COVID‑19 у дітей: огляд літератури

Вступ

COVID-19 – респіраторне захворювання, спричинене коронавірусом SARS-CoV-2, що передається від людини до людини, вперше зафіксоване в Китаї в грудні 2019 р. (скрочення від англійського «coronavirus disease 2019») [1, 2]. Від самого початку пандемії було помічено суттєву залежність тяжкості перебігу COVID-19 від віку: тяжкість, потреба в госпіталізації і летальність із віком стрімко зростають [3].

Особливості епідеміології в дітей

вгору

Пандемія COVID-19 прогресує, проте захворювання серед дітей залишаються рідкісними, нараховуючи близько 12% усіх випадків COVID-19 [5, 6] і близько 1,5% усіх госпіталізацій, пов’язаних із COVID-19 [7, 8].

Численні повідомлення описують переважно легкий перебіг інфекції в дітей і високий відсоток безсимптомних випадків, який, очевидно, є вищим, ніж у дорослих. Справжню частоту безсимптомної інфекції в дітей важко оцінити через відсутність широкого тестування дітей і пріоритет на тестування дорослих. Результати метааналізу оцінюють, що 16-19% випадків у дітей є безсимптомними [9-11].

Згідно з найбільш ранньою публікацією національного дослід­жен­ня в Китаї, що охопило серію з 2143 педіатричних пацієнтів із COVID-19 із 16 січня до 8 лютого 2020 р., 94 (4,4%) дитини були безсимптомними, 1091 (50,9%) – мали легкий перебіг і 831 (38,8%) – перебіг середньої тяжкості, разом охоплюючи 94,1% випадків [12].

У проспективному мультицентровому дослід­жен­ні у Франції під час скринінгу госпіталізованих із різних причин пацієнтів на SARS-CoV-2 методом ПЛР виявили, що 45% із 438 позитивних педіатричних випадків були безсимптомними [13]. В іншому дослід­жен­ні шляхом застосування математичних моделей до епідеміологічних даних з низки країн було підраховано, що клінічні симптоми проявляються лише у 21% інфікованих дітей [13-17]. Отже, за даними різних дослідників, безсимптомний перебіг SARS-CoV-2-інфекції спостерігають у 4,4-79% дітей.

Через низьку захворюваність дітей виникали припущення про меншу вірогідність інфікування дітей і меншу здатність до трансмісії вірусу. Річний досвід епідемії продемонстрував, що діти можуть хворіти на коронавірусну хворобу, проте питання про вірогідність зараження дітей і їхню заразність залишаються дискутабельними. Деякі дослідники передбачають, що діти мають такий самий ризик інфікування, що й дорослі [15], інші демонструють, що в дітей менший шанс інфікування після контакту [16-18].

Результати масштабного дослід­жен­ня, проведеного в Південній Кореї, виявили, що діти молодше 10 років передають вірус іншим людям набагато рідше, ніж дорослі, хоча ризик не дорівнює нулю, тоді як діти старшого віку і підлітки віком від 10 до 19 років так само заразні, як і дорослі [16].

Деякі дослід­жен­ня показують, що якщо інфікування все ж відбулося, діти мають такий самий, як у дорослих, або навіть вищий рівень вірусного навантаження в носоглотці і можуть поширювати вірус [19]. Це стосується як симптомних, так і безсимптомних осіб [19-21]. Однак все ж таки випадки зараження від дітей у школах є рідкісними [22-24].

Чому діти реагують на SARS-CoV-2-інфекцію інакше, ніж дорослі?

вгору

Чіткої відповіді на це питання поки що немає. Мож­ливі пояснення легшого перебігу COVID-19 у дітей:

• «сильніший» неспецифічний імунітет внаслідок «тренованої» імунної системи (вакцинація, часті вірусні інфекції), що забезпечує більш ранній контроль інфекції в місці проникнення;
• захисні нецільові ефекти живих вакцин [25, 26];
• нижча інтенсивність експозиції до SARS-CoV-2 [25];
• вікові особливості АСЕ2-рецепторів (рецептори до ангіотензинперетворювального ферменту), які вірус використовує для проникнення: менша кількість і нижча зв’язувальна здатність цих рецепторів [19-22];
• краща регенераційна здатність альвеолярного епітелію, що сприяє більш ранньому одужанню від COVID-19;
• менша частота факторів ризику, таких як супутні захворювання, тютюнопаління, ожиріння [1, 26];
• перехресний імунітет з іншими легшими коронавірусними інфекціями, на які часто хворіють діти, у вигляді гострих респіраторних вірусних інфекцій (ГРВІ) [2];
• відмінності в мікробіоті [25, 26];
• вищі рівні мелатоніну [25].

Фактори ризику тяжкого перебігу COVID-19 у дітей

вгору

Поточні дані свідчать про те, що діти до року, а також із супутніми захворюваннями мають підвищений ризик тяжкого перебігу інфекції [27].

Згідно з Американською Академією педіатрії (Ame­rican Academy of Pediatrics) і Асоціацією дитячих лікарень (Children’s Hospital Association), у США серед захворілих дітей відсоток тяжких і критичних випадків становить 10,6% у віці до 1 року, 7,3% – у віці 1-5 років, 4,2% і 4,1% – у вікових групах 6-10 і 11-15 років відповідно і 3,0% – у дітей старше 15 років.

Ці результати разом із даними китайських дослідників демонструють, що діти грудного віку є більш вразливими до нової коронавірусної інфекції [2, 27], що, очевидно, пов’язане з незрілістю імунної системи і меншим діаметром дихальних шляхів, що сприяє утрудненню дихання при ГРВЗ. Вертикальної передачі вірусу не зафіксовано, але новонароджені можуть заражатися від матері або від персоналу. Проте дослід­жен­ня демонструють, що лише 2-5% дітей, народжених від жінок із COVID-19, мають позитивний ПЛР-тест до SARS-CoV-2 у ранньому неонатальному періоді. Антитіла IgG до SARS-CoV-2 проникають через плаценту [28].

У більшості дітей із тяжким перебігом COVID-19 були наявні супутні захворювання. Водночас існують обмежені дані стосовно того, які саме коморбідні стани можуть підвищувати ризик тяжкого перебігу COVID-19 у дітей. Наявні дані про можливі ризики тяжчого перебігу COVID-19 у дітей охоплюють різноманітні генетичні, неврологічні, метаболічні захворювання, вроджені вади серця, ожиріння, діабет, астму і хронічні захворювання легень, серпоподібно-клітинну анемію та імуносупресію [1]. Хоча далеко не всі діти з коморбідними станами мають тяжкий перебіг коронавірусної хвороби, вони все ж потребують підвищених заходів безпеки для уникнення захворювання, а також більшої уваги і моніторингу у випадку інфікування SARS-CoV-2 [1, 26].

Епідеміологічні дослід­жен­ня зі США також демонструють вищий рівень захворюваності і госпіталізації серед дітей латиноамериканського і афро-американського поход­жен­ня в порівнянні з європеоїдною расою, хоча це може бути пов’язане з вищим рівнем ожиріння та іншими фоновими захворюваннями в цих популяціях [29]. Стосовно мультисистемного запального синдрому (MСЗС) в дітей, то в США і деяких Європейських країнах також було продемонстровано більшу частоту цього стану серед дітей латиноамериканського і афро-американського поход­жен­ня [30].

Фактори ризику тяжкого перебігу нової коронавірусної інфекції в дітей і осіб молодого віку наразі вивчаються. Членами наукового медичного консорціуму COVID HGE на чолі з професором J-L. Casanova і Helen Su висунуто гіпотезу про генетичну схильність і можливу роль рідкісних моногенних вроджених помилок імунітету, що можуть порушувати імунну відповідь на SARS-CoV-2 [31, 32].

Клінічна картина COVID-19 у дітей

вгору

Інкубаційний період такий самий, як і в дорослих, і коливається в межах 2-14 днів, становлячи в середньому 6 днів. При симптомному перебігу захворювання найчастіше проявляється як ГРВЗ. Найтиповішими симптомами є лихоманка і кашель. Серед інших – біль у горлі, ринорея і закладеність носа, міалгії, головний біль, слабкість і діарея. Дані частоти симптомів за результатами метааналізу, підсумованого RubensJ.H. і спів­авт. [25], наведено в таблиці.

Діти із SARS-CoV-2-інфекцією можуть мати як багато з цих неспецифічних симптомів, так і всього декілька (наприклад, лише симптоми ураження верхніх дихальних шляхів або гастроінтестинальні симптоми).

Незважаючи на те, що розподіл симптомів за частотою в дітей подібний до такого в дорослих, у них частіше спостерігають шлунково-кишкові розлади. При цьому гастроінтестинальні прояви часто не асоційовані з респіраторними симптомами. Дерматологічні прояви у дітей із легким перебігом захворювання є нечастими, серед описаних у літературі зустрічалась плямисто-папульозна висипка [25], іноді – сітчасте ліведо, мультиформна еритема, ціаноз кінцівок [33]. Рідко, але можливі ускладнення з боку серця з болями в серці і гіпоперфузією, пов’язані із серцевою недостатністю, аритміями, міокардитом і шоком, ускладнення з боку нирок аж до ниркової недостатності і системні ускладнення, такі як сепсис і MСЗС [34].

Хоча оцінити частоту таких симптомів, як втрата смаку або нюху, в дітей може бути досить складно (особливо коли діти не здатні повідомити про ці симптоми), деякі дослід­жен­ня підтверджують, що втрата смаку й нюху є досить специфічними симптомами СOVID-19 і серед дітей [35].

Типовими лабораторними знахідками в дітей є незначні відхилення в загальному аналізі крові (як підвищений, так і знижений рівень лімфоцитів), незначно підвищені рівні маркерів запалення (у тому числі прокальцитоніну), незначне підвищення рівнів трансаміназ [33]. На рентгенограмах і комп’ютерних томограмах (КТ) можливі однобічні або двобічні інфільтрати, помутніння за типом «матового скла» на КТ. КТ слід застосовувати помірковано і лише в госпіталізованих пацієнтів із симптомами, що мають конкретні клінічні показання. Більшість дітей одужують протягом одного-двох тижнів.

Незважаючи на те, що коронавірусна хвороба у дітей здебільшого має легкий перебіг, у них також іноді спостерігають важкі стани і ускладнення COVID-19. За даними Центру з контролю та профілактики захворювань у США (CDC), загалом рівень госпіталізації в дітей низький (8,0 на 100 тис. населення) порівняно з дорослими (164,5 на 100 тис. населення), але питома вага потрапляння у відділення інтенсивної терапії (ВІТ) серед госпіталізованих дітей є такою самою, як і в дорослих: кожна третя госпіталізована дитина в США потрапляє у ВІТ [36, 37]. Так само, як і в дорослих, у дітей можливий розвиток дихальної недостатності, респіраторного дистрес-синдрому, міокардиту, шоку, гострої ниркової недостатності, коагулопатії і поліорганної недостатності. У деяких дітей, інфікованих SARS-CoV-2, розвивається МСЗС.

МСЗС у дітей

вгору

MСЗС є різновидом взаємодії організму дитини із SARS-CoV-2 і являє собою системну запальну відповідь із залученням багатьох органів і систем (серце, легені, судини, нирки, шлунково-кишковий тракт, ЦНС, шкіра і слизові). Як правило, у випадку MСЗС гостра фаза інфікування SARS-CoV-2 проходить безсимптомно або малосимптомно, а гіперзапальний синдром розвивається через 2-6 тиж після інфікування. На момент розвитку MСЗС у більшості дітей не виявляється активної вірусної інфекції, але є лабораторні ознаки перенесеної інфекції (антитіла) або наявність в анамнезі контакту з інфікованими приблизно за місяць до появи симптомів MСЗС (Toubiana etal., 2021) [38].

Повідомлення про MСЗС, асоційований із SARS-CoV-2, почали з’являтися у країнах із високим рівнем захворюваності на COVID-19 у квітні 2020 р.: спочатку у Сполученому Королівстві, а потім по всій Європі і в країнах Північної і Південної Америки [39-42]. Ці стани характеризувалися лихоманкою, абдомінальним болем, висипкою, міокардитом та іншими клінічними ознаками, що нагадували добре відоме запальне захворювання в дітей – хворобу Кавасакі, тому в перших повідомленнях синдром описували як атипову форму хвороби Кавасакі (Verdoni etal., 2020) [43].

Цьому новому стану автори з Королівського коледжу педіатрії та дитячого здоров’я (UKRoyal College of Paediatrics and Child Health (RCPCH); Whittaker etal., 2020b) дали назву «педіатричний мультисистемний запальний синдром, асоційований в часі із SARS-CoV-2» (Pediatric inflammatory multisystem temporally associated with (PIMS-TS) [44], CDC [37] і ВООЗ [45] дали назву MСЗС (Multisystem Inflammatory Syndrome in Children – MIS-C), інші дослідники – COVID-19-асоційована хвороба Кавасакі (COVID-KD) [42, 43].

У близько 84% випадків MСЗС виявляють анти-SARS-CoV-2 антитіла і/або позитивну ПЛР, в усіх випадках в анамнезі є контакт із хворими на COVID-19. Таким чином, є достатні підстави для стверд­жен­ня, що SARS-CoV-2 є тригером MСЗС [32, 33]. Точна частота MСЗС достеменно не встановлена, але вважають, що це рідкісний стан, який розвивається у 2 на кожні 10 тис. інфікованих дітей [32].

MСЗС описано в дітей будь-якого віку. Останнім часом почали з’являтися повідомлення про такий синдром у дорослих, проте найбільша кількість випадків припадає на групу шкільного віку (середній вік – 8 років) [32, 33].

Клінічно MСЗС проявляється персистувальною лихоманкою, більшість пацієнтів мають гастроінтестинальні (абдомінальний біль, блювання і діарея) та шкірно-слизові прояви (висипка, кон’юнктивіт – «червоні очі»), у декого розвивається неврологічна симптоматика (головний біль, менінгізм). Додатково може відмічатися виражена слабкість, прискорені серцебиття і дихання, яскрава гіперемія губ і язика, почервоніння долоней і стоп, збільшення лімфатичних вузлів. Багато з цих симптомів нагадують хворобу Кавасакі. Проте пацієнти із MСЗС частіше мають серцеву дисфункцію і ураження травного тракту в порівнянні із хворобою Кавасакі.

В одному дослід­жен­ні було помічено, що діти молодшого віку з MСЗС (0-5 років) частіше мали клінічну картину, що відповідала критеріям хвороби Кавасакі, порівняно з підлітками (48% і 12%, відповідно), більшу частоту шкірно-слизових симптомів (87% проти 62% відповідно), рідше залучення міокарда (39% проти 73%) і меншу частоту неврологічної симптоматики (13% проти 39% у підлітків) [33].

Залучення серця може проявлятися підвищенням рівнів серцевих ферментів (тропоніну і попередника мозкового натрійуретичного пептиду pro-BNP у 80,9% і 84,9% випадків відповідно) і/або лівошлуночковою дисфункцією (45%), недостатністю клапанів (мітрального й аортального), можливими перикардитом і аритміями [42]. Розширення або аневризми коронарних артерій у гострій фазі захворювання задокументовані у 6-24% випадків [33, 46].

Визначення MСЗС дещо відрізняються між країнами і дослідниками. Розроблені критерії CDC і ВООЗ охоплюють персистувальну лихоманку (CDC ≥24 год, ВООЗ ≥72 год), тяжкий стан, що потребує госпіталізації, мультисистемність ураження, відсутність альтернативного діагнозу, лабораторні маркери запалення і наявність зв’язку із SARS-CoV-2 (позитивна ПЛР, антигенний тест або серологічні дослідження або епідеміологічний контакт із хворим на COVID-19) у дітей (за критеріями ВООЗ – до 18 років, за критеріями CDC – до 21 року), а також наявність симптомів повного чи неповного синдрому Кавасакі [44].

На основі критеріїв CDC і ВООЗ розроблені вітчизняні критерії діагностики MСЗС у дітей і підлітків, що увійшли до Наказу МОЗ України від 02.04.2020 № 762 «Протокол надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19)» в редакції наказу МОЗ України від 20.11.2020 № 2693 [47].

Отже, згідно наказу, MСЗС при COVID-19 визначається як захворювання в особи віком 0-21 років із лихоманкою ≥38,0 °C тривалістю >72 год, лабораторними ознаками запалення, тяжким клінічним перебігом, що потребує госпіталізації, з мультисистемним ураженням органів (>2; серцевої, ниркової, дихальної систем, системи крові, шлунково-кишкового тракту, шкіри або нервової системи) та дві з таких ознак:

• висип або двобічний негнійний кон’юнктивіт або запалення слизово-шкірної оболонки (ротової порожнини, рук або ніг);
• гіпотензія або шок;
• ознаки міокардіальної дисфункції, перикардиту, вальвуліту або коронарних порушень (у тому числі результати ЕКГ або підвищення рівня тропоніну/N-кінцевого пропептиду натрійуретичного гормону B-типу (NT-proBNP);
• докази коагулопатії (за протромбіновим часом (PT), частковим (парціальним) тромбопластиновим часом (PTT), підвищеним рівнем D-димеру);
• гострі шлунково-кишкові проблеми (діарея, блювання або біль у животі)

та виключення запалення бактеріальної етіології, у тому числі бактеріального сепсису, стафілококового або стрептококового синдрому токсичного шоку,

та лабораторне підтверд­жен­ня COVID-19 (одне з наступних):

• ПЛР (RT-PCR);
• тест на антиген;
• позитивний серологічний тест;
• ймовірний контакт із хворим на COVID-19 впродовж останніх 4 тиж до початку симптомів.

Лабораторними доказами запалення є, але не обмежуються ними, один або більше з нижченаведеного: підвищення рівня С-реактивного білка, швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ), рівня фібриногену, прокальцитоніну, D-димеру, феритину, лактатдегідрогенази (ЛДГ) або інтерлейкіну 6 (IЛ-6), підвищення рівня нейтрофілів, зниження рівня лімфоцитів і низький рівень альбуміну.

MСЗС при SARS-CoV-2-інфекціях схожий відразу на декілька захворювань: хворобу Кавасакі/Кавасакі-шок синдром, синдром токсичного шоку (стрептококовий, стафілококовий, вірусний), важку бактеріальну інфекцію, гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, синдром активації макрофагів, системний червоний вовчак/васкуліт/імунокомплексне захворювання. Відповідно, паралельно з оцінкою симптомів MСЗС потребує виключення вищезазначених станів.

Лікування COVID-19 у дітей

вгору

Натепер не існує однозначно ефективного специфічного лікування COVID-19. Лікування COVID-19 переважно є підтримувальним, патогенетичним, полягає у профілактиці і лікуванні ускладнень. Більшість педіатричних пацієнтів потребують лише симптоматичного лікування. Проте в залежності від клінічних проявів може бути розглянута доцільність противірусної, антикоагулянтної, імуномодулювальної терапії.

В Україні лікування COVID-19 у дітей регулюється Наказом МОЗ України «Про затверд­жен­ня протоколу «Надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19)» [47].

Симптоматичне лікування

Лікування кашлю, болю в горлі, лихоманки, ринореї, блювання, діареї і головного болю є таким самим, як і при інших ГРВЗ і гастроентеритах [33]. Для контро­лю лихоманки в дітей слід віддавати перевагу парацетамолу, ібупрофен може використовуватись у пацієнтів, що не мають ознак дегідратації [48-50].

За наявності респіраторних симптомів, що можуть потребувати інгаляційної терапії кортикостероїдами (КС) або бронходилататорами, переважним є застосування спейсера, а не небулайзера, для зменшення поширення вірусних часточок у повітрі.

При шлунково-кишкових симптомах з блюванням і діареєю показані розчини для оральної регідратації. Антибіотики не показані за виключенням наявності бактеріальної інфекції. Зокрема, застосування азитроміцину також не показане [33].

Противірусна терапія

Противірусна терапія не показана більшості пацієнтів і може бути рекомендована лише у важких і критичних випадках [51-53].

Серед противірусних препаратів можливе застосування ремдесивіру, який зв’язує вірусну РНК-залежну РНК-полімеразу, інгібуючи вірусну реплікацію через передчасне припинення транскрипції РНК. Ремдесивір продемонстрував активність in vitro проти SARS-CoV-2 [33]. Згідно з чинним вітчизняним протоколом «Надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби» [47], ремдесивір може призначатись для лікування дітей, госпіталізованих із тяжким перебігом захворювання, а також дітей із середньотяжким перебігом, що належать до груп ризику прогресування перебігу до тяжкого або критичного і мають ознаки пнев­монії. До таких груп ризику належать:

• захворювання органів дихання з тривалим перебігом (хронічні захворювання легень, що потребують кисневої підтримки; муковісцидоз зі значним респіраторним дефіцитом; інтерстиціальні хвороби легень у дітей; астма тяжкого ступеня; нейрогенні респіраторні ускладнення);
• стан скомпрометованої імунної системи (лікування злоякісного новоутворення);
• первинний імунодефіцит – переважно комбіновані або які потребують постійної замісної терапії імуноглобулінами і/або антимікробної профілактики; прийом імуносупресивних препаратів, у тому числі тривалий (>28 днів поспіль) щоденний прийом системних КС;
• пацієнти після трансплантації (органів або стовбурових клітин);
• аспленія (функціональна або хірургічна, у тому числі серпоподібноклітинна анемія);
• гемодинамічно значущі вади і/або вади серця за ціанотичним типом;
• діти до 1 року життя.

Ремдесивір не рекомендується для лікування легкої форми COVID-19 [47]. Немає даних щодо ефективності озельтамівіру проти коронавірусної інфекції, як і при будь-яких інших вірусних інфекціях, окрім грипу [47].

На сьогодні клінічні дослід­жен­ня проходить препарат моноклонального антитіла бамланівімаб (bamlanivimab), спрямований проти спайкового S-протеїну SARS-CoV-2, що, як вважають, діятиме на ранніх стадіях захворювання, блокуючи атаку вірусу, і тому може бути показаний при легких і середньотяжких формах захворювання [55].

Антикоагулянтна терапія

Частота тромбоемболічних ускладнень у дітей при COVID-19 невідома через низьку частоту важких випадків у дитячому віці. В американському реєстрі вказується частота тромбоемболічних станів як 6% (3/45) у осіб 13-21 років і 1,3% (1/75) у віці 5-13 років. При цьому всі діти з такими ускладненнями мали більш ніж один фактор ризику розвитку тромбозу [56].

Згідно з чинними вітчизняними рекомендаціями, рішення про початок профілактичної антикоагулянтної терапії у дитини приймається комісійно за участю фахівців з інтенсивної терапії, гематологів і дитячих інфекціоністів. Її призначення розглядають у дітей із SARS-CoV-2-інфекцією, що мають ризик розвитку тромбозу, а також тих, що отримували ії̈ перед госпіталізацією, із гемодинамічно нестабільною тромбоемболією легеневої артерії або загрозою тромбозу глибоких вен кінцівок або пацієнтам із підозрою на венозну тромбоемболію [47].

КС

У випадку важкого стану або швидкого клінічного погіршення респіраторних симптомів (SpO2 <92%) низькі дози КС можуть використовуватись курсом до 10 днів або до виписки зі стаціонару (в залежності від того, яка тривалість є меншою) [33]. У чинному українському протоколі з лікування коронавірусної хвороби зазначені такі дози і препарати: дексаметазон у дозі 0,15 мг/кг перорально або внутрішньовенно один раз на добу (максимальна доза 6 мг); преднізолон у дозі 1 мг/кг перорально або через назогастральний зонд один раз на добу (максимальна доза 40 мг); метилпреднізолон у дозі 0,8 мг/кг внутрішньовенно один раз на добу (максимальна доза 32 мг) [47].

Інші види терапії

Використання тоцилізумабу не рекомендовано, так само як немає свідчень про ефективність гідрохлорохіну ні у вигляді монотерапії, ні в комбінації з азитроміцином. Застосування препаратів інтерферонів наразі вивчається. Не було продемонстровано ефективності застосування реконвалесцентної плазми донорів.

Застосування препаратів імуноглобулінів може бути розглянуте в комплексному лікуванні пацієнтів із важким перебігом пневмонії з ознаками цитокінового шторму, а в пацієнтів із MСЗС вони є препаратами першої лінії терапії, що буде розглянуте нижче.

Стосовно лікування MСЗС існує два міжнародні консенсусні документи: один створений групою з 98 британських експертів [57] і другий – від Американського коледжу ревматології (American College of Rheumatology (ACR) [58].

В Україні лікування MСЗС регулюється Наказом МОЗ України «Про затверд­жен­ня протоколу «Надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19)» [47]. Метою лікування MСЗС є пригнічення системного запалення і відновлення функції органів. Терапевтична стратегія базується на імуномодулювальній терапії запалення (імуноглобуліни, КС, біологічні препарати), підтримувальній терапії і контролі прокоагуляційного стану.

Згідно з національними і міжнародними рекомендаціями, імуномодулювальна терапія поділяється на етапи, або лінії.

Перша лінія терапії – імуноглобулін людини нормальний для внутрішньовенного введення (ВВІГ) в курсовій дозі 1-2 г/кг, яка може бути введена одноразово або розділена залежно від клінічної картини і серцевої функції. Переважним щодо ефективності вважається введення одноразової дози протягом 12 год. Але в разі порушення функції серцевого викиду доза може бути розподілена в часі. Лікування ВВІГ першочергово було екстрапольоване з лікування синдрому Кавасакі, який клінічно подібний до МЗС, і отримано клінічну ефективність у переважної більшості хворих. За наявності клінічного фенотипу хвороби Кавасакі переважним дозуванням є 2 г/кг. Ефект ВВІГ оцінюється протягом 24 год після інфузії. При недостатній/відсутній ефективності може бути розглянуте повторне введення ВВІГ в тій самій дозі.

Друга лінія терапії – системні КС у пацієнтів, у яких відсутній ефект після введення ВВІГ (збереження лихоманки, тахікардія, необхідність вазоактивної підтримки). Терапію системними КС слід розпочинати внутрішньовенно із застосуванням метилпреднізолону в дозі 2 мг/кг/добу, розділену на 2 введення. У разі важкого перебігу MСЗС (шок, значні системні прояви) слід розглянути внутрішньовенне введення метилпреднізолону у вигляді пульс-терапії в дозі 10-30 мг/кг/добу (не більш ніж 1 г).

Застосування КС може мати вигляд монотерапії після оцінки ефекту на другу дозу ВВІГ або при повторному введенні ВВІГ. Згідно з британським консенсусом, використання високих доз КС на додаток до ВВІГ рекомендується лише в пацієнтів з фенотипом повної або неповної хвороби Кавасакі, що мають фактори ризику резистентності до ВВІГ [57], тоді як американський консенсус рекомендує комбінацію ВВІГ і КС у високих дозах для пацієнтів у критичному стані і в низьких дозах – для всіх інших [58].

У міжнародних консенсусних документах у разі неефективності застосування ВВІГ і КС додатково як третя лінія терапії вказуються біологічні препарати, такі яканакінра, тоцилізумаб, інфліксимаб [33, 57, 58].

Підтримувальна і допоміжна терапія може полягати в застосуванні антибіотиків при підтвердженій вторинній суперінфекції або супутній бактеріальній інфекції, інгібіторів протонної помпи (з метою гастропротекції при терапії КС і внутрішньовенними антибіотиками), кардіоваскулярній підтримці, профілактичній антитромботичній терапії низькомолекулярними гепаринами в пацієнтів із тромбоемболічними факторами ризику або підвищеним рівнем D-димеру.

Менеджмент прокоагуляційного стану полягає в призначенні ацетилсаліцилової кислоти в антиагрегатному дозуванні 3-5 мг/кг/добу перорально в один прийом щонайменше 6-8 тиж у випадку Кавасакі-подібного перебігу і/або ураження серця і/або тромбоцитозу [33]. Американський консенсус [58] пропонує починати антитромботичну профілактику в госпіталізованих дітей із важким станом за наявності щонайменше одного фактора ризику розвитку тромбозу або при підвищенні концентрації D-димеру (≥5 разів за норму) за відсутності протипоказань.

Фактори ризику розвитку венозної тромбоемболії: тромбофілія або венозна тромбоемболія в анамнезі, наявність венозної тромбоемболії у родичів першої лінії, пубертатний вік, опіки, активне онкогематологічне захворювання, ознаки венозного застою або серцевої недостатності, нефротичний синдром, терапія естрогенами, активна системна інфекція, ожиріння, цукровий діабет, сильне зневоднення, нещодавня операція або травма, автоімунні захворювання, антифосфоліпідний синдром, серпоподібноклітинна анемія, тривала іммобілізація пацієнта (проведення неінвазивної або інвазивної вентиляції легень), наявність внутрішньовенних катетерів.

Антитромботична профілактика не рекомендована при тромбоцитопенії (рівень тромбоцитів < 20 000-50 000 в 1 мкл), гіпофібриногенемії (< 100 г/л) або нещодавній кровотечі [56].

Пацієнти, у яких було діагностовано MСЗС, повинні проходити амбулаторне педіатричне кардіологічне спостереження протягом 6 тиж після виписки із закладу охорони здоров’я [47].

Висновки

вгору

Діти будь-якого віку сприйнятливі до захворювання на COVID-19. В більшості випадків коронавірусна хвороба у дітей має легкий або безсимптомний перебіг, проте іноді може спостерігатися важкий перебіг, особливо в дітей з коморбідними станами. У такому разі може знадобитися терапія, подібна до терапії у дорослих, у тому числі імуномодулювальні препарати, такі як ВВІГ і системні КС.

MСЗС – рідкісний, але загрозливий для життя стан, асоційований із COVID-19, який розвивається непрогнозовано у дітей, що були до того здоровими, і потребує імуномодулювальної терапії, в першу чергу – введення ВВІГ в дозі 1-2 г/л.

COVID-19 – захворювання, епідеміологія, патогенетичні механізми, клінічний перебіг і методи лікування якого постійно вивчаються з поширенням пандемії. Щодня ми отримуємо нову інформацію, тому дані можуть поповнюватися, оновлюватися і переглядатися.

Список літератури

1. Dhochak N., Singhal T., Kabra S.K., Lodha R. Pathophysiology of COVID-19: Why Children Fare Better than Adults? The Indian Journal of Pediatrics. https://doi.org/10.1007/s12098-020–03322-y

2. Fang F., Lu X. Facing the pandemic of 2019 novel coronavirus infections: the pediatric perspectives [Chinese]. Chinese Journal of Pediatrics, 2020.

3. Zimmermann P, Curtis N. Arch. Dis. Child., 2020;0:1-11. doi:10.1136/archdischild-2020– 320338.

4. Tregoning J.S., Schwarze J. Respiratory viral infections in infants: causes, clinical symptoms, virology, and immunology. Clin Microbiol Rev. 2010;23:74-98.

5. Puopolo K. et al. Initial guidance: Management of infants born to mothers with COVID-19. American Academy of Pediatrics. https://www.aappublications.org/news/2020/04/02/infantcovidguidance040220?cct=2287. Accessed April 4, 2020.

6. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Caring for children. U.S. Centers for Disease Control and Prevention. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/daily-life-coping/children.html. Accessed April 8, 2020.

7. Docherty et al., 2020.

8. Gotzinger et al., 2020.

9. Hoang A., Chorath K., Moreira A. et al. COVID-19 in 7780 pediatric patients: A systematic review. E. Clinical Medicine. 2020;24:100433. doi: 10.1016/j.eclinm.2020.100433 pmid: 32766542 2.

10. Assaker R., Colas A.E., Julien-Marsollier F. et al. Presenting symptoms of COVID-19 in children: a meta-analysis of published studies. Br J Anaesth. 2020;125:e330-2. doi: 10.1016/j.bja.2020.05.026 pmid: 32534738.

11. Zhang L., Peres T.G., Silva M.V.F., Camargos P. What we know so far about Coronavirus Disease 2019 in children: A meta-analysis of 551 laboratory-confirmed cases. Pediatr. Pulmonol. 2020;55:2115-27. doi: 10.1002/ppul.24869 pmid: 32519809.

12. Dong Y., Mo X., Hu Y. et al. Epidemiological characteristics of 2143 pediatric patients with 2019 coronavirus disease in China. Pediatrics. 2020; doi: 10.1542/peds.2020-0702.

13. Guidance on providing pediatric ambulatory services via telehealth during COVID-19. American Academy of Pediatrics. https://services.aap.org/en/pages/2019-novel-coronavirus-covid-19-infections/guidance-on-providing-pediatric-ambulatory-services-via-telehealth-during-covid-19/. Accessed April 24, 2020.

14. Posfay-Barbe K.M. et al. COVID-19 in children and the dynamics of infection in families. Pediatrics. 2020. doi: 10.1542/peds.2020-1576.

15. Lu X. et al. SARS-CoV-2 infection in children. New England Journal of Medicine. 2020. doi: 10.1056/NEJMc2005073.

16. Hong H. et al. Clinical characteristics of novel coronavirus disease 2019 (COVID-19) in newborns, infants and children. Pediatrics & Neonatology. 2020. doi: 10.1016/j.pedneo. 2020.03.001.

17. Yung C.F. et al. Environment and personal protective equipment tests for SARS-CoV-2 in the isolation room of an infant with infection. Annals of Internal Medicine. 2020; doi:10.7326/M20-0942.

18. Lee P. et al. Are children less susceptible to COVID-19? Journal of Microbiology, Immunology and Infection. 2020. doi:10.1016/j.jmii.2020.02.011.

19. Kim L. et al. Hospitalization rates and characteristics of children aged <18 years hospitalized with laboratory-confirmed COVID-19 – COVID-NET, 14 states, March 1-July 25, 2020. Morbidity and Mortality Weekly Report. 2020. doi: 10.15585/mmwr.mm6915e3.

20. Children and COVID-19: State-level data report. American Academy of Pediatrics. https://services.aap.org/en/pages/2019-novel-coronavirus-covid-19-infections/children-and-covid-19-state-level-data-report/. Accessed Sept. 28, 2020.

21. Qiu H. et al. Clinical and epidemiological features of 36 children with coronavirus disease 2019 (COVID-19) in Zhejiang, China: An observational cohort study. The Lancet. 2020. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30198-5.

22. Coronavirus disease 2019 (COVID Dong Y., et al. Epidemiological characteristics of 2143 pediatric patients with 2019 coronavirus disease in China. Pediatrics. 2020. doi:10.1542/peds.2020-0702.

23. Coronavirus disease 2019 in children – United States, February 12–April 2, 2020. Morbidity and Mortality Weekly Report. 2020. doi.org/10.15585/mmwr.mm6914e4.

24. COVID-19 in children and the role of school settings in transmission – first update. Stockholm: ECDC; 2020.

25. Rubens J.H., Akindele N.P., Tschudy M.M. Acute covid-19 and multisystem inflammatory syndrome in children. BMJ. 2021;372:n385. doi: https://doi.org/10.1136/bmj.n385.

26. Viner RM, et al. Susceptibility to SARS-CoV-2 infection among children and adolescents compared to adults: A systematic review and meta-analysis. JAMA Pediatrics. 2020. doi:10.1001/jamapediatrics.2020.4573.

27. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): People with certain medical conditions. U.S. Centers for Disease Control and Prevention. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/need-extra-precautions/people-with-medical-conditions.html. Accessed Oct. 12, 2020.

28. Dong L., Tian J., He S. et al. Possible Vertical Transmission of SARS-CoV-2 From an Infected Mother to Her Newborn. JAMA. 2020;323(18):1846-1848. doi:10.1001/jama.2020.4621.

29. Goyal MK, et al. Racial/ethnic and socioeconomic disparities of SARS-CoV-2 infection among children. Pediatrics. 2020. doi: 10.1542/peds.2020-009951.

30. Godfred-Cato S. et al. COVID-19-associated multisystem inflammatory syndrome in children – United States, March – July 2020. Morbidity and Mortality Weekly Report. 2020. doi: 10.1097/MPG.0000000000002860.

31. Casanova J.-L., Su H. and COVID Human Genetic Effort. A Global Effort to Define the Human Genetics of Protective Immunity to SARS-CoV-2 Infection. Cell. 2020. Vol. 181, issue 6. P. 1194-1199. https://www.sciencedirect.com/science/journal/00928674/181/6.

32. Sancho-Shimizu V., Brodin P., Cobat A., Su H.C., Notarangelo L.D. SARS-CoV-2-related MIS-C: A key to the viral and genetic causes of Kawasaki disease? Journal of Experimental Medicine. 2021;218(6):e20210446.

33. Esposito S., Marchetti F., Lanari M. et al. COVID-19 Management in the Pediatric Age: Consensus Document of the COVID-19 Working Group in Paediatrics of the Emilia-Romagna Region (RE-CO-Ped), Italy. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2021;18:3919. https://doi.org/10.3390/ ijerph18083919.

34. Dufort E.M., Koumans E.H., Chow E.J. et al. New York State and Centers for Disease Control and Prevention Multisystem Inflammatory Syndrome in Children Investigation Team. Multisystem inflammatory syndrome in children in New York State. N Engl J Med. 2020;383: 34758. doi:10.1056/NEJMoa2021756 pmid:32598830.

35. Hall A., Frauenfelder C., Butler C., Coyle P., Hopkins. Paediatric olfactory dysfunction: a chance to detect COVID-19? Arch Dis Child. 2020;106:e17.

36. National Institute of Health. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) TreatmentGuidelines.Availableonline: https://files.covid19treatmentguidelines.nih.gov/guidelines/covid19treatmentguidelines.pdf (accessed on 18 November 2020).

37. Centers for Disease Control and Prevention. Information for Pediatric Heath Care Providers. Available online: www.cdc.gov/coronavirus/2019/ncov/hcp/pediatric-hcp.html (accessed on 12 December 2020).

38. Toubiana J., Cohen J.F., Brice J. et al. Distinctive Features of Kawasaki Disease Following SARS-CoV-2 Infection: a Controlled Study in Paris, France. J Clin Immunol. 2021;41:526-535. https://doi.org/10.1007/s10875-020–00941-0

39. Farias E.C.F., Justino M.C.A., Mello M.L.F.M.F. Multisystem Inflammatory Syndrome in a Child Associated with Coronavirus Disease 19 in the Brazilian Amazon: Fatal Outcome in an Infant. Rev. Paul. Pediatr. 2020;38:e2020165. https://doi.org/10.1590/1984-0462/2020/38/2020165

40. Jones V.G., Mills M., Suarez D., Hogan C.A. et al. COVID-19 and Kawasaki Disease: Novel Virus and Novel Case. Hosp. Pediatr. 2020;1:537-540.

41. Toubiana J., Levy C., Allali S., Jung C., Leruez-Ville M., Varon E. et al. Association between SARS-CoV-2 infection and Kawasaki-like multisystem inflammatory syndrome: a retrospective matched case-control study, Paris, France, April to May 2020. Euro Surveill. 2020;25:2001813.

42. Riphagen S., Gomez X., Gonzalez-Martinez C., Wilkinson N., Theocharis P. Hyperinflam­matory shock in children during COVID-19 pandemic. Lancet. 2020;395:1607-1608. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31094-1

43. Verdoni L., Mazza A., Gervasoni A., Martelli L., Ruggeri M., Ciuffreda M., Bonanomi E., D’Antiga L. An outbreak of severe Kawasaki-like disease at the Italian epicentre of the SARS-CoV- 2 epidemic: An observational cohort study. Lancet. 2020;6736:1-8.

44. Whittaker E., Bamford A., Kenny J., Kaforou M. et al. Clinical characteristics of 58 children with a pediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-CoV-2. JAMA. 2020;324:259-269.

45. World Health Organization. Multisystem Inflammatory Syndrome in Children and Adolescents with COVID-19. Available online: https://www.who.int/news-room/commentaries/detail/multisystem-inflammatory-syndrome-in-children-and-adolescents-with-covid-19 (accessed on 12 December 2020).

46. Radia T., Williams N., Agrawal P., Harman K., Weale J., Cook J., Gupta A. Multi-system inflammatory syndrome in children & adolescents (MIS-C): A systematic review of clinical features and presentation. Paediatr. Respir. Rev. 2020.

47. Наказ МОЗ України № 762 від 02.04.2021 Про затверд­жен­ня протоколу «Надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19)» із змінами і доповненнями, внесеними наказом МОЗ України від 10.04.2020 No 852, наказом МОЗ України від 21.07.2020 No1653, наказом МОЗ України від 17.09.2020 No 2116, наказом МОЗ України від 11.11.2020 No 2583, наказом МОЗ України від 20.11.2020 No 2693, наказом МОЗ України від 31.12.2020 No 3094, наказом МОЗ України від 13.05.2021 No 930.

48. Sodhi M., Etminan M. Safety of Ibuprofenin Patients with COVID-19: Causalor Confounded? Chest. 2020;158:55-56.

49. WHO. The use of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) in Patients with COVID-19. Available online: https://www. who.int/publications/i/item/the-use-of-non-steroidal-anti-inflammatory-drugs-(nsaids)-in-patients-with-covid-19.

50. European Medicines Agency. EMA Gives Advice on the Use of Non-Steroidal Anti-Inflammatories for COVID-19. Available online: https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-gives-advice-use-non-steroidal-anti-inflammatories-covid-19 (accessed on 12 December 2020).

51. Venturini E., Montagnani C., Garazzino S., Donà D. et al. Treatment of children with COVID-19: Position paper of the Italian Society of Pediatric Infectious Disease. Ital. J. Pediatr. 2020;46:139.

52. Chiotos K., Hayes M., Kimberlin D.W., Jones S.B., James S.H., Pinninti S.G. et al. Multicenter initial guidance on use of antivirals for children with COVID-19/SARS-CoV-2. J. Pediatric Infect. Dis. Soc. 2020;9:701-715.

53. Eghbali A., Shokrollahi S., Mahdavi N.S., Mahdavi S.A., Dabbagh A. COVID-19 in pediatric patients: Acaseseries. J. Cell. Mol. Anesth. 2020;5:3.

54. Chen P., Nirula A., Heller B., Gottlieb R.L., Boscia J. et al. SARS-CoV-2 Neutralizing Antibody LY-CoV555 in Outpatients with Covid-19. N. Engl. J. Med. 2020.

55. U.S. Food & Drug Administration. Available online: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-monoclonal-antibody-treatment-covid-19 (accessed on 12 December 2020).

56. Goldenberg N.A., Sochet A., Albisetti M., Biss T., Bonduel M., Jaffray J. et al. Consensus-based clinical recommendations and research priorities for anticoagulant thromboprophylaxis in children hospitalized for COVID-19-related illness. J. Thromb. Haemost. 2020;18:3099-3105.

57. Harwood R., Allin B., Jones C.E., Whittaker E. et al. A national consensus management pathway for paediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with COVID-19 (PIMS-TS): Results of a national Delphi process. Lancet Child Adolesc. Health. 2020.

58. Henderson L.A., Canna S.W., Friedman K.G., Gorelik M., Lapidus S.K. et al. American College of Rheumatology Clinical Guidance for Multisystem Inflammatory Syndrome in Children Associated With SARS-CoV-2 and Hyperinflammation in Pediatric COVID-19: Version 1. Arthritis Rheumatol. 2020;72:1791-1805.

COVID-19 у детей: обзор литературы

А.В. Бондаренко
Национальный университет здравоохранения Украины имени П.Л. Шупика

Резюме

В большинстве случаев коронавирусная болезнь у детей протекает легко или бессимптомно, однако иногда, особенно у детей с коморбидными состояниями, может наблюдаться тяжелое течение заболевания. В таком случае может потребоваться терапия, подобная проводимой у взрослых, в том числе назначение иммуномодулирующих препаратов, таких как внутривенный иммуноглобулин и системные кортикостероиды.Мультисистемный воспалительный синдром у детей – редкое, однако жизнеугрожающее состояние, ассоциированное с COVID-19, которое развивается непрогнозируемо у прежде здоровых детей и нуждается в иммуномодулирующей терапии, в первую очередь – введении внутривенного иммуноглобулина.

Ключевые слова: COVID-19 у детей, мультисистемный воспалительный синдром у детей, внутривенный иммуноглобулин, системные кортикостероиды.

COVID-19 in children: literature review

A.V. Bondarenko
Shupyk National Healthcare University of Ukraine

Abstract

In most cases, coronavirus disease in children is mild or asymptomatic, but sometimes, especially in children with comorbid conditions, a severe course of the disease can be observed. In this case, adult-like therapy may be required, including the administration of immunomodulatory drugs such as intravenous immunoglobulin and systemic corticosteroids.Multisystem inflammatory syndrome in children is a rare, but life-threatening condition associated with COVID-19, which develops unpredictably in previously healthy children and requires immunomodulatory therapy, primarily the administration of intravenous immunoglobulin. Key words: COVID-19 in children, multisystem inflammatory syndrome in children, intravenous immunoglobulin, systemic corticosteroids.