Менеджмент госпіталізованих дорослих пацієнтів із COVID‑19: огляд рекомендацій UpToDate

Наприкінці 2019 р. новий коронавірус було ідентифіковано як причину спалаху випадків пневмонії в Ухані, столиці китайської провінції Хубей. Інфекція швидко поширилася, що призвело до глобальної пандемії. На сьогодні захворювання має назву COVID-19, що розшифровується як коронавірусна хвороба 2019 р. [1]. Вірус, який спричиняє COVID-19, позначено як вірус тяжкого гострого респіраторного синдрому 2 (SARS-CoV-2).

У статті мова піде про лікування COVID-19 у госпіталізованих дорослих пацієнтів.

З появою нових клінічних даних підхід до стаціонарного лікування постійно вдосконалюється та доповнюється. Слід зазначити, що клініцисти мають перш за все ознайомитися з локальними протоколами щодо ведення госпіталізованих пацієнтів, які можуть відрізнятися від підходу, наведеного в цьому огляді.

Тимчасове керівництво з лікування COVID-19 у госпіталізованих пацієнтів було видано Всесвітньою організацією охорони здоров’я (ВООЗ), Центрами з контролю та профілактики захворювань у США (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) [2, 3] та рядом рекомендацій з лікування COVID-19 Національних інститутів охорони здоров’я США (National Institutes of Health, NIH) [4].

Обстеження госпіталізованих пацієнтів із COVID-19

Мета обстеження госпіталізованих пацієнтів із задокументованою COVID-19 чи підозрою на неї – оцінити лабораторні показники, пов’язані з тяжким перебігом (див. таблицю), виявити дисфункцію органів або інші супутні захворювання, які можуть ускладнити лікування.

Таблиця. Лабораторні показники, пов’язані з ризиком тяжкого перебігу COVID‑19 [5–10]

Отже, на початку стаціонарного лікування рекомендується щоденний контроль таких лабораторних показників:

• загальний аналіз крові з ручним підрахунком лейкоцитарної формули, з акцентом на загальну тенденцію підрахунку кількості лімфоцитів;
• повна метаболічна панель;
• креатинкіназа;
• СРБ.

Крім того, у разі підвищеного рівня певного показника чи перебування пацієнта у відділенні інтенсивної терапії (ВІТ) рекомендується контроль таких показників (через день або щодня):

• протромбіновий час/частковий тромбопластиновий час/фібриноген;
• D-димер.

Проведення таких досліджень рекомендується на початковому етапі лікування; повторювати обстеження слід у разі відхилення показників від норми або в пацієнтів з негативною динамікою:

• визначення рівня ЛДГ – проводити щодня, якщо показник підвищений;
• визначення рівня тропоніну – повторювати кожні 2–3 дні, якщо показник підвищений;
• електрокардіограма (ЕКГ) – повторити принаймні один раз у випадку призначення будь-якого засобу, що подовжує інтервал QT.

До того ж слід проводити: серологічне обстеження на наявність вірусу гепатиту B, оцінку антитіл до вірусу гепатиту C і тестування на антиген/антитіла до ВІЛ, якщо такі дослід­жен­ня раніше не проводилися. Хронічний вірусний гепатит може вплинути на інтерпретацію підвищення рівня трансаміназ і посилити гепатотоксичність деяких препаратів. ВІЛ-інфікованість може обтяжувати перебіг COVID-19 і потребує призначення антиретровірусної терапії.

У госпіталізованих пацієнтів із COVID-19 також рекомендується проведення рентгенографії органів грудної клітки (ОГК), яку слід здійснювати за допомогою портативного рентгенапарату. Для більшості пацієнтів цього достатньо для початкової оцінки легеневих ускладнень і ступеня ураження легень. Комп’ютерна томографія (КТ) ОГК часто використовувалася в Китаї для клінічної оцінки пацієнтів із COVID-19, з метою мінімізації проблем з інфекційним контролем, пов’язаних із транспортуванням пацієнтів, однак її рекомендується проводити лише у випадках, які можуть вплинути на тактику лікування. Хоча в пацієнтів із COVID-19 можна виявити певні специфічні ознаки на КТ ОГК, вони не дають можливості достовірно відрізнити COVID-19 від інших причин вірусної пневмонії.

Ехокардіограма (ЕхоКГ) пацієнтам із COVID-19 зазвичай не проводиться. Станами, які можуть потребувати проведення цього обстеження, є: підвищення рівня тропоніну з порушенням гемодинаміки або інші серцево-судинні ознаки, що свідчать про кардіоміопатію.

Вторинна бактеріальна інфекція не є поширеною ознакою COVID-19. У випадку клінічної підозри (наприклад, на основі даних рентгенографії ОГК або раптового погіршення стану) рекомендується проведення посіву двох проб крові, а також посів мокротиння і фарбування мазка мокротиння за Грамом. Визначення рівня прокальцитоніну може проводитися з метою оцінки ризику вторинної бактеріальної інфекції. Проте, оскільки є повідомлення про підвищення рівня цього показника з прогресуванням COVID-19, результати на користь бактеріальної інфекції можуть бути менш специфічними на пізніших стадіях хвороби [11–15].

Загальні питання менеджменту госпіталізованих пацієнтів із COVID-19

Емпіричне призначення протигрипозних препаратів під час сезону грипу

Клінічні ознаки сезонного грипу і COVID-19 є схожими, і достовірно віддиференціювати захворювання можна лише за допомогою мікробіологічного дослід­жен­ня. Крім того, слід пам’ятати про можливий розвиток ко-інфекції грипу й SARS-CoV-2. Рекомендується призначати емпіричну протигрипозну терапію госпіталізованим пацієнтам із підозрою на COVID-19 або документально підтвердженим захворюванням у місцевостях, де циркулює вірус грипу [4]. Противірусну терапію слід припинити, якщо молекулярне дослід­жен­ня зразків верхніх дихальних шляхів у неінтубованих пацієнтів, а також зразків верхніх і нижніх дихальних шляхів в інтубованих пацієнтів на виявлення вірусу грипу дало негативний результат.

Емпіричне лікування бактеріальної пневмонії в окремих груп пацієнтів

Пацієнтам із підтвердженим COVID-19 рутинне проведення емпіричної антибактеріальної терапії пневмонії не рекомендується. Це пов’язано з тим, що бактеріальна суперінфекція не є характерною особливістю COVID-19.

Іноді клінічні ознаки COVID-19 важко відрізнити від бактеріальної пневмонії. Відповідно, емпіричне лікування позалікарняної пневмонії може мати місце у випадку, якщо діагноз є невизначеним. Емпіричне лікування бактеріальної пневмонії також може бути доцільним у пацієнтів із документально підтвердженим COVID-19 та клінічною підозрою щодо приєднання вторинної інфекції (наприклад, повторна поява лихоманки після попереднього зниження температури та нові вогнища консолідації на зображеннях грудної клітки).

Якщо розпочато емпіричну антибіотикотерапію, рекомендується виявити специфічного збудника (наприклад, фарбування за Грамом і культуральне дослід­жен­ня мокротиння) з метою повторної оцінки необхідності продовження протимікробної терапії. Крім того, може бути корисним визначення рівня прокальцитоніну, адже низькі його рівні будуть свідчити про відсутність бактеріальної пневмонії. Однак слід зазначити, що зростання цього показника може спостерігатися із прогресуванням COVID-19, особливо на пізніх стадіях захворювання, і не обов’язково вказує на бактеріальну інфекцію, як було зазначено вище [11–15].

Профілактика і оцінка ризику венозної тромбоемболії (ВТЕ) у госпіталізованих пацієнтів

Фармакологічна профілактика ВТЕ рекомендована всім госпіталізованим пацієнтам із COVID-19 [18–20]. Наведено покроковий алгоритм дозування і вибору фармакологічних засобів для запобігання ВТЕ у госпіталізованих пацієнтів із COVID-19 (рис. 1).

Рис. 1. Дозування і вибір фармакологічних засобів для запобігання ВТЕ у госпіталізованих пацієнтів із COVID‑19

Рішення про початок антикоагулянтної терапії приймається згідно з клінічними критеріями, як показано вище, а не на основі окремих лабораторних даних, таких як рівень D-димеру, який використовують переважно як показник ризику розвитку тяжкого захворювання і гіршого прогнозу.

Застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП)

З метою зниження високої температури тіла в пацієнтів із COVID-19 перевагу слід віддавати застосуванню парацетамолу. У випадку необхідності застосування НПЗП слід прий­мати найнижчу ефективну дозу для мінімізації розвитку поширених побічних ефектів. Прийом НПЗП у пацієнтів, які використовують ці засоби на постійній основі через інші стани, не припиняється, за винятком наявності протипоказань до їх застосування (наприклад, гостре пошкод­жен­ня нирок, шлунково-кишкова кровотеча).

Занепокоєння щодо потенційно негативних ефектів НПЗП у пацієнтів із COVID-19 на початку пандемії [21, 22] не підтвердилися більшістю спостережень, результати яких не виявили гірші наслідки COVID-19 при застосуванні НПЗП порівняно з парацетамолом або без застосування жарознижувальних препаратів [23–27]. До прикладу, у дослід­жен­ні, яке проводили серед госпіталізованих хворих із COVID-19 у Великій Британії, показники внутрішньолікарняної смертності, інвазивної вентиляції та потреби в застосуванні кисню не відрізнялися з-поміж 4 205 пацієнтів, які застосовували системні НПЗП упродовж 2 тиж до госпіталізації, порівняно з контрольною групою [27].

Згідно з настановами Європейського агентства з лікарських засобів (European Medicines Agency, EMA), ВООЗ та NIH, не рекомендується уникати прийому НПЗП за наявності клінічних показань [4, 28, 29].

Відмова від застосування ліків за допомогою небулайзера

Інгаляційні препарати повинні застосовуватися за допомогою дозованого інгалятора, якщо це можливо. Це необхідно для уникнення ризику аерозолізації SARS-CoV-2 через розпилення. У разі необхідності використання небулайзера слід вжити відповідних заходів інфекційного контролю.

Застосування препаратів, призначених для лікування хронічних захворювань

Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) і блокатори рецепторів ангіо­тензину ІІ (БРА). Пацієнти, які отримують інгібітори АПФ або БРА, повинні продовжувати лікування цими препаратами, якщо немає інших причин для їх припинення (наприклад, гіпотензія, гостре пошкод­жен­ня нирок) [30–34]. Незважаючи на припущення, що пацієнти з COVID-19, які отримують вказані лікарські засоби, можуть мати підвищений ризик несприятливих наслідків, наявні дані свідчать про відсутність зв’язку між застосуванням інгібіторів ренін-ангіотензинової системи і тяжчим перебігом захворювання.

Статини й ацетилсаліцилова кислота (АСК). Рекомендується продовжувати застосування статинів у госпіталізованих пацієнтів із COVID-19, які вже приймають їх. Крім того, не слід припиняти прийом АСК, якщо немає настороженості щодо ризику кровотечі. Велика частка пацієнтів із тяжким перебігом COVID-19 мають серцево-судинні захворювання, цукровий діабет та інші показання до застосування статинів і АСК. Хоча клініцисти можуть бути стурбовані гепатотоксичністю статинів, особливо враховуючи те, що зростання рівнів трансаміназ є звичайним явищем при COVID-19, більшість даних вказує на те, що ураження печінки від статинів зустрічається рідко. Не рекомендується призначати статини чи АСК пацієнтам із COVID-19, які не мають прямих показань до їх застосування. Наразі недостатньо даних, щоб визначити, чи має застосування статинів і АСК прямі переваги при COVID-19. Дані ретроспективних досліджень продемонстрували, що застосування статинів пов’язане з нижчим рівнем госпіталізації до ВІТ або смерті пацієнтів із COVID-19 [35–39]. Статини є інгібіторами шляху MYD88, який, своєю чергою, асоційований із розвитком вираженого запалення. Крім того, в умовах зовнішнього стресу in vitro і в дослід­жен­нях на тваринах було виявлено здатність статинів стабілізувати рівні MYD88 [40]. Аналогічно, дані спостережень свідчать про те, що вихідне застосування АСК пов’язане з нижчою смертністю серед пацієнтів із COVID-19 [41].

Імуномодулятори. Застосування імуносупресивних препаратів пов’язане з підвищеним ризиком тяжкого захворювання, спричиненого іншими респіраторними вірусами. Рішення про припинення прийому преднізолону, біологічних препаратів або інших імуносупресивних препаратів при COVID-19 має прийматися індивідуально.

COVID-19-специфічна терапія госпіталізованих пацієнтів

Оптимальний менеджмент госпіталізованих пацієнтів із COVID-19

Оптимальний підхід до лікування COVID-19 продовжує розвиватися і удосконалюватися. Згідно з наявними даними, відомо про зниження смертності на тлі призначення дексаметазону, а також додаткового застосування тоцилізумабу й барицитинібу та можливу клінічну перевагу ремдесивіру.

Виходячи з патогенезу COVID-19, призначення ліків, механізм дії яких спрямований на сам вірус (наприклад, противірусні препарати, пасивний імунітет, інтерферони), з більшою вірогідністю будуть ефективними на ранній стадії інфекції, тоді як застосування препаратів, які модулюють імунну відповідь, можуть мати більшу користь на пізніх етапах лікування.

Визначення ступеня тяжкості захворювання

Легка форма захворювання характеризується лихоманкою, нездужанням, кашлем, симптомами з боку верхніх дихальних шляхів і/або менш поширеними ознаками COVID-19 за відсутності задишки. Більшість пацієнтів із такою клінікою не потребують госпіталізації.

Поява задишки дає привід вважати захворювання принаймні середнього ступеня тяжкості. Такі хворі часто потребують госпіталізації. При інструментальному обстеженні ОГК таких пацієнтів можуть виявлятися інфільтрати в легенях.

Наявність будь-якої з наступних ознак свідчить про тяжке захворювання:

• гіпоксемія (рівень сатурації ≤94% під час дихання кімнатним повітрям);
• потреба в кисневій терапії або штучній вентиляції легень (ШВЛ).

Це визначення тяжкого захворювання співпадає з визначенням, яке використовується Управлінням з контролю якості харчових продуктів і лікарських засобів США (Food and Drug Administration, FDA) [43]. У деяких дослід­жен­нях для характеристики тяжкого перебігу використовували інші ознаки, крім гіпоксемії, а саме: тахіпное, респіраторний дистрес і >50% ураження паренхіми легень на зображеннях ОГК [44].

Враховуючи цільові показники насичення киснем у пацієнтів з гіпоксемією, більшість людей із тяжким перебігом захворювання потребують певного способу оксигенотерапії. Оцінка рівня насичення крові киснем в осіб із темною пігментацією шкіри потребує особливої уваги, оскільки пульсоксиметрія може переоцінити показник сатурації у таких пацієнтів.

1. Госпіталізовані пацієнти, що не потребують оксигенації

Підхід до лікування більшості госпіталізованих пацієнтів, які не потребують кисневої терапії, залежить від того, чи є в них клінічні (панель 1) чи лабораторні (див. таблицю) ознаки, пов’язані з ризиком прогресування захворювання та потребою в госпіталізації.

• Пацієнтам з наявними факторами ризику тяжкого захворювання і госпіталізованих з приводу COVID-19 рекомендується призначення ремдесивіру. Дані досліджень свідчать про те, що ремдесивір може пришвидшити одужання в таких пацієнтів, хоча величина ефекту невідома [47–49]. Не рекомендується викорстовувати дексаметазон, який може бути пов’язаний із гіршими наслідками в таких пацієнтів [50].
• Для пацієнтів з наявністю факторів ризику тяжкого захворювання, які були госпіталізовані через причини, не пов’язані з COVID-19, і були випадково інфіковані SARS-CoV-2, використання ремдесивіру не рекомендується. Хоча терапія моноклональними антитілами зазвичай не використовується для госпіталізованих пацієнтів, слід оцінювати, чи можливе її отримання відповідно до дозволу на використання в екстрених випадках (Emergency Use Authorization, EUA), як у випадку деяких амбулаторних пацієнтів із високим ризиком (панель 2) [51–53].

Для профілактики COVID-19 застосування таких поєднань, як касиривімаб + імдевімаб і бамланівімаб + етесевімаб, дозволене особам, які були в тісному контакті з хворими на COVID-19, мають високий ризик зараження в організаційних структурах і не були повністю вакциновані або мають недостатній сформований захист, незважаючи на вакцинацію.

• Пацієнтам, які не потребують кисню і не мають факторів ризику прогресування захворювання до тяжкого, рекомендується лише підтримувальна терапія.

Пацієнти, що не потребують оксигенотерапії, повинні перебувати під пильним наглядом щодо клінічного погіршення. Якщо в них виникають показання до застосування кисню, пов’язані з прогресуванням COVID-19, слід перейти до алгоритму лікування пацієнтів із потребою в оксигенотерапії/тяжкою хворобою, про який мова йтиме далі.

У США було схвалено EUA до застосування плазми реконвалесцентів (ПРК). Однак ці настанови не рекомендують використовувати ПРК за межами клінічних випробувань для пацієнтів із нетяжким захворюванням з огляду на відсутність позитивних результатів в опублікованих на сьогодні дослід­жен­нях.

2. Пацієнти, які потребують кисневої підтримки і мають тяжкий перебіг захворювання

Рис. 2. Вибір специфічної терапії COVID‑19 у дорослих пацієнтів, які мають тяжкий перебіг захворювання і потребують оксигенотерапії

Пріоритет COVID-19-специфічної терапії надається госпіталізованим пацієнтам із тяжким перебігом захворювання, яким необхідне застосування кисню внаслідок прогресування COVID-19. Підхід залежить від потреби в кисні або механічній вентиляції (згідно з алгоритмом на рисунку 2):

• Для пацієнтів, які отримують кисневу терапію з низькою інтенсивністю потоку, рекомендується застосування низьких доз дексаметазону і ремдесивіру. Дані досліджень свідчать про те, що дексаметазон знижує смертність у пацієнтів, які отримують неінвазивну кисневу терапію. Підгруповий аналіз даних досліджень продемонстрував здатність ремдесивіру знижувати смертність у пацієнтів, які отримують додатковий кисень із низькою інтенсивністю потоку. У пацієнтів з ослабленим імунітетом, які отримують лише кисневу терапію з низькою інтенсивністю потоку, також слід оцінювати, чи доступна терапія моноклональними антитілами за допомогою нового дослідженого препарату. В окремих випадках пацієнтам, які отримують додатковий кисень із низькою інтенсивністю потоку, однак мають значно підвищені маркери запалення (наприклад, рівень CРБ ≥75 мг/л) та подальшу зростаючу потребу в оксигенації, незважаючи на початок прийому дексаметазону, і знаходяться в стаціонарі протягом 96 год після госпіталізації, рекомендується додавати до лікування барицитиніб або тоцилізумаб. Підвищення потреби в кисні визначається як швидке збільшення потреби в кисні (на 6 л/хв або більше протягом 24 год), потребу в 10 л/хв чи більше або недостатнє забезпечення киснем через носову канюлю. Дані досліджень свідчать про те, що додавання барицитинібу або тоцилізумабу до дексаметазону в таких осіб може ще більше знизити смертність; однак для стабільних пацієнтів із низькою очікуваною смертністю абсолютна користь по відношенню до смертності може бути дуже низькою і не перевищувати потенційні ризики.
• Пацієнтам, які отримують додатковий кисень із високою інтенсивністю потоку або неінвазивну вентиляцію, рекомендується призначення низьких доз дексаметазону. Для тих, хто перебуває у ВІТ протягом перших 24–48 год після надход­жен­ня або отримує допомогу протягом 96 год після госпіталізації, також пропонується додаткове призначення барицитинібу або тоцилізумабу. Дані досліджень свідчать про те, що дексаметазон знижує смертність у пацієнтів, які отримують неінвазивну кисневу терапію. Додавання барицитинібу або тоцилізумабу додатково знижуватиме смертність у таких хворих. Крім того, таким пацієнтам також рекомендується ремдесивір, однак слід віддавати перевагу його застосуванню в тих, хто отримує додатковий кисень із низькою інтенсивністю потоку. Клінічна користь ремдесивіру для пацієнтів, які потребують вищого рівня неінвазивної підтримки, є невизначеною.
• Пацієнтам, які потребують ШВЛ або ЕКМО, рекомендуються низькі дози дексаметазону. Тим, хто знаходиться у ВІТ протягом перших 24–48 год після надход­жен­ня і отримує допомогу протягом 96 год після госпіталізації, також пропонується додаткове застосування тоцилізумабу. Дані досліджень свідчать про те, що дексаметазон і додаткове призначення тоцилізумабу знижують смертність у цій популяції при застосуванні на ранніх етапах госпіталізації. Використання барицитинібу зазвичай не рекомендується, оскільки серед цієї групи пацієнтів потрібно більше клінічних даних. Хоча варто відзначити, що барицитиніб є розумною альтернативою тоцилізумабу, якщо останній недоступний. Ремдесивір не рекомендується використовувати в цій групі пацієнтів. Хоч існує думка про доцільність додаткового застосування ремдесивіру у осіб, які були інтубовані лише протягом короткого часу (наприклад, від 24 до 48 год), клінічна користь цього є невідомою.

Якщо застосування барицитинібу або тоцилізумабу є виправданим, ці препарати рекомендується використовувати лише в пацієнтів, які отримують КС. Барицитиніб не слід застосовувати пацієнтам, які отримували тоцилізумаб, і навпаки. Відсутні дані щодо прямого порівняння ефективності барицитинібу з тоцилізумабом, і вибір між ними залежить від доступності препаратів. Якщо барицитиніб недоступний, то розумною альтернативою є тофацитиніб.

Огляд препаратів, що застосовують для лікування COVID-19

Дексаметазон та інші КС. Застосування дексаметазону рекомендується тяжко хворим пацієнтам із COVID-19, які отримують додаткову кисневу терапію або перебувають на ШВЛ. Використовувати дексаметазон слід у дозі 6 мг на добу протягом 10 днів або до моменту виписки зі стаціонару. Якщо дексаметазон недоступний, доцільно використовувати інші КС в еквівалентних дозах (наприклад, загальні добові дози гідрокортизону – 150 мг, метилпреднізолону – 32 мг або преднізолону – 40 мг), хоча дані, що підтверджують використання цих препаратів, є більш обмеженими, аніж дані щодо застосування дексаметазону.

Дексаметазон (або інші КС) не рекомендується використовувати ані для профілактики, ані для лікування легкого і середнього ступеня COVID-19 (у пацієнтів, які не отримують кисень). Слід відзначити, що КС також можуть відігравати деяку роль у лікуванні рефрактерного шоку у тяжко хворих пацієнтів із COVID-19. Пацієнти, які отримують КС, мають перебувати під спостереженням щодо виникнення побічних ефектів: гіперглікемії і підвищеного ризику інфекцій (у тому числі бактеріальних, грибкових і стронгілоїдних).

Барицитиніб та інгібітори янускінази (JAK). Барицитиніб – це інгібітор JAK, який використовують для лікування ревматоїдного артриту. Вважається, що на додаток до імуномодулювального ефекту він виявляє потенційну противірусну дію, запобігаючи проникненню вірусів. Використання барицитинібу пропонується для лікування пацієнтів, яким потрібен високоінтенсивний потік кисню або неінвазивна вентиляція, а також для окремих пацієнтів, які отримують кисень із низькою інтенсивністю потоку, однак потребують вищого рівня дихальної підтримки, незважаючи на початок застосування дексаметазону.

Зазвичай барицитиніб застосовують протягом 96 год після госпіталізації або протягом 24–48 год після початку інтенсивної терапії. Його не застосовують у пацієнтів, які отримували інгібітори інтерлейкіну-6 (IL-6), оскільки безпека одночасного застосування є невизначеною. Як і у випадку з тоцилізумабом, барицитиніб з обережністю застосовують у пацієнтів з ослабленим імунітетом. У США було видано дозвіл на екстрене використання (EUA) барицитинібу в поєднанні з ремдесивіром у пацієнтів із COVID-19, які потребують кисню або ШВЛ [54], однак дані також підтверджують доцільність використання барицитинібу незалежно від ремдесивіру.

Тофацитиніб, інший інгібітор JAK, може бути альтернативою, якщо барицитиніб недоступний. Барицитиніб призначають у дозі 4 мг перорально один раз на добу протягом 14 днів. Пацієнтам з нирковою недостатністю дозу слід зменшувати. Препарат не рекомендується застосовувати, якщо розрахована швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) становить <15 мл/хв на 1,73 м2.

Нові дані свідчать про те, що барицитиніб може забезпечити зниження смертності в окремих пацієнтів із тяжким захворюванням, навіть якщо вони вже приймають дексаметазон. Тофацитиніб також може мати клінічну користь, хоча дані більш обмежені. Не спостерігалося збільшення частоти побічних ефектів, у тому числі частоти інфекцій і ВТЕ, при застосуванні барицитинібу або тофацитинібу.

Інгібітори IL-6 (наприклад, тоцилізумаб). Помітно підвищені рівні маркерів запалення (наприклад, D-димеру, феритину) і підвищені рівні прозапальних цитокінів (у тому числі IL-6) пов’язані з критичним і летальним COVID-19. Блокування шляху запалення може запобігти прогресуванню захворювання [55]. Кілька препаратів, які спрямовані на шлях IL-6, оцінювали в рандомізованих дослід­жен­нях для лікування COVID-19; до них належать інгібітори IL-6 тоцилізумаб і сарилумаб, а також прямий інгібітор IL-6 силтуксимаб.

Використання тоцилізумабу рекомендується у дозі 8 мг/кг у вигляді одноразової внутрішньовенної дози. Як було описано вище, цей препарат є доцільним для осіб, які потребують високоінтенсивного потоку кисню або більш інтенсивної дихальної підтримки. Тоцилізумаб також може використовуватися в пацієнтів, які отримують кисень з низькою інтенсивністю потоку, у яких зростає потреба в оксигенотерапії і виявляють підвищені рівні маркерів запалення (наприклад, рівень СРБ ≥75 мг/л), незважаючи на початок прийому дексаметазону, що повязано з прогресуванням COVID-19, а не через інші причини респіраторної декомпенсації (наприклад, загострення астми, застійне серце).

Тоцилізумаб слід використовувати у вигляді разової дози і лише в пацієнтів, які приймають дексаметазон (або інший КС). Тоцилізумаб не слід застосовувати у пацієнтів, які отримують барицитиніб, оскільки безпека одночасного їх застосування є невизначеною. Застосування тоцилізумабу слід уникати особам із підвищеною чутливістю до нього, неконтрольованими серйозними інфекціями, відмінними від COVID-19, абсолютною кількістю нейтрофілів <1000 клітин/мкл, кількістю тромбоцитів <50 000, а також якщо рівень аланінамінотрансферази (АЛТ) більш ніж у 10 разів перевищує норму і існує підвищений ризик перфорації шлунково-кишкового тракту. Тоцилізумаб слід застосовувати з обережністю особам з ослабленим імунітетом, оскільки дані є обмеженими. Дані щодо сарилумабу менш надійні, ніж дані щодо тоцилізумабу.

Відповідно до настанов Американського товариства з інфекційних хвороб (Infectious Diseases Society of America, IDSA), тоцилізумаб доцільно застосовувати на додаток до стандартного лікування (тобто КС) у госпіталізованих дорослих, які мають тяжку або критичну форму COVID-19 і підвищені маркери системного запалення [42]. Ця рекомендація співпадає з настановами NIH, які розглядають застосування тоцилізумабу як доповнення до дексаметазону в пацієнтів із тяжкою формою COVID-19 (насичення киснем <92% при диханні кімнатним повітрям або отримання додаткового кисеню і рівнь СРБ ≥75 мг/л, а також початок застосування кисню з високою інтенсивністю потоку, неінвазивної вентиляції або інвазивної ШВЛ за попередні 24 год) [56]. Для останніх також рекомендовано застосовувати сарилумаб як альтернативу, якщо тоцилізумаб недоступний.

Загалом, дані свідчать про зниження рівня смертності при застосуванні тоцилізумабу [57–59]. Хоча використання інгібіторів шляху ІЛ-6 може бути пов’язане з підвищеним ризиком вторинних інфекцій [60, 61], кілька рандомізованих досліджень такий ризик не підтвердили [62–64].

Ремдесивір – новий нуклеотидний аналог, активний in vitro проти SARS-CoV-2 [65]. Ремдесивір рекомендується застосовувати госпіталізованим пацієнтам із тяжким перебігом COVID-19, оскільки деякі дані свідчать про те, що він може пришвидшувати одужання. Серед пацієнтів із тяжким захворюванням перевага застосування ремдесивіру надається тим, хто потребує додаткового кисню з низькою інтенсивністю потоку, оскільки він також може знижувати смертність у цій популяції. Однак оптимальна роль ремдесивіру залишається невизначеною, і деякі групи рекомендацій (у тому числі ВООЗ) пропонують не використовувати його в госпіталізованих пацієнтів, оскільки немає чітких доказів того, що він покращує в них важливі результати (наприклад, смертність, потреба у ШВЛ) [66, 67]. Інші групи рекомендацій, зокрема IDSA і NIH, пропонують використовувати ремдесивір у госпіталізованих пацієнтів, які потребують додаткового кисню [4, 42].

У США FDA схвалило ремдесивір для госпіталізованих дітей ≥12 років і дорослих із COVID-19, незалежно від тяжкості захворювання [67]. Рекомендована доза для дорослих становить 200 мг внутрішньовенно в 1-й день, потім по 100 мг на добу протягом 5 днів (з продовженням до 10 днів, якщо немає клінічного покращення та в пацієнтів, які перебувають на ШВЛ або ЕКМО). Якщо пацієнт готовий до виписки до завершення курсу, прийом ремдеcивіру можна припинити.

Фармакокінетика ремдесивіру при нирковій недостатності є невизначеною. Препарат готується в циклодекстриновому розчиннику, який накопичується при нирковій недостатності і може бути токсичним. Таким чином, ремдесивір не рекомендується пацієнтам з рШКФ <30 мл/хв на 1,73 м2, якщо потенційна користь не перевищує потенційний ризик. Враховуючи коротку тривалість терапії та низьку концентрацію носія циклодекстрину, ризики в пацієнтів з нирковою недостатністю можуть бути відносно низькими [68]. Серії випадків повідомляли про безпечне застосування ремдесивіру в пацієнтів із гострим ураженням нирок і хронічним захворюванням нирок [68, 69]. До та під час застосування ремдеcивіру необхідно здійснювати контроль рівня печінкових ферментів. Так, підвищення рівня АЛТ більш ніж у 10 разів вище верхньої межі норми має спонукати щодо розгляду питання про припинення прийому ремдесивіру.

Найчастішими побічними ефектами застосування препарату є нудота, лихоманка, гіперглікемія, анемія, блювання та підвищення рівня трансаміназ.

Моноклональні антитіла і ПРК. У США деякі моноклональні антитіла проти SARS-CoV-2, згідно з EUA, доступні для застосування в амбулаторних пацієнтів із високим ризиком. Загалом, госпіталізовані пацієнти можуть отримувати ці препарати лише в рамках клінічного випробування або якщо вони госпіталізовані з причини, відмінної від COVID-19, і відповідають критеріям EUA [4]. Проте серед госпіталізованих пацієнтів моноклональні антитіла також можуть бути доступні через програми розширеного доступу (тобто через застосування нового препарату) для пацієнтів з імунодефіцитом, які отримують киснень з низькою інтенсивністю потоку (але не кисень із високою інтенсивністю потоку або ШВЛ).

У Великій Британії комбінація моноклональних антитіл касиривімаб + імдевімаб доступна для застосування в пацієнтів, госпіталізованих з приводу COVID-19, у яких немає виявлених антитіл до SARS-CoV-2 (у дозі 2,4 г), а також для пацієнтів груп ризику тяжкого захворювання, які захворіли на COVID-19 у лікарні (призначається в дозі 1,2 г) [70].

Припускається, що ПРК має клінічну користь при COVID-19. У США дозволене екстрене використання ПРК з високим титром антитіл у госпіталізованих пацієнтів із COVID-19, які перебувають у ранній стадії захворювання чи мають порушений гуморальний імунітет [71]. Однак наявні докази не підтверджують чіткої ролі застосування ПРК в пацієнтів із тяжким захворюванням.

Через відсутність очевидної користі ПРК не слід використовувати в пацієнтів, які перебувають на ШВЛ, та в інших госпіталізованих пацієнтів поза контекстом клінічних досліджень. Дані спостережень свідчать про те, що ПРК може мати значення в осіб із імунодефіцитними станами або дефіцитом вироблення антитіл (наприклад, у тих, хто одержує терапію проти CD20 і має гематологічні злоякісні новоутворення) [72, 73], хоча даних рандомізованих досліджень у цих групах населення недостатньо.

Незважаючи на дані деяких спостережень, які свідчать про те, що раннє введення ПРК з високими титрами антитіл було пов’язане з нижчим рівнем смертності, рандомізовані дослід­жен­ня за участю госпіталізованих пацієнтів не продемонстрували чіткої клінічної користі від застосування ПРК, у тому числі великі дослід­жен­ня, які припинили реєстрацію через відсутність користі щодо смертності [74–83].

Інші засоби з відомими або передбачуваними противірусними чи імуномодулювальними ефектами, які були запропоновані для використання в пацієнтів із COVID-19, допоки не мають достатніх доказів клінічної користі. Використання цих засобів проти COVID-19 має обмежуватися клінічними випробуваннями, якщо вони взагалі застосовуються; їхня ефективність не доведена, а широке використання поза призначенням може призвести до надмірної токсичності і критичної нестачі ліків у випадку виправданих показань щодо їхнього застосування.

• Івермектин у пацієнтів із COVID-19 застосовується для запобігання реактивації стронгілоїдозу в окремих осіб, які отримують КС. Його не використовують для лікування COVID-19 поза клінічними випробуваннями, як і інші заходи, які не підтверджуються високоякісними даними, відповідно до рекомендацій ВООЗ [3]. Систематичні огляди і метааналізи, що порівнюють івермектин із плацебо або стандартом лікування, підкреслюють, що дані про івермектин щодо COVID-19 є низької якості [84–87].
• Гідроксихлорохін/хлорохін не рекомендується використовувати госпіталізованим пацієнтам, враховуючи відсутність явної користі і потенційну токсичність препаратів. У кількох великих рандомізованих дослід­жен­нях не вдалося визначити смертність або інші клінічні переваги в госпіталізованих пацієнтів із COVID-19 [88–94]. У червні 2020 р. FDA скасувало EUA для цих препаратів у пацієнтів із тяжким перебігом COVID-19, зазначивши, що відомі і потенційні переваги більше не переважують відомі і потенційні ризики [95].
• Фавіпіравір – інгібітор РНК-полімерази, доступний у деяких країнах Азії (у тому числі Індії та Росії) для лікування нетяжкої форми COVID-19. Дані про застосування є неод­нозначними. Деякі дослід­жен­ня свідчать про швидший вірусологічний кліренс і клінічне покращення при застосуванні фавіпіравіру, хоча більшість досліджень щодо ефективності були обмежені потенційними факторами, що впливали на результат (наприклад, одночасне застосування імуномодулювальних засобів та інших методів лікування) [96–98]. Результати більшості випробувань не виявили переваг від застосування препарату по відношенню до смертності [96, 97, 99, 100].
• Інтерферони модулюють імунну відповідь і можуть мати противірусну дію. Зокрема, повідомлялося, що інтерферон-β (IFN-β) може інгібувати реплікацію SARS-CoV-2 in vitro [101]. Однак наявні клінічні дані не вказують на чітку користь системного [48, 102, 103] або інгаляційного [104] IFN-β при тяжкому перебігу COVID-19. Також наразі тривають дослід­жен­ня ефективності IFN-λ.
• Азитроміцин (з гідроксихлорохіном або без нього) не рекомендується використовувати окремо або в комбінації з гідроксихлорохіном для лікування COVID-19. Рандомізовані і обсерваційні дослід­жен­ня не продемонстрували клінічної користі такого лікування [94, 105–107].
• Лопінавір–ритонавір не рекомендується використовувати для лікування COVID-19 у госпіталізованих пацієнтів. Кілька клінічних досліджень не продемонстрували його ефективність [14, 48, 94, 108, 109]. Чи відіграє роль лопінавір–ритонавір в амбулаторних пацієнтів із нетяжким захворюванням, невідомо. Незважаючи на те, що лопінавір–ритонавір активний проти SARS-CoV in vitro [110], препарат сильно зв’язується з білками і, схоже, не досягає у плазмі рівнів, близьких до EC50 [111, 112].
• Вітамін D може бути доречним для забезпечення рекомендованого споживання або лікування дефіциту в пацієнтів із COVID-19. Проте не слід перевищувати рекомендований верхній рівень споживання.

Іншими засобами, які були запропоновані для лікування COVID-19, є засоби проти вірусу гепатиту С – софосбувір і даклатасвір [113–115], селективний блокатор рецепторів серотоніну флувоксамін [116], фамотидин [117–119] і цинк [120]. Клінічних даних наразі недостатньо, щоб підтвердити роль цих препаратів у госпіталізованих пацієнтів, а щодо інших засобів (наприклад, колхіцину [121–123]), накопичені дані свідчать про відсутність клінічної користі в цій групі хворих. Як зазначено вище, застосування цих препаратів для лікування COVID-19 має бути обмеженим клінічними випробуваннями.

Показання до виписки пацієнтів, госпіталізованих із приводу COVID-19

Рішення про виписку пацієнта з COVID-19 зазвичай приймається так, як і при інших захворюваннях, і залежить від потреби в догляді і моніторингу на рівні стаціонару.

Постійна потреба в заходах інфекційного контролю не має перешкоджати виписці пацієнта додому, якщо він може відповідним чином самоізолюватися. Заклади довготривалого догляду можуть мати особливі вимоги до прийому пацієнтів із COVID-19.

Старший вік (наприклад, >65 років), супутні хронічні захворювання і виписка до кваліфікованого медичного закладу асоціюються з підвищеним ризиком повторної госпіталізації після госпіталізації з приводу COVID-19 [124]. Пацієнти з COVID-19 зазвичай потребують амбулаторного спостереження в режимі телемедицини або очних консультацій після виписки з лікарні.

Список літератури – у редакції

Реферативний огляд статті Arthur Y Kim etal. «COVID-19: Management in hospitalized adults», Nov 15, 2021,підготувала Лілія Нестеровська

Повну версію дивіться: https://www.uptodate.com/contents/covid-19-management-in-hospitalized-adults?search=covid-19&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1