що надають вторинну та третинну медичну допомогу;
• профілактика та моніторинг небажаних явищ в процесі антимікробного лікування та імунотерапії;
• своєчасне скерування хворого у заклади, що надають вторинну та третинну медичну допомогу, у разі розвитку серйозних небажаних явищ при лікуванні і для визначення потреби в імунотерапії;
• здійснення диспансерного нагляду за пацієнтами з верифікованим діагнозом ГВІ і своєчасне скерування до закладів, що надають вторинну і третинну медичну допомогу, при появі нових клінічних симптомів хвороби і необхідності зміни тактики лікування.

2. Вторинна (спеціалізована) медична допомога хворим на ГВІ

Вторинна (спеціалізована) медична допомога вперше надається за скеруванням лікаря в амбулаторних або стаціонарних умовах в ургентному або плановому порядку працівниками ЗОЗ відповідного типу та спеціалізації та лікарями фізичними особами-підприємцями.

Надання вторинної (спеціалізованої) медичної допомоги забезпечують:

• в стаціонарних умовах – ліжка інфекційних або інших (відповідно до уражених органів і систем) відділень у багатопрофільних лікарнях;
• в амбулаторних умовах – інфекціоніст, дерматолог, гінеколог, уролог, оториноларинголог, невролог, пульмонолог, офтальмолог, гастроентеролог, ревматолог, онколог та інші спеціалісти ЗОЗ залежно від природи і локалізації індукованих герпесвірусами уражень організму людини.

Перелік послуг:

• виявлення, верифікація і документування клінічних синдромів ураження різних органів і систем, які можуть бути проявами первинної або реактивованої ГВІ;
• організація та проведення інструментального й лабораторного параклінічного обстеження пацієнта відповідно до протоколу;
• встановлення клінічного діагнозу при атипових альфа-герпесвірусних ураженнях слизових оболонок і шкіри, а також герпетичних ураженнях внутрішніх органів, нервової й імунної систем, ока, судин, червоного кісткового мозку, суглобів, у тому числі генералізовані (дисеміновані) форми інфекції;
• проведення епізодичного і профілактичного проти­вірусного лікування при атипових, важких, часто рецидивуючих, пролонгованих, ускладнених, резистентних герпесвірусних ураженнях шкіри і слизових оболонок, а також при першому епізоді герпетичних уражень внутрішніх органів, нервової й імунної системи, ока, судин, червоного кісткового мозку, суглобів із можливим консультативним залученням спеціалістів закладів третинної медичної допомоги;
• своєчасне скерування хворого у заклади, що надають третинну медичну допомогу, для:
  • підбору персоніфікованого лікування при резистентних рецидивних герпесвірусних ураженнях шкіри і слизових оболонок;
  • підтвердження, уточнення діагнозу при складному для діагностики і лікування (атиповому, важкому, ускладненому, резистентному) першому епізоді ГВІ із залученням внутрішніх органів, нервової й імунної системи, ока, судин, червоного кісткового мозку, суглобів;
  • для дообстеження і лікування повторного епізоду ГВІ із залученням внутрішніх органів, нервової й імунної системи, ока, судин, червоного кісткового мозку, суглобів будь-якої важкості;
  • з метою консультування клінічним імунологом і оцінки імунного статусу в пацієнтів із часто реци­ди­вуючими, важкими, атиповими, пролонгованими, резистентними епізодами ГВІ або іншими ознаками імуносупресії і проведення подальшого імунотропного лікування в імунокомпрометованих осіб;
  • для здійснення технічно складних, недоступних на цьому етапі, однак показаних пацієнтові діагностичних досліджень і лікувальних втручань.

3. Третинна (високоспеціалізована) медична допомога пацієнтам з герпетичними інфекціями

Третинна (високоспеціалізована) медична допомога надається клінічними імунологами в обласних клінічних лікарнях, медичних центрах клінічної імунології та за необхідності – інфекціоністами, спеціалістами з дерматології, гінекології, урології, неврології, алергології, ревматології, оториноларингології, пульмонології, офтальмології та ін. обласних чи республіканських спеціалізованих центрів за направленнями лікаря вторинної (спеціалізованої) медичної допомоги або лікаря загальної практики-сімейного лікаря, дільничного терапевта, педіатра.

Перелік послуг:

• верифікація діагнозу ГВІ у складних для діагностики випадках, коли мають місце атипові, аномально часті, важкі, пролонговані ускладнені, резистентні до противірусних хіміопрепаратів епізоди первинних, хронічних активних і реактивованих ГВІ;
• оцінка імунного статусу і діагностування імунодефіцитів;
• призначення імунотерапевтичних втручань в імуноскомпрометованих пацієнтів для посилення ефективності противірусного лікування та терапії імунодефіцитів згідно з результатами оцінки імунного статусу і на підставі діючих рекомендацій і протоколів;
• проведення необхідних технічно складних, недоступних на попередніх етапах, діагностичних лабораторних тестів і маніпуляцій, інструментальних обстежень (у тому числі оцінка імунного статусу);
• визначення зв’язку інфекції з алергічними, автоімунними, лімфопроліферативними, імунозапальними й онкологічними ускладненнями;
• призначення і проведення противірусної терапії, у тому числі із застосуванням персоніфікованих схем комбінованого лікування в резистентних випадках;
• розробка індивідуальних планів реабілітації пацієнтів, у тому числі імунореабілітація;
• проведення ургентних і планових хірургічних втручань з приводу проявів і ускладнень ГВІ;
• контрольне обстеження хворого в строки, регламентовані протоколом, з метою оцінки динаміки перебігу захворювання і корекції режимів терапії;
• контрольне обстеження хворого після закінчення курсу терапії в строки, регламентовані протоколом.

У головному/регіональному центрах, визначених організаційними наказами по імунологічній службі, здійснюється надання допомоги найбільш складним у лікувально-діагностичному плані пацієнтам, стійким до стандартних методів лікування, та тим, що потребують високотехнологічних методів діагностики та терапії, які недоступні на обласному третинному рівні.

ІІІ. ОСНОВНА ЧАСТИНА

вгору

3.1. Для закладів, що надають первинну медичну допомогу

вгору

1. Профілактика

Обґрунтування: встановлено, що існують групи ризику, до яких належать сім’ї, у членів яких відзначалися випадки важких ГВІ, ВІЛ-інфіковані особи, пацієнти, які приймають імуносупресивні ліки (цитостатики, ГКС, деякі препарати моноклональних антитіл) або проходять імуносупресивні втручання (променева терапія, трансплантація кісткового мозку, плазмаферез, імуно­сорб­ція та ін.), а також хворі на первинні (генетичні) імунодефіцити й особи зі злоякісними новоутвореннями.

Необхідні дії:

1. Необхідний збір анамнезу щодо наявності первинних імунодефіцитних хвороб або рецидивних епізодів важких ГВІ у сім’ї пацієнта зі своєчасним скеруванням до клінічного імунолога для оцінки імунного статусу в разі позитивних даних.

2. Своєчасне скерування пацієнтів на обстеження на ВІЛ у всіх підозрілих випадках.

3. Доцільна раціоналізація імуносупресивних втручань і моніторинг небажаних явищ у ході імуносупресивної терапії.

4. Має бути настороженість щодо реактивованих ГВІ в онкологічних пацієнтів і осіб, що приймають імуносупресивні ліки.

2. Діагностика спрямовується на своєчасне виявлення клінічних симптомів, які можуть бути проявом первинної, хронічно активної або рецидивної ГВІ, а також позитивні результати проби Тцанка і гемограми (атипові мононуклеари, великі кулеподібні лімфоцити, цитомегалічні клітини)

Обґрунтування: встановлено, що найхарактернішими проявами альфа-герпесвірусних інфекцій є типовий папуло-везикулярний висип, тоді як бета- і гамма-герпес­віруси можуть призводити до уражень без екзантеми і енантеми. Первинні інфекції можуть мати характерну клінічну картину, яка відрізняється від випадків реактивації (вітряна віспа, інфекційний мононуклеоз, раптова екзантема), однак це типово не для всіх видів HHV. Зважаючи на пантропізм, герпесвіруси можуть уражати різні органи і системи людського організму: шкіру, слизові оболонки, внутрішні органи, нервову й імунну системи, око, судини, червоний кістковий мозок, суглоби, а також спричинювати небезпечні дисеміновані форми хвороби з поліорганним залученням і гемодинамічними порушеннями, причому атипові, аномально важкі і/або часті, пролонговані, ускладнені й резистентні до рекомендованого лікування ГВІ розвиваються переважно в імуноскомпрометованих осіб з огляду на опортуністичність цих вірусів.

Необхідні дії:

1. Клінічні дії:

• збір анамнезу хвороби (інфекційний, вакцинальний, генеалогічний) (розділ 4.1);
• інформація щодо кількості, важкості і характеру перебігу епізодів первинних і реактивованих ГВІ.

Загальний огляд:

• оцінка фізичного розвитку (відставання у фізичному розвитку, втрата маси тіла);
• фізикальне обстеження.

2. Лабораторні дослідження:

• загальний аналіз крові (ЗАК) з підрахунком абсолютної кількості лімфоцитів, нейтрофілів, моноцитів і визначенням додаткових цитологічних феноменів, у тому числі атипових мононуклеарів (характерні лімфоцитоз, моноцитоз, нейтропенія, нормальна або дещо підвищена ШОЕ);
• загальний аналіз сечі (ЗАС; для діагностики уражень сечової системи, спричинених HHV);
• проба Тцанка з матеріалу везикули (при альфа-герпесвірусних ураженнях шкіри і слизових оболонок);
• С-реактивний протеїн (СРП; для оцінки системного запалення);
• протеїнограма (ддя виявлення гіпогаммаглобулінемії);
• мікробіологічні дослідження (бактеріологічне дослідження мазків із ротоглотки і поверхні мигдаликів, зон шкірних висипань та ін.) для діагностики супер­інфекцій у підозрілих випадках.

3. Інструментальні методи (за показаннями):

• ЕКГ;
• рентгенографія придаткових пазух носа, легень та ін.;
• інші.

4. Скерування на обстеження на ВІЛ-інфекцію при атипових, важких, частих епізодах.

5. Діагноз ГВІ при типових поодиноких ураженнях шкіри і видимих слизових оболонок, спричинених альфа-герпесвірусами.

6. Попередній діагноз при деяких первинних формах ГВІ, зокрема вітряній віспі, інфекційному мононуклеозі, раптовій екзантемі.

7. Підозра на реактивовану ГВІ із загальними проявами (мононуклеозоподібний синдром, синдром хронічної втоми) та ураженнями внутрішніх органів, нервової системи.

8. Скерування до закладів, що надають вторинну і третинну медичну допомогу для встановлення діагнозу у випадку атипових, частих, важких пролонгованих, ускладнених або резистентних до лікування епізодах інфекції, а також для оцінки імунного статусу.

3. Лікування полягає у призначенні епізодичної противірусної терапії при типових поодиноких ураженнях шкіри і видимих слизових оболонок альфа-герпесвірусами, моніторингу виконання призначень, сформованих спеціалістами вторинної і третинної (спеціалізованої) медичної допомоги, а також купіруванні супутньої патології, наприклад, ГРВІ, і наданні невідкладної медичної допомоги

Обґрунтування: пацієнти з типовими поодинокими ураженнями шкіри і слизових оболонок альфа-герпес­вірусами потребують епізодичної противірусної терапії за допомогою ацикловіру, валацикловіру або фамцикловіру. Особи з атиповими, важкими, частими, ускладненими, пролонгованими або резистентними до лікування епізодами реактивованих ГВІ мають бути скеровані до відповідних спеціалістів вторинної (спеціалізованої) і третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги. Пацієнтів із первинними формами ГВІ (вітряна віспа, інфекційний мононуклеоз, раптова екзантеми) слід направляти за епідеміологічними показаннями до інфекційних відділень стаціонарів закладів, що надають вторинну (спеціалізовану) медичну допомогу.

Необхідні дії:

1. Призначення епізодичної противірусної терапії за допомогою ацикловіру, валацикловіру або фамцикловіру перорально при типовому поодинокому випадку альфа-герпесвірусної інфекції з ураженням шкіри і видимих слизових оболонок.

2. Моніторинг виконання режиму терапії, призначеної у закладах, що надають вторинну і третинну (спеціалізовану) медичну допомогу, у тому числі імунотерапевтичних втручань.

3. Заходи щодо своєчасного виявлення серйозних небажаних явищ у процесі лікування антимікробними ліками та проходження імунотерапії.

4. Своєчасне скерування хворого у заклади, що надають вторинну і третинну медичну допомогу, при розвитку серйозних небажаних явищ.

5. Надання невідкладної медичної допомоги.

4. Диспансерне спостереження здійснюється для забезпечення вторинної профілактики загострень клінічних симптомів імунодефіциту з урахуванням рекомендацій, сформованих спеціалістами вторинної (спеціалізованої) і третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги

Обґрунтування: диспансерне спостереження осіб з атиповими, частими, важкими, ускладненими формами первинних або реактивованих ГВІ дає змогу своєчасно виявити реактивацію вірусу, алергічні, авто­імунні, імунозапальні та онкологічні ускладнення інфекції і декомпенсацію причинного первинного або вторинного імунодефіциту.

Необхідні дії:

1. Моніторинг герпетичної екзантеми і енантеми, результатів фізикального огляду, стану уражених органів, даних параклінічних обстежень, що можуть вказувати на ризик загострення (лімфо-, моноцитоз, підвищення ШОЕ) або декомпенсацію імунодефіциту (зниження концентрації гамма-фракції білка крові).

2. Своєчасне скерування до закладу вторинної (спеціалізованої) і третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги в разі погіршення клінічного стану пацієнта і/або даних параклінічних обстежень для перегляду лікувальної стратегії.

3.2. Для закладів, що надають вторинну (спеціалізовану) медичну допомогу

вгору

2. Діагностика спрямована на виявлення й оцінку синдромів ураження різних органів і систем, а також ускладнень, пов’язаних з ГВІ, для документування повної клінічної картини герпесвірусного ураження організму пацієнта, а також на виявлення інших проявів імунодефіциту в імуноскомпрометованих пацієнтів

Обґрунтування: доведено, що в разі ГВІ можуть уражатися різні органи і системи, зважаючи на пантропізм збудників, з певними видовими відмінностями. Так, при реактивації альфа-герпесвірусів переважають ураження шкіри, слизових оболонок і нервової системи, тоді як при бета- і гамма-ГВІ більша питома вага уражень внутрішніх органів та імунної системи. Гамма-герпесвіруси частіше за інших представників родини є причиною онкологічних ускладнень. Це створює гетерогенну клінічну картину із залученням різних органів і систем в кожному конкретному випадку, що обґрунтовує необхідність одночасного консультування пацієнта різними вузькими спеціалістами для окреслення повного клінічного фенотипу і подальшої детальної синдромологічної характеристики клінічного статусу.

Крім того, в імуноскомпрометованих пацієнтів з реактивованою ГВІ можуть бути інші інфекційні й неінфекційні прояви причинного імунодефіциту, які мають бути детально охарактеризовані для полегшення подальшої оцінки імунного статусу в закладах, що надають третинну (високоспеціалізовану) медичну допомогу.

Необхідні дії:

1. Консультування спеціалістами згідно з представленими синдромами ураження органів і систем організму:

• інфекціоністом (для верифікації первинної, хронічно активної або реактивованої ГВІ);
• дерматологом (ураження шкіри, у тому числі дисемінований шкірний герпес);
• гінекологом і/або урологом (генітальний, аногенітальний герпес);
• неврологом (ураження центральної і периферичної нервової системи герпесвірусами та автоімунні неврологічні ускладнення хвороби);
• гастроентерологом (езофагіт, панкреатит, гепатит, ентероколіт);
• пульмонологом (інверстиційний лімфоцитарний пневмоніт);
• кардіологом (міокардит);
• оториноларингологом (ураження верхніх дихальних шляхів, у тому числі мигдаликів лімфоглоткового кільця);
• психіатром (діагностика психічних розладів, пов’язаних із ГВІ, у тому числі шизофреноподібного синдрому);
• ревматологом (автоімунні ураження сполучної тканини як ускладнення ГВІ);
• алергологом (діагностика алергічних ускладнень, пов’язаних з ГВІ, у тому числі герпетичної екземи, мультиформної еритеми, DIHS/DRESS);
• ендокринологом (автоімунний тиреоїдит, цукровий діабет 1-го типу як ускладнення ГВІ, а також герпес­вірусні ураження діенцефальної ділянки головного мозку);
• нефрологом (інтерстиційний нефрит герпесвірусної етіології та автоімунні ускладнення з ураженням нирок, пов’язані з ГВІ);
• гематологом (рефрактерні анемії, тромбоцитопенія, нейтропенія, лмфопроліферативні синдроми, злоякісні новоутворення крові, пов’язані з ГВІ, та ін.);
• онкологом (лімфопроліферативні і солідні пухлини різної локалізації та передпухлинні стани, пов’язані з ГВІ);
• клінічним імунологом (за наявності такого спеціаліста у штаті; для первинної оцінки імунного статусу тестами І рівня).

2. Обов’язкові методи діагностики.

2.1. Клінічні:

• збір анамнезу хвороби, вакцинального та сімейного анамнезу;
• загальний огляд, оцінка фізичного розвитку, фізикальне обстеження.

2.2. Лабораторні дослідження:

• методи ідентифікації вірусу для підтвердження первинної, хронічно активної або реактивованої ГВІ: вірусологічний метод або серологічні методи з визначенням IgM та IgG до вірусу в крові, а за доступності – інші, у тому числі ПЛР;
• ЗАК з підрахунком абсолютної кількості лімфоцитів, моноцитів і нейтрофілів;
• ЗАС, а також проби за Зимницьким, Нечипоренком (за потреби);
• цитологічний аналіз лімфоцитів (атипові мононуклеари, цитомегалічні клітини та ін.);
• тести для діагностики ВІЛ;
• біохімічні показники: аланінамінотрансфераза (АЛТ), аспартатамінотрансфераза (АСТ), білірубін і його фракції, креатинін, сечовина, ліпідограма та ін. за показаннями;
• виявлення автоімунних маркерів відповідно до ураженого органу, у тому числі антинуклеарних антитіл (АНА), антитіл до двохспіральної ДНК, анти-ССР, кріоглобулінів, проведення прямої і непрямої реакції Кумбса та ін.);
• мікробіологічні посіви з вогнищ інфекції шкіри, слизових оболонок і біологічних рідин з визначенням чутливості до антибіотиків та антимікотиків для діагностики супер- і коінфекцій;
• скринінгові імунологічні дослідження І рівня (імунограма) – за доступності.

2.3. Інструментальні дослідження:

• рентгенографія, КТ, МРТ (при вісцеральних, неврологічних і системних ураженнях);
• ультразвукове дослідження лімфовузлів, органів черевної порожнини;
• фіброгастродуоденоскопія з біопсією слизової оболонки при езофагіті, ерозивно-виразковому ураженні слизової оболонки шлунка і дванадцятипалої кишки;
• бронхоскопія з отриманням бронхоальвеолярних промивних вод і біопсією слизової бронхів;
• функціональні дослідження: ЕКГ, ЕхоКГ, ЕЕГ, ЕхоЕГ, спірографія та ін. (за показаннями);
• біопсія внутрішніх органів (печінки, легень та ін.) при їх герпесвірусному ураженні (за потреби і якщо є технічна можливість).

2.4. Диференційна діагностика:

• інші вірусні інфекції, у тому числі ентеровірусні, JC-вірусні;
• токсоплазмоз;
• пневмоцистна інфекція;
• мікоплазмоз, хламідіоз;
• сифіліс тощо.

3. Лікування має бути спрямовано на усунення первинної, хронічно активної або реактивованої ГВІ з переведенням вірусу у латентний або персистувальний стан і відновленням структури і функції уражених вірусом органів і тканин

Обґрунтування: найважливішим є швидке усунення активного або реактивованого стану вірусу, асоційованого з клінічною маніфестацією, з переведенням збудника в безсимптомний стан латентності або персистенції, що не становить клінічної загрози. При альфа-герпесвірусних інфекціях слід добитися припинення появи нових елементів екзантеми і/або енантеми й усунення вірусних часток із будь-яких біологічних середовищ, у тому числі слини, тобто необхідним є досягнення латентного стану вірусу. У разі бета- і гамма-ГВІ, за рідкісним винятком, достатньо досягти персистувального стану вірусу в слинних залозах або сечовивідних шляхах за рахунок усунення вірусемії, вірорахії та вірофтальмії. Оскільки дисфункція різних органів і систем, прямо або опосередковано зумовлена ГВІ, може впливати на загальний стан пацієнта, суттєво погіршуючи якість життя і навіть становлячи загрозу летального наслідку, необхідним є призначення симптоматичної і патогенетичної терапії лікарями різних медичних спеціальностей згідно з топікою ураження.

Необхідні дії:

3.1. Призначення специфічної противірусної терапії за допомогою ациклічних аналогів нуклеозидів з урахуванням відомої чутливості вірусів різних видів у вигляді монотерапії або в поєднанні з рекомендованими імунотерапевтичними препаратами.

3.2. Лікування ускладнень ГВІ, у тому числі автоімунних, алергічних, лімфопроліферативних.

3.3. Лікування супер- і коінфекцій.

3.4. Призначення препаратів симптоматичної і патогенетичної терапії для відновлення структури і функції уражених вірусом органів і систем людського організму.

3.5. Проведення імунотерапевтичних втручань для посилення ефективності противірусної хіміотерапії та лікування імунодефіциту в разі консультативного залучення клінічного імунолога із закладів, що надають третинну медичну допомогу.

3.6. Розробка плану реабілітаційних заходів.

4. Госпіталізація проводиться в тому разі, якщо стан пацієнта важкий або у зв’язку з технічною складністю необхідні діагностичні процедури і лікувальні втручання не можуть бути виконані в амбулаторних умовах

Обґрунтування: при ураженнях нервової системи внаслідок ГВІ виникає потреба у госпіталізації у зв’язку з важким станом пацієнта, загрозою летального наслідку або розвитку інвалідності внаслідок стійких залишкових явищ. Ураження внутрішніх органів часом супроводжуються проявами гострої недостатності функції органа, у зв’язку з чим пацієнти можуть потребувати проведення інтенсивної терапії в умовах стаціонару. Госпіталізація часом необхідна для спеціального спостереження і дообстеження пацієнта при діагностиці пов’язаних з інфекцією автоімунних, онкологічних, імунозапальних і лімфопроліферативних ускладнень зі складним патогенезом.

Необхідні дії:

4.1. Підставою для госпіталізації є ураження нервової системи і внутрішніх органів внаслідок ГВІ, при яких необхідне проведення інтенсивної терапії, а також потреба у виконанні інвазивної діагностичної процедури або лікувального втручання, у тому числі хірургічної операції. Причиною госпіталізації можуть стати важкі алергічні, автоімунні, імунозапальні, онкологічні ускладнення, що призводять до порушення функції органів і систем.

4.2. Проводиться достатня за тривалістю і дозуванням інфузійна противірусна терапія згідно з відомими видовими відмінностями чутливості HHV до ациклічних аналогів нуклеозидів з або без рекомендованих імунотерапевтичних агентів, а також інтенсивна терапія і необхідні хірургічні втручання з урахуванням особливостей надання медичної допомоги імуноскомпрометованим пацієнтам.

5. Реабілітація проводиться для зменшення або усунення наслідків уражень різних органів і систем, зумовлених перенесеними первинною, хронічно активною ГВІ або епізодом реактивації вірусу з латентного або персистувального стану

Обґрунтування: після важких уражень органів і систем можуть з’явитися показання для проведення фізичних і медикаментозних реабілітаційних заходів у профільних медичних закладах, наприклад з приводу наслідків нейроінфекції для відновлення порушених моторних функцій.

Необхідні дії:

1. Здійснюються необхідні реабілітаційні заходи, у тому числі фізична і психічна реабілітація, згідно з протоколами реабілітації з урахуванням особливостей надання медичної допомоги імуноскомпрометованим пацієнтам.

6. Диспансерне спостереження для забезпечення вторинної профілактики епізодів реактивації латентного або перистувального вірусу з формулюванням рекомендацій для пацієнта і його сімейного лікаря, а також для своєчасного скерування до клінічного імунолога в разі появи ознак імуносупресії

Обґрунтування: оскільки в більшості випадків ГВІ є хронічною і вірус зберігається в організмі в латентному або персистувальному стані після вдалого курсу терапії з усунення реактивації, пацієнти потребують проведення належного диспансерного нагляду для профілактики і/або вчасного виявлення загострення проявів того чи іншого синдрому.

Необхідні дії:

1. Диспансерне спостереження осіб із часто рецидивуючими альфа-герпесвірусними ураженнями шкіри і слизових оболонок і осіб, що перенесли окремі або повторні епізоди уражень внутрішніх органів і нервової системи, у фазу компенсації клінічного статусу і досягнення стійкого стану латентності або персистенції вірусу здійснюється сімейним лікарем з обов’язковим консультативним залученням вузьких спеціалістів згідно з профілем ураження органів і систем організму і клінічного імунолога за графіком індивідуального плану.

3.3. Для закладів, що надають третинну (високоспеціалізовану) медичну допомогу

вгору

2. Діагностика спрямована на верифікацію клінічного діагнозу ГВІ у складних клінічних випадках, а також з’ясування причин реактивації вірусу з латентного або персистувального стану, у тому числі діагностику імунодефіцитних хвороб, і доведення зв’язку між ГВІ та онкологічними, алергічними й автоімунними ускладненнями

Обґрунтування: ГВІ нерідко мають атиповий перебіг, що потребує проведення додаткових високотехнологічних діагностичних процедур, недоступних на попередніх етапах діагностики. Нерідко відзначаються резистентні або ускладнені форми ГВІ, у зв’язку з чим може знадобитися проведення складних, інвазивних лікувальних втручань, які можуть бути виконані тільки на етапі третинної медичної допомоги.

Доведено, що важкі і часто рецидивуючі форми ГВІ розвиваються переважно в імуноскомпрометованих осіб, що зумовлено ослабленням імунного нагляду за ендогенним вірусом. Тому належна оцінка імунного статусу є важливою складовою діагностичного пошуку, оскільки може забезпечити діагностування первинного або вторинного імунодефіциту, що став причиною реактивації, а також виявити вірус-індуковану імуносупресію. Отримані дані дають змогу підвищити ефективність лікування шляхом вживання заходів з компенсації причинового імунодефіциту.

Необхідні дії:

2.1. Здійснюється перегляд клінічних, лабораторних, інструментальних проявів ураження органів і систем на предмет зв’язку з первинною, хронічно активною або реактивованою ГВІ, що має атиповий, важкий, часто рецидивуючий і резистентний до рекомендованого лікування перебіг, а також у випадку мікст-інфекцій (при одночасній реактивації герпесвірусів різних видів), коінфекцій з іншими агентами (в тому числі токсоплазмою), суперінфекцій (в тому числі стрептококовою інфекцією в разі реактивації EBV) за рахунок сумісного консультування інфекціоністом, клінічним імунологом і спеціалістами відповідно до уражених органів і систем.

2.2.1. Верифікація діагнозу ГВІ на підставі ідентифікації віріонів вірусу в біологічних рідинах за допомогою:

• вірусологічного методу;
• кількісної real-time ПЛР;
• ДНК-гібридизації;
• імуноморфологічних методів;
• NAAT;
• LAMP;
• ПЛР у режимі зворотньої транскрипції;
• додаткових серологічних методів, у тому числі тестів на авідність/афінність противірусних антитіл.

2.2.2. Ідентифікація герпесвірусів у гістологічних зразках, отриманих з уражених органів і тканин, вірус-індукованих пухлин і передпухлинних уражень із застосуванням рекомендованих методів (ПЛР in situ, імуногістохімічний аналіз та ін.).

2.2.3. Вивчення чутливості вірусу до противірусних хіміопрепаратів у культурі клітин.

2.2.4. Визначення мутацій вірусного геному, що можуть зумовлювати резистентність до противірусних хіміопрепаратів.

2.2.5. Проведення біологічної проби.

2.2.6. Проведення електронної мікроскопії (за доступності).

2.3.1. Консультування клінічного імунолога з проведенням імунологічних досліджень для виявлення:

• первинного або вторинного імунодефіциту, що став причиною підтримання хронічно активного стану або реактивації вірусу;
• ознак вторинної вірусіндукованої імуносупресії;
• ознак медикамент-індукованої імуносупресії, в тому числі спричиненої рекомендованими противірусними ліками.

2.3.2. Встановлення впливу виявлених імунодефіцитів на інформативність проведених діагностичних тестів, у тому числі ідентифікування феномену неінформативності серологічних досліджень при гуморальних імунодефіцитах.

2.3.3. Здійснення заходів згідно з діючими рекомендаціями і протоколами для:

• компенсації первинного або вторинного імунодефіциту, що став причиною реактивації вірусу з латентного або персистувального стану;
• компенсації вторинної вірус- і/або медикамент-індукованої імуносупресії, що є наслідком дії реактивованого вірусу або застосовуваних медикаментів на імунну систему організму хазяїна;
• раціоналізації медикаментозної терапії, у тому числі лікування ациклічними аналогами нуклеозидів, з урахуванням відомої дії рекомендованих препаратів на імунну систему організму хазяїна і реактивований вірус, а також особливостей застосування препаратів при тому чи іншому імунодефіциті.

2.4. Консультування спеціалістами з ВІЛ-інфекції.

2.5. Додаткові консультації спеціалістів:

• генетика (для верифікації первинного імунодефіциту або іншої генетичної хвороби, що стали причиною реактивації вірусу з латентного або персистувального стану, а також для виявлення генетичних аномалій, які вплинули на характер клінічної маніфестації ГВІ, наприклад, мутацій карнітин-пальмітоїл-трансферази 2-го типу при рецидивних фебрильних судомах і/або HHV-6-енцефалопатії, та генетичних хвороб, з якими слід диференціювати ГВІ, в тому числі автосомно-рецесивного псевдоTORCH і природженої CMV-інфекції; гострої некротичної енцефалопатії та HHV-6-енцефалопатії);
• алерголога (для верифікації зв’язку ГВІ з алергічними ускладненнями, у тому числі герпетичною екземою, мультиформною еритемою і DIHS/DRESS шляхом проведення гістологічних, гістохімічних, імуногістохімічних та інших інвазивних методів);
• ревматолога (для верифікації зв’язку ГВІ з автоімунними хворобами сполучної тканини з виконанням складних, інвазивних діагностичних методів);
• онколога (для верифікації зв’язку ГВІ з онкологічними ускладненнями з ідентифікацією віруса в біо­птатах пухлини шляхом ПЛР або ДНК-гібридизації in situ, імуногістохімічного метода, електронної мікроскопії та ін.);
• хірургів, у тому числі нейрохірурга, для визначення потреби у виконанні хірургічного втручання з приводу проявів або ускладнень первинної або реактивованої ГВІ.

2.6. Лабораторні тести:

• генетичне обстеження (каріотипування, ДНК-гібри­дизація, ПЛР, ДНК-секвенування) для виявлення хромосомних аберацій, мутацій і поліморфізмів генів, що лежать в основі первинних імунодефіцитів та інших генетичних хвороб, що можуть зумовлювати реактивацію герпесвірусів або потребують диференційної діагностики з ГВІ;
• тести для оцінки структурної цілісності та функціональної активності уражених органів і тканин, що недоступні на попередніх етапах, у тому числі вимірювання сироваткової концентрації антидіуретичного гормону при діенцефальному енцефаліті;
• розгорнуті імунологічні дослідження ІІ рівня з використанням імуноферментного аналізу для оцінки гуморального імунітету і проточної цитофлуориметрії для оцінки клітинного імунітету, а також з оцінкою фагоцитозу і системи комплементу з урахуванням селективних імунодефіцитів до герпесвірусів.

2.4.2. Інструментальні методи дослідження:

• функціональна МРТ, МР-спектроскопія при герпес­вірусних нейроінфекціях, ураженнях внутрішніх органів;
• однофотонна емісійна КТ при герпесвірусних нейроінфекціях, ураженнях внутрішніх органів;
• позитронна емісійна томографія (при герпесвірусних нейроінфекціях);
• високотехнологічні методи дослідження сітківки ока при хоріоретинітах, гострому некрозі сітківки;
• стернальна пункція кісткового мозку при підозрі на лейкемію, мієлофіброз, мієлодиспластичний синдром;
• біопсія лімфатичного вузла при підозрі на вірус-індуковану лімфому;
• біопсія слизової оболонки кишки при герпесвірусних ентероколітах, а також вірус-індукованих лімфопроліферативних, імунозапальних або автоімунних ураженнях кишечнику;
• біопсія легень при інтерстиційному лімфопроліферативному ураженні легень герпесвірусної етіології або індукованих герпесвірусом ускладненнях, у тому числі саркоїдоз ілегень;
• біопсія печінки при герпесвірусних гепатитах та вірус-індукованих лімфопроліферативних синдромах із залученням печінки;
• біопсія мозку при атипових, складних для діагностики герпесвірусних енцефалітах;
• радіосцинтіграфія (при неопластичному синдромі, асоційованому з ГВІ);
• інші інструментальні дослідження (за потреби).

3. Лікування спрямоване на усунення хронічно активної, реактивованої, часто рецидивуючої ГВІ і пов’язаних з нею ускладнень, компенсації причинного імунодефіциту і вірус-індукованої імуносупресії, а також усунення ко- і суперінфекцій

Обґрунтування: На цьому етапі в схемі лікування мають бути враховані і за можливості усунені всі причини, умови і обставини, що могли вплинути на розвиток важкої, часто рецидивуючої, ускладненої, атипової, пролонгованої і/або резистентної реактивованої ГВІ. У резистентних випадках показане застосування противірусних препаратів останньої лінії терапії, комбінованої противірусної терапії з використанням імунотерапевтичних агентів, персоніфікованих схем лікування. Виявлення ВІЛ-інфекції потребує призначення високоактивної антиретровірусної терапії, що покращує контроль над герпесвірусами шляхом профілактики або усунення ознак СНІДу. Виявлення первинного імунодефіциту може забезпечити призначення рекомендованої імунотерапії, наприклад, ВВІГ у разі загального варіабельного імунодефіциту, що чинить профілактичний ефект щодо подальших реактивацій вірусу.

Необхідні дії:

• призначення епізодичної терапії при важкій, резистентній реактивації вірусу в режимах комбінованої терапії (кілька противірусних хіміопрепаратів або противірусні хіміопрепарати й імунотерапевтичні агенти) і персоніфікованих схем лікування;
• призначення профілактичної (супресивної) противірусної терапії для запобігання аномально частим і/або важким рецидивам реактивованої ГВІ;
• застосування імунотерапевтичних препаратів для пригнічення репродуктивної активності вірусу і/або компенсації імунодефіциту;
• призначення патогенетичної і симптоматичної терапії;
• раціоналізація застосовуваних імуносупресивних втручань, у тому числі призначення ГКС, цитостатиків, деяких препаратів моноклональних антитіл у пацієнтів з онкологічними, автоімунними, алергічними хворобами, а також у реципієнтів органів і тканин для зменшення проявів вторинного імунодефіциту;
• призначення високоактивної антиретровірусної терапії у разі ВІЛ-інфекції;
• проведення високотехнологічних інвазивних методів лікування, у тому числі трансплантації кісткового мозку, адоптивного клітинного трансфера, для лікування ГВІ і пов’язаних з ними ускладнень;
• виконання ургентних і планових хірургічних втручань для усунення гострих (декомпресивна краніотомія при фульмінантному скроневому герпесвірусному енцефаліті) і віддалених (кератопластика при зниженні прозорості рогівки внаслідок герпетичного кератокон’юнктивіту) ускладнень ГВІ.

4. Госпіталізація у тому разі, якщо у зв’язку з технічною складністю або важким станом пацієнта необхідні діагностичні процедури і лікувальні втручання не можуть бути виконані в амбулаторних умовах

Обґрунтування: госпіталізації підлягають:

• пацієнти, в яких верифікація діагнозу можлива тільки в госпітальних умовах (необхідність проведення інвазивних методів дослідження і лікування);
• пацієнти з важкими формами первинної, хронічно активної або реактивованої ГВІ з ознаками недостатності уражених органів і систем;
• пацієнти із серйозними небажаними явищами при проведенні антимікробного лікування;
• за необхідності виконання хірургічної операції.

Необхідні дії:

• проведення інвазивних досліджень з метою верифікації діагнозу;
• призначення складних, інвазивних методів терапії;
• здійснення інтенсивної або замісної терапії у разі ознак недостатності функції уражених органів і систем, у тому числі у разі генералізованої (дисемінованої) ГВІ;
• лікування у зв’язку з серйозними небажаними явищами у процесі антимікробної терапії.

5. Реабілітація для зменшення або усунення наслідків уражень різних органів і систем, зумовлених ГВІ та імунодефіцитом

Обґрунтування: реабілітація передбачає комплекс заходів, спрямованих на відновлення структури і функції уражених органів і систем, зокрема імунореабілітацію, а також покращення якості життя пацієнта.

Необхідні дії:

1. Показані методи медикаментозної і фізичної реабілітації згідно з ураженими органами і системами в період усунення реактивованої інфекції та компенсації імунодефіциту з урахуванням особливості надання медичної допомоги імуноскомпрометованим пацієнтам.

6. Диспансерне спостереження для забезпечення вторинної профілактики загострень клінічних симптомів ГВІ та імунодефіциту з формулюванням рекомендацій для пацієнта, його сімейного лікаря і лікарів закладів, що надають вторинну (спеціалізовану) медичну допомогу

Обґрунтування: необхідність диспансерного нагляду осіб із частими або важкими епізодами реактивованої ГВІ обумовлена можливістю спонтанного або індукованого рецидиву хвороби із загостренням проявів перед­існуючих або появою нових симптомів інфекційного, алергічного, автоімунного, імунозапального або нео­пластичного генезу.

Зазвичай реактивації вірусу передує декомпенсація причинного первинного або вторинного імунодефіциту, що обґрунтовує проведення імунологічного моніторингу клінічним імунологом за індивідуально розробленим планом згідно з формою/важкістю інфекції та імунодефіциту.

Необхідні дії:

6.1. Диспансерне обстеження осіб із латентною або персистувальною ГВІ, які перенесли в минулому часті і/або важкі рецидиви інфекції, здійснюється з періодичністю 1 раз на 3 міс протягом першого півріччя після закінчення лікування і 1 раз на 1 рік протягом наступних 3 років. До спеціалістів третинної медичної допомоги пацієнта направляє сімейний лікар або лікарі-спеціалісти закладів надання вторинної (спеціалізованої) медичної допомоги.

6.2. Під час візиту проводиться клінічне фізикальне обстеження пацієнта, ЗАК, ЗАС, оцінка репродуктивної активності вірусу, контрольні інструментальні і лабораторні обстеження уражених у минулому органів і систем, а також оцінка імунного статусу (в імуноскомпрометованих пацієнтів).

6.3. Пацієнти з первинними імунодефіцитами, що стали причиною реактивації герпесвірусів із латентного або персистувального стану, можуть потребувати спеціальних графіків диспансерного нагляду згідно з діючими рекомендаціями і протоколами з імунодефіцитних хвороб людини.

Продовження – в наступних номерах