1. Актуальні питання виявлення і лікування алергічних захворювань

2. GOLD-2019: еволюція застосування інгаляційних кортикостероїдів у хворих на ХОЗЛ з позицій доказової медицини

   О.С. Толох, Н.Д. Рудницька, У.Б. Чуловська, Х.І. Вольницька

3. Васкулиты и гранулематоз с полиангиитом: клинико-морфологическая параллель в вопросах и ответах

   Э. М. Ходош, С. Л. Грифф

4. Клініка, діагностика, лікування первинного ізольованого дефіциту IgM у людей

   Д.В. Мальцев

5. Себорейний дерматит і Malassezia spp.

   І.В. Одінцова, А. Д. Дюдюн, В. В. Гладишев, Н. М. Поліон

6. ОКТ-ангіографія в повсякденній офтальмологічній практиці

   І. В. Шаргородська

7. Метастатичне ураження легень: клінічний випадок внутрішньопечінкової холангіокарциноми, асоційованої з цирозом та HBV- і HCV-інфекцією

   О. К. Яковенко, Р. С. Морочковський, С. Л. Гріфф

8. Агрегація білкових препаратів як передумова імунних ускладнень

   О. В. Стасишин, В. В. Красівська, Л. О. Матюха, Н. М. Ворошилова, С. В. Верьовка

9. Синдром комбінованого алергічного риніту та астми

   Mona Al-Ahmad

10. Ускладнені інфекції сечовивідних шляхів: порівняння ефективності та безпечності застосування іміпенему/циластатину в комбінації та монотерапії в рамках проспективного рандомізованого подвійного сліпого дослідження

    Matthew Sims, Valeri Mariyanovski, Patrick McLeroth et al

11. Рекомендації з лікування атопічного дерматиту Європейського дерматологічного форуму, 2019 (European Dermatology Forum)

    Wollenberg A, Girolomoni G, Simon D et al.

Зміст статті:

• Еволюція застосування ІКС у хворих на ХОЗЛ
• Початкова та наступна фармакологічна програма згідно з GOLD-2019
• Еозинофілія крові як біомаркер при ХОЗЛ
• Нові дані клінічних досліджень
• Впровадження нових доказів у GOLD-2019
• Висновки

Хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) є складним станом, при якому багато різних компонентів і механізмів впливають на його патофізіологію та клінічну презентацію. Сучасна прецизійна медицина є специфічним підходом до пацієнта, який об’єднує всі релевантні клінічні, генетичні та біологічні інформаційні дані для кожного індивідуума з метою оптимізації фармакологічного лікування, що дає змогу максимально збільшити терапевтичну користь терапії та зменшити можливі побічні ефекти. Останні клінічні дослідження показали, що вищий рівень еозинофілів у крові пов’язаний з більшою ефективністю інгаляційних кортикостероїдів (IКC) у хворих на ХОЗЛ.

Кількість еозинофілів у крові може допомогти клініцистам в оцінці вірогідності успішного застосування ІКС як додаткової терапії на тлі базової терапії бронходилататорами в пацієнтів із загостреннями в анамнезі.

Еволюція застосування ІКС у хворих на ХОЗЛ

За останні три десятиліття відношення лікарів до застосування ІКС при ХОЗЛ змінювалося. Спочатку призначення ІКС при ХОЗЛ було вкрай обережним, оскільки дослідження 1999 р. ISOLDE, COPENGAGEN, EUROSCOPE показали відсутність впливу на об’єм форсованого видиху за 1-шу секунду (ОФВ1) при застосуванні ІКС як монотерапії ХОЗЛ, проте вже тоді було відзначено меншу частоту загострень ХОЗЛ. Потім практикувалося призначення ІКС усім хворим з ОФВ1 < 50% від належних величин як додаткового засобу до бронхолітиків, а тепер їх застосування обмежене певними фенотипами ХОЗЛ.

Якщо в терапії бронхіальної астми ІКС є основою базової протизапальної терапії, то при ХОЗЛ їх призначення потребує переконливих обґрунтувань. Згідно з сучасною концепцією, ІКС рекомендовані у групах C і D за GOLD. Проте і в цих групах пацієнтів у разі емфізематозного фенотипу ХОЗЛ з рідкісними загостреннями ефективність ІКС є невисокою.

Комбінація ІКС з β2-агоністами тривалої дії (БАТД) відіграла фундаментальну роль у веденні ХОЗЛ, принаймні, з 2007 р., коли дані епохального дослідження TORCH показали зменшення летальності при ХОЗЛ у разі застосування ІКС/БАТД порівняно з плацебо. Проте в 2016 р. опубліковані результати дослідження FLAME, яке охопило 3362 пацієнти з ≥1 задокументованим загостренням, що потребувало терапії антибіотиками, системними кортикостероїдами (СКС) або госпіталізації протягом року, з ОФВ1 ≥25% і <60% від належного та за шкалою mMRC >2 (75% з них належали до найтяжчої групи D).

Порівняння двох режимів лікування із застосуванням подвійної бронхолітичної терапії БАТД (індакатерол) з антагоністом мускаринових рецепторів тривалої дії (АМТД) (глікопіроній) та добре вивченої і відомої комбінації ІКС (флутиказон) з БАТД (сальметерол) засвідчило високу ефективність та низку переваг саме комбінації бронхолітиків. Результати FLAME вперше показали переваги терапії «альтернативного вибору» над ІКС/БАТД у профілактиці загострень у пацієнтів з ≥1 загостренням за попередній рік, поліпшенні функціонального стану легень і якості життя.

Vogelmeier С. і співавт. у 2016 р. опублікували дані 24-тижневого дослідження AFFIRM, які містять додаткову корисну інформацію щодо ефективності іншої комбінації БАТД/АМТД – формотерол 12 мг і аклідиній 400 мг, які застосовували двічі на добу. Показано ефективність і безпечність такої комбінації порівняно з комбінацією ІКС/БАТД – флутиказон/сальметерол у пацієнтів з ХОЗЛ середньотяжкого й тяжкого перебігу з сумою балів за CAT >10 (GOLD-групи B і D), з або без загострень за попередній рік.

У редакціях GOLD 2016–2017 рр. відзначено, що відміна ІКС у хворих на ХОЗЛ з низьким ризиком загострень може бути безпечною, але їм обов’язково необхідно залишити як базову терапію бронхолітики тривалої дії. Комбінація ІКС/БАТД для одноразового застосування на добу не показала значимих відмінностей щодо ефективності порівняно з двохразовим застосуванням. У зв’язку з цим застосування ІКС обгрунтовано при поєднанні бронхіальної астми та ХОЗЛ (фенотип з перехрестом двох захворювань), у хворих з частими загостреннями та ОФВ1 < 50% від належного.

Одними з критеріїв доцільності призначення ІКС є підвищення кількості еозинофілів у мокротинні та еозинофілія крові у хворих на ХОЗЛ. Фактором, який змушує проявляти обґрунтовану настороженість при використанні ІКС при ХОЗЛ, є підвищення частоти пневмоній, пов’язаних зі збільшенням дози ІКС. З іншого боку, наявність вираженої емфіземи свідчить про малу перспективність призначення ІКС через незворотність порушень і мінімальний запальний компонент.

Глобальна ініціатива з лікування ХОЗЛ GOLD-2017 рекомендує алгоритми фармакотерапії, які базуються на оцінці ABCD без урахування спірометричних показників. Відносно легко лікувати наївних осіб при первинному огляді. Проте такий підхід стає проблематичнішим для пацієнтів, які вже перебувають на підтримувальному лікуванні. Існує потреба в іншій системі фармакологічного ведення ХОЗЛ під час наступної терапії – «follow-up»-лікування. Останні великі рандомізовані контрольовані дослідження дали важливу нову інформацію про терапевтичний вплив ІКС і бронхолітиків тривалої дії на загострення. Отримано нові докази доцільності врахування рівня еозинофілів у крові під час вибору лікування.

Розрізняють початкове і наступне фармакологічне ведення, що призвело до змін терапії «follow-up». Ці зміни чітко висвітлені в новій версії стратегії GOLD-2019.

Еозинофільне запалення дихальних шляхів наявне в деяких підгрупах хворих на ХОЗЛ. Клінічні випробування показали, що вищі показники еозинофілів мокротиння у хворих на ХОЗЛ прогнозують кращу відповідь функції легень на КС. Проте визначення вмісту еозинофілів у мокротинні не є широко доступним у більшості центрів, що обмежує його застосування в щоденній клінічній практиці, і пацієнти не завжди можуть надати адекватні зразки для аналізу. Дослідження вмісту еозинофілів у крові є альтернативним біомаркером, що віддзеркалює еозинофільне запалення дихальних шляхів хворих на ХОЗЛ. Останні клінічні дослідження показали, що рівень еозинофілів у крові має пряму кореляцію з ефективністю ІКС у хворих на ХОЗЛ, що свідчить про доцільність використання цього біомаркера для виявлення пацієнтів з більшою ймовірністю хорошої відповіді на лікування IКC.

Групування пацієнтів з ХОЗЛ на підгрупи ABCD було розроблено для полегшення індивідуалізованого підходу до фармакологічного керування, яке грунтується на клінічних характеристиках, з різними рекомендаціями для початкового лікування та наступного спостереження за кожною групою. Поки ці алгоритми терапії можна відносно легко застосувати в лікуванні наївних осіб. Одним з ключових питань є те, що група, до якої належить пацієнт, може змінюватися з часом і віддзеркалює або позитивну відповідь на лікування, або погіршення перебігу захворювання. Потенційним рішенням є поділ на групи ABCD для початкового аналізу. Необхідні різні системи для вибору фармакотерапії у хворих на ХОЗЛ, які вже отримують лікування.

Останні великі рандомізовані контрольовані дослідження, спрямовані на профілактику загострень ХОЗЛ, надають важливу нову інформацію щодо терапевтичного ефекту ІКС і тривало діючих бронхолітичних засобів. У цьому звіті 2019 р. науковий комітет GOLD інтерпретує докази доцільності використання вмісту еозинофілів у крові як біомаркера у хворих на ХОЗЛ під час вибору терапії. Ця інформація була включена до рекомендацій GOLD-2019, які мають на меті надати більш чітку інформацію щодо початкового та наступного фармакологічного лікування.

Початкова та наступна фармакологічна програма згідно з GOLD-2019

Рекомендації з фармакологічного лікування GOLD-2017 базувалися на групуванні пацієнтів з ХОЗЛ на ABCD під час встановлення діагнозу. Використовуючи цю систему, вибрати початковий план лікування відносно просто. Проте наступні кроки після початкового лікування потребують знання клінічної реакції на попереднє лікування, що визначає, чи слід інтенсифікувати, змінювати, скасовувати або підтримувати терапевтичний режим. Якщо пацієнт вже перебуває на підтримувальному інгаляційному лікуванні, відповідь на попередню терапію може призвести до зміни групи за ABCD і клініцист може бути збентежений, чи потребує ця зміна корекції фармакологічного лікування. Хворі на ХОЗЛ можуть змінювати свою належність до груп ABCD з часом, і в таких ситуаціях не завжди ясно, як слід використовувати систему ABCD.

Рис.1. Модель для ініціювання фармакологічного лікування ХОЗЛ відповідно до індивідуальної оцінки симптомів і ризику загострення після оцінки ABCD

Рис.1. Модель для ініціювання фармакологічного лікування ХОЗЛ відповідно до індивідуальної оцінки симптомів і ризику загострення після оцінки ABCD

GOLD-2019 зберігає групи ABCD, щоб визначитися з вихідним фармакологічним лікуванням (рис. 1). Проте GOLD-2019 стверджує, що групування ABCD не слід використовувати для пацієнтів, які вже перебувають на підтримувальному лікуванні. Для таких пацієнтів були розроблені рекомендації чітких шляхів лікування під час спостереження (рис. 2).

Рис. 2. Алгоритм ведення пацієнтів, які отримують підтримувальну терапію

Рис. 2. Алгоритм ведення пацієнтів, які отримують підтримувальну терапію

Симптоми (задишка та обмеження фізичної активності) і загострення все ще залишаються в центрі уваги, і є окремі алгоритми для кожної з цих ознак, що піддаються лікуванню. Клініцисту необхідно визначити домінуючу ознаку, яка потребує ефективного лікування в цей момент, і відповідний алгоритм. Алгоритм загострення слід використовувати для пацієнтів, які мають як симптоми хвороби, так і загострення. Пацієнт має бути «поміщений» у відповідний алгоритм відповідно до його поточного лікування, надалі необхідно визначити рекомендації щодо ескалації лікування, зміни або деескалації (рис. 3).

Рис. 3. Алгоритм ведення пацієнта з ХОЗЛ із задишкою

Рис. 3. Алгоритм ведення пацієнта з ХОЗЛ із задишкою

Обидва алгоритми наступної терапії містять всі наявні натепер інгаляційні монопрепарати і засоби комбінованого лікування, щоб охопити всі можливості попереднього лікування. Це пояснює, чому комбінація ІКС/БАТД включена до алгоритму задишки; хоча така комбінація не рекомендована для лікування задишки, вона рекомендована пацієнтам, які наразі отримують IКС/БАТД і тепер мають задишку, що потребує корекції. Аналогічно, БАТД або АМТД вказані в верхній частині кожного алгоритму для задоволення обох цих потреб лікування. Найбільш оптимальний алгоритм лікування необхідно повторно оцінювати під час кожного візиту до лікаря. Шляхи ведення хворих на ХОЗЛ побудовані таким чином, щоб пацієнта можна було переводити з одного на інший за необхідності.

Алгоритм задишки рекомендує ескалацію за допомогою додаткового тривалодіючого бронходилататора. Для пацієнтів із задишкою, які вже отримують подвійну бронхолітичну комбінацію або застосовують потрійну терапію, була додана можливість заміни діючої речовини або інгаляційного пристрою. Також нагадується про необхідність виключення інших можливих причин задишки, таких як серцева недостатність і легенева гіпертензія. До немедикаментозних підходів належить легенева реабілітація.

Рекомендації з ведення загострень відрізняються від звіту GOLD-2017 як за науковим форматом, так і практичним завдяки визначенню рівня еозинофілів у крові як біомаркера.

Еозинофілія крові як біомаркер при ХОЗЛ

Кореляція рівня еозинофілів у крові та легенях

Зразки мокротиння та брохоальвеолярного лаважу показують наявність підвищених рівнів еозинофілів у деяких хворих на ХОЗЛ, що зумовлює створення підгрупи хворих «Еозинофільне ХОЗЛ» через збільшення кількості цих клітин у дихальних шляхах. Між кількістю еозинофілів у крові та мокротинні в пацієнтів з ХОЗЛ є статистична кореляція, хоча вона є помірною чи слабкою. Однак, підраховуючи еозинофіли в мокротинні, потрібно враховувати схильність до значної мінливості зразків, і вони не мають розглядатися як золотий стандарт біомаркера еозинофільного запалення легень. Вищі рівні еозинофілів у крові пов’язані з більшою кількістю еозинофілів у зразках легеневої тканини й патологічними відмінностями, зокрема стовщенням ретикулярної базальної мембрани (субепітеліальний фіброз).

Варіабельність кількості еозинофілів крові

Сепсис і застосування пероральних КС є факторами, що можуть зумовлювати зменшення кількості еозинофілів у крові.

Використання підрахунку еозинофілів у крові при ХОЗЛ для прогнозування фармакологічного ефекту терапії ІКС є ключовим у рекомендаціях GOLD-2019.

Показано, що, використовуючи поріг <150 еозинофілів /мкл, 87 і 86% результатів залишалися стабільними впродовж 6 міс і > 2 років відповідно. Більша мінливість спостерігається за вищих порогових значень, наприклад, при використанні показника 340 клітин/мкл стабільність становила 85% через 6 міс і 62% – через 2 роки. За даними дослідження Landis S.H. та співавт. (2017), варіабельність, що спостерігається при багаторазовому тестуванні (принаймні 3 вимірювання), залишається більшою при вищих рівнях еозинофілів; 88% з першим значенням рівня еозинофілів у крові ≥ 150 клітин/мкл мали наступне середнє значення ≥ 150 клітин/мкл, тоді як у разі першого підрахунку на рівні ≥ 300 клітин/мкл частка з наступним таким середнім значенням становила 68%. Для порогу > 300 еозинофілів/мкл повідомляють, що до 20% значень завжди перевищують цей рівень через 1 або 2 роки. На рівень еозинофілів у крові у хворих на ХОЗЛ впливають географічні відмінності.

Post-hoc-аналіз рандомізованих клінічних досліджень оцінював зв’язок між кількістю еозинофілів у крові, виміряною перед рандомізацією, та ефектами IКС. Критерієм включення в усі ці дослідження була наявність принаймні 1 загострення помірного або тяжкого характеру в попередньому році, тривалість дослідження становила принаймні 1 рік.

Три post-hoc-аналізи досліджень, які порівнювали IКC/БАТД проти БАТД, показали аналогічну картину результатів; існував постійний зв’язок між кількістю еозинофілів у крові і впливом IКC на профілактику загострення; при вищому рівні еозинофілів прогнозується краща відповідь на ІКС. Найбільший аналіз з участю 4528 пацієнтів засвідчив, що жодна користь від IКС не спостерігалася за рівня еозинофілів нижче ніж 100 клітин/мкл.

Ефект лікування за кількості еозинофілів > 300 клітин /мкл у цьому та інших аналізах полягав у зменшенні числа загострень приблизно на 50%. При вищих рівнях еозинофілів показана більша ефективність ІКС щодо ОФВ1 і поліпшення якості життя. Це схоже на класичну фармакологічну криву дозозалежної відповіді з концентрацією лікарського засобу на осі х і реакцією на препарат на осі у, за винятком того, що на осі х – кількість еозинофілів у крові.

Дослідження потрійної терапії (фіксована комбінація ІКС/ТДБА/АМТД)

У дослідженні TRIBUTE засвідчено більший ефект потрійної терапії (беклометазону ди­про­піонат/формотерол/глікопіролат) проти АМТД/БАТД (глікопіролат/індакатерол) щодо зниження частоти загострень у хворих на ХОЗЛ при кількості еозинофілів у крові ≥ 2% (20% різниця в лікуванні, p = 0,029) порівняно з <2% (6%, p = 0,68, не досягло статистичної значущості). Схожі результати були отримані за рівня еозинофілів ≥ 200 клітин/мкл.

Дослідження IMPACT вивчало пацієнтів з ОФВ1 <50% та ≥ 1 середньотяжким або тяжким загостренням у попередньому році або ОФВ1 50–80% та ≥ 2 середньотяжких або 1 тяжке загострення в попередньому році. Засвідчено 25% різниці в лікуванні на користь потрійної терапії (флутиказону фуроат/вілантерол/умеклідіній) у порівнянні з АМТД/БАТД (умеклідіній/вілантерол) щодо впливу на частоту загострень. Аналіз показав 32% різниці в лікуванні (р <0,001) за рівня еозинофілів ≥150 клітин/мкл, хоча нижче цього порогу різниця в лікуванні була меншою, але все ще значимою на користь потрійної терапії (12%; р = 0,034).

IКC/БАТД проти АМТД/БАТД

Дослідження FLAME показало, що комбінація АМТД/БАТД (глікопіролат/індакатерол) мала на 17% більший вплив на зниження числа загострень, ніж IКС/ТДБА (флутиказону пропіонат/сальметерол). У цьому дослідженні використовували поріг еозинофілів 2%. Наступний post-hoc-аналіз з використанням 3 підгруп (<150, від 150 до 300 і ≥300 клітин/мкл) виявив різні результати: комбінація МХТД/БАТД мала набагато більший ефект, ніж IКC/ТДБА за рівня еозинофілів <150 клітин/мкл (різниця 28%; р <0,001), але при рівні еозинофілів від 150 до 300 і ≥300 клітин/мкл порівняння лікування показало менші відмінності (11% і 7% відповідно). Пацієнти з вищими рівнями еозинофілів (> 600 клітин/мкл) були виключені. Цей аналіз підтримує концепцію прямої кореляції між кількістю еозинофілів у крові та ефектами IКС. У цьому дослідженні анамнез загострень не впливав на відмінності в лікуванні, хоча частка пацієнтів з принаймні 2 загостреннями в попередньому році була обмеженою (приблизно 20%).

Дослідження IMPACT також порівнювало ефективність IКC/БАТД (флутиказону фуроат/вілантерол) з АМТД/БАТД; комбінація IКC/БАТД мала на 10% більший вплив щодо профілактики загострень у цілій популяції. Різниця в лікуванні залежала від кількості еозинофілів у крові; комбінація АМТД/БАТД має більший ефект при рівні еозинофілів < 150 клітин/мкл, тоді як IКС/БАТД має вираженіший ефект при вмісті еозинофілів вище цього порогу. Ці результати суттєво відрізняються від даних дослідження FLAME, де ефективність комбінації IКC/БАТД не перевищує таку АМТД/БАТД при будь-якому рівні еозинофілів.

Ключова відмінність між цими дослідженнями полягає в числі загострень у зарахованих осіб. Більшість хворих дослідження FLAME мали 1 загострення за попередній рік на відміну від набагато вищого ризику загострень у популяції IMPACT, тому в останньому дослідженні засвідчено вищу ефективність ІКС-умісних препаратів для пацієнтів з високим ризиком загострень. Пацієнти з астмою в анамнезі були виключені з FLAME, але їм було дозволено брати участь у IMPACT, що потенційно впливало на наслідки лікування препаратами з ІКС. У ввідний період лікування в дослідженні FLAME застосовували тіотропіум, тоді як у дослідженні IMPACT пацієнти продовжували своє попереднє лікування, що також може пояснювати різні результати.

Дослідження IКC згідно з підходом step-down

У дослідженні WISDOM оцінювали покрокову відміну IКC у випадку потрійної терапії. Два post-hoc-аналізи WISDOM показали значний негативний вплив відміни IКC у пацієнтів з високим вмістом еозинофілів у крові (≥300 клітин/мкл). Один з цих аналізів показав згубніший ефект у пацієнтів з попередньою історією ≥2 загострень, що підтверджує концепцію більшого ефекту ІКС у осіб з підвищеним ризиком загострень. Дослідження SUNSET вивчало пацієнтів без загострень або з 1 загостренням (66% і 34% відповідно) за попередній рік, які вже отримували потрійну терапію впродовж принаймні 6 міс. Відміна IКС можлива, якщо рівень еозинофілів становить ≤300 клітин/мкл, тоді як клінічне погіршення (більш значна втрата функції легень) і більшу частоту загострень спостерігали в осіб з кількістю еозинофілів ≥300 клітин/мкл.

Інші клінічні випробування

Апостеріорний аналіз дослідження INSPIRE не показав істотних відмінностей між IКС/БАТД і МХТД з використанням порогових значень 2% і 200 клітин/мкл, але інші пороги не досліджували. Комбінований аналіз 10 досліджень показав, що ризик пневмонії був вищим у пацієнтів з рівнем еозинофілів <2%, незалежно від використання IКС. Клінічні дослідження показали, що кількість еозинофілів у крові може передбачати, які пацієнти матимуть користь від лікування пероральним КС під час загострень.

Еозинофіли крові та відповідь на ІКС

За останні роки послідовно з’явилися дані досліджень, проведених у хворих на ХОЗЛ з підвищеним ризиком загострень, які свідчать про те, що нижчий показник еозинофілів передбачає меншу користь від ІКС або її повну відсутність з точки зору профілактики загострення, що особливо очевидно в групі з рівнем нижче 100 еозинофілів/мкл. Найбільший вплив IКC спостерігали за наявності ≥300 еозинофілів/мкл. Таким чином, ці пороги (<100 і ≥300 еозинофілів/мкл) можуть бути використані для прогнозування ймовірності та величини користі від лікування IКС у клінічній практиці. Ці лабораторні межі мають розглядатись разом з клінічною картиною (ризиком загострень) для оцінки користі від лікування IКС.

Різні результати, що спостерігають, порівнюючи подвійні комбіновані методи лікування в дослідженнях FLAME і IMPACT, свідчать про те, що IКC мають переконливішу користь у популяціях з високим ризиком загострень. Це може впливати на інтерпретацію кількості еозинофілів у крові та їх порогових значень. У пацієнтів з одним загостренням помірної тяжкості за попередній рік результати FLAME свідчать про те, що МХТД/БТДА, як правило, є кращим лікуванням, хоча комбінація IКС/БАТД може бути ефективнішою для деяких пацієнтів з рівнем еозинофілів ≥300 клітин/мкл. У пацієнтів з вищим ризиком (≥2 помірних загострення або 1 тяжке загострення) дослідження IMPACT продемонструвало, що переваги комбінації IКC/БАТД над АМТД/БАТД були навіть за нижчої кількості еозинофілів у крові, вказуючи на те, що використання IКC/БАТД матиме більший ефект у пацієнтів з високим ризиком загострень при > 100 еозинофілів/мкл.

У дослідженні TRIBUTE спостерігався менший ризик загострень порівняно з IMPACT-популяцією з різницею 15% між потрійною терапією та АМТД/БАТД.

Еозинофіли крові є периферійним біомаркером кількості еозинофілів у дихальних шляхах і запалення, асоційованого з еозинофілами, з гіперпродукцією цитокінів Th2-лімфоцитами і потовщенням ретикулярної базальної мембрани. Клінічні переваги терапії ІКС, отримані в дослідженнях у пацієнтів з ХОЗЛ, зумовлені не зменшенням кількості еозинофілів у крові, а, ймовірно, впливом на компоненти запалення дихальних шляхів, які пов’язані з більшою кількістю еозинофілів у крові.

Назагал, дані досліджень свідчать про те, що індивідуальна оцінка ризику загострень і кількості еозинофілів у крові може бути об’єднана з метою прогнозування ймовірності клінічної користі від використання комбінацій з ІКС. Це слід поєднувати з індивідуальною оцінкою ризику побічних ефектів, зокрема пневмоній, мікобактеріальної інфекції, остеопорозу, діабету та катаракти.

Нові дані клінічних досліджень

Дослідження TRIBUTE та IMPACT, які порівнювали потрійну терапію з АMТД/БАТД, вперше засвідчили сприятливий вплив компоненту IКС потрійного засобу на загострення (зниження кількості загострень на 15% і 25%) та якість життя. Дані цих досліджень підтверджують рекомендації GOLD-2017 про перехід від АMТД/БАТД до потрійної терапії. Навпаки, ситуація щодо подвійних комбінацій є складнішою, оскільки відносна ефективність подвійних комбінацій залежить від ризику загострення й кількості еозинофілів у крові.

У дослідженні DYNAGITO порівнювали вплив АMТД/БАТД (тіотропіум/олодатерол) з АМТД (тіо­тропіум) на профілактику загострення в пацієнтів з ≥1 загостренням у попередньому році (n = 7880). Спостерігали зниження лише на 7% (p = 0,0498) кількості загострень на користь АMТД/БАТД , що не відповідало апріорному рівню, встановленому для значущості (0,01). Єдиним аналогічним попереднім дослідженням було SPARK, у якому показано, що АMТД /БАТД (глікопіролат/індакатерол) знижує частоту помірнотяжких і тяжких загострень на 12% (р = 0,038) на відміну від глікопіролату і на 10% (р = 0,096) порівняно з тіо­тропієм. Загалом, DYNAGITO і SPARK демонструють незначний додатковий вплив БAТД-компоненту подвійної бронхолітичної терапії на профілактику загострень.

Впровадження нових доказів у GOLD-2019

Початкове фармакологічне лікування

Великі рандомізовані клінічні дослідження в пацієнтів з ХОЗЛ, як правило, проводили в популяціях, де більшість осіб вже приймали підтримувальне лікування перед вступом у дослідження. Кілька досліджень були спеціально розроблені для оцінки фармакологічних втручань у пацієнтів, які до цього не отримували лікування від ХОЗЛ. Рекомендації GOLD для початкового фармакологічного лікування ґрунтуються на обмежених даних, оскільки ці рекомендації не були безпосередньо перевірені в наївних пацієнтів.

Відсутність нових рандомізованих клінічних досліджень у пацієнтів, які не отримували лікування ХОЗЛ, означає, що початкові рекомендації з лікування GOLD-2019 (див. рис. 1) переважно схожі на рекомендації GOLD-2017. Виняток становить група D за GOLD, причому є дві ключові зміни. По-перше, рівень еозинофілів у крові ≥ 300 клітин/мкл пропонують використовувати як індикатор для лікування IКС/БAТД, оскільки цей поріг ідентифікує пацієнтів з більшою ймовірністю отримання користі від лікування IКС. Ретроспективний аналіз даних реальної клінічної практики підтримує цю рекомендацію; ефекти IКС/БАТД як початкового лікування, спрямованого на профілактику загострень, були більшими, ніж АМТД у пацієнтів з рівнем еозинофілів ≥ 300 клітин/мкл, але не нижче цього порогу. По-друге, квадрат, у якому зазначено, що АМТД/БAТД є кращим лікуванням у GOLD-2017, було вилучено через нові докази щодо профілактики загострень, які показують, що ефект АМТД/БAТД порівняно з АМТД був меншим, ніж очікувалося (DYNAGITO), і що комбінація IКС/БАТД є кращим лікуванням, ніж комбінація АМТД/БAТД у деяких пацієнтів (IMPACT). Рандомізовані клінічні дослідження продемонстрували переваги АМТД/БAТД порівняно з монотерапією АМТД щодо симптомів і якості життя, тому існує практична рекомендація розглядати АМТД/БAТД як терапію першої лінії в пацієнтів з більшою кількістю симптомів.

Фармакологічне послідовне лікування

Наявність задишки (див. рис. 3) є ключовим у визначенні терапії згідно з рекомендаціями GOLD-2017 для груп B і D, коли рекомендовано використовувати додаткове бронхолітичне лікування тривалої дії для усунення симптомів. Навпаки, аналіз загострень дуже різний, оскільки інтеграція ризику загострення і кількості еозинофілів у крові впливає на рекомендації щодо використання комбінованих інгаляторів. Для ескалації від тривалої монотерапії бронходилататорами до IКС/БАТД або АМТД/БAТД може бути використаний поріг 300 еозинофілів/мкл у всіх хворих на ХОЗЛ, які потребують наступного лікування для запобігання загостренням на користь IКС/БAТД. Нижчий поріг (> 100 еозинофілів/мкл) може бути використаний у пацієнтів з високим ризиком загострення (≥2 помірнотяжких загострення або 1 тяжке загострення в попередньому році) для підтримки використання IКС/БАТД, оскільки ефекти IКС є більшими в такої категорії пацієнтів.

У звіті GOLD-2019 використовують оцінку рівня еозинофілів у крові при внесенні рекомендацій щодо лікування з двох причин: по-перше, цей біомаркер забезпечує ступінь ймовірності (не впевненості) щодо того, чи буде лікування IКС корисним; по-друге, інші клінічні характеристики, в тому числі ризик побічних ефектів, також мають розглядатися на індивідуальній основі.

Для пацієнтів, які вже приймають АМТД/БAТД і все ще мають загострення, пропонують поріг >100 еозинофілів/мкл для виявлення осіб з більшою ймовірністю досягнення клінічної користі при ескалації до потрійної терапії. Безперервний характер взаємозв’язку між кількістю еозинофілів у крові та вигодами від IКС означає, що величина ефекту щодо загострення буде більшою за вищих еозинофільних показників, особливо ≥300 еозинофілів/мкл. Для пацієнтів з кількістю еозинофілів <100 клітин/мкл ескалація до потрійної терапії не матиме великого впливу на загострення. Інші варіанти полягають у додаванні протизапального препарату рофлуміласту або азитроміцину.

Надано рекомендації щодо відміни IКС або шляхом деескалації від потрійної терапії до АМТД/БAТД, або переходу від IКС/БАТД до АМТД/БAТД. Загальними клінічними сценаріями, коли це може бути розглянуто, є занепокоєння щодо побічних ефектів, таких як ймовірність пневмонії; невідповідність первинної індикації (наприклад, у пацієнта не було історії загострень, а ІКС було призначено для лікування симптомів) і відсутність відповіді на IКС.

Важливим доповненням до фармакологічного лікування ХОЗЛ є цикл керування (див. рис. 2), який описує процес перегляду симптомів і загострень шляхом оцінки техніки інгаляцій, характеристики доставкового пристрою та прихильності, а також немедикаментозних підходів, зокрема легеневої реабілітації та самокерування. Оцінку лікування та супутні захворювання також слід враховувати протягом всього циклу терапії. Це дає ширше цілісне уявлення про численні фактори, які необхідно оцінити, перш ніж вирішити, чи слід коригувати фармакологічне лікування.

Цікаві результати отримані в дослідженні під керівництвом A.J.N. Raymakers щодо впливу ІКС на ризик розвитку раку легень у хворих на ХОЗЛ (2019, Eur Respir J). У великому популяційному когортному дослідженні із залученням понад 39 тис. пацієнтів з ХОЗЛ засвідчено, що ризик раку легень при застосуванні ІКС зменшується на 30%.

Серед ІКС найчастіше у лікуванні ХОЗЛ застосовують будесонід і флутиказону пропіонат. На відміну від системних ГКС, ІКС, а особливо флутиказону пропіонат, мають високу афінність до КС-рецепторів, достатню терапевтичну ефективність у мінімальних дозах, виражену місцеву протизапальну дію, низьку системну біодоступність, швидку інактивацію і короткий період напіввиведення з крові. При цьому ІКС пригнічують всі фази запалення в бронхах і знижують їх гіперреактивність, що дозволяє вважати їх базисними препаратами (додатковими до пролонгованих бронхолітиків) для лікування пацієнтів з ХОЗЛ середньотяжкого і тяжкого перебігу.

В Україні на практиці добре зарекомендував себе препарат ІКС Флутіксон (флутиказону пропіонат), який відповідає сучасним вимогам до ІКС. Завдяки великій легеневій депозиції, що забезпечується високотехнологічним пристроєм для доставки діючої речовини – циклохалером нового покоління, еквівалентні терапевтичні дози препарату Флутіксон удвічі менші, ніж у інших флутиказонів. Гнучке регулювання дозувань компонентів терапії (додавання до ІКС різних доз БАТД чи АМТД) дає змогу оптимізувати та персоналізувати терапію ХОЗЛ згідно з найсучаснішими рекомендаціями. Таким чином, лікар має змогу додати Флутіксон навіть до сучасної комбінованої бронходилатаційної терапії (індакатерол/глікопіроній, вілантерол/умеклідіній, олодетерол/тіотропіум), коли в пацієнта в процесі лікування розвинулися переконливі ознаки ХОЗЛ, які потребують потрійної терапії (часті загострення, високий рівень еозинофілів).

Висновки

Зміни до GOLD-2019 віддзеркалюють еволюцію, що полягає в більш персоніфікованому підході до керування ХОЗЛ, який базується на даних останніх досліджень. Зосередження уваги на лікуванні симптомів і зниженні ризику загострень залишається незмінним. Оцінка рівня еозинофілів у крові була додана для того, щоб допомогти клініцистам краще керувати рішеннями щодо переваг і ризиків використання IКС. Еозинофіли крові надають інформацію щодо ймовірності користі від ІКС, і інтерпретація цієї інформації чіткіша в пацієнтів з високим ризиком загострення.

Рекомендації фармакологічного лікування ХОЗЛ у GOLD-2019 дають змогу обрати найефективніший варіант терапії з достатньою доказовою базою. Інколи це створює складність у прийнятті рішень. Однак гетерогенність хворих на ХОЗЛ означає, що рекомендації та алгоритми лікування мають враховувати гнучкі індивідуальні клінічні характеристики і потреби кожного пацієнта, а також відмінності між системами охорони здоров’я у різних країнах. GOLD-2019 намагається забезпечити гнучкість у цьому контексті, надаючи різні варіанти лікування, а також рамки, які допоможуть лікарям вибрати найоптимальніший варіант. Індивідуалізація фармакологічного лікування ХОЗЛ значно прогресувала з часів врахування в більшості випадків лише показників функціонального стану легень.

GOLD-2019: ЭВОЛЮЦИЯ ПРИМЕНЕНИЯ ингаляционных кортикостероидов У БОЛЬНЫХ С ХОЗЛ С ПОЗИЦИЙ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ

О.С. Толох, Н.Д. Рудницкая, У.Б. Чуловская, Х.И. Вольницкая
КНП ЛОС «Львовский региональный фтизиопульмонологический клинический лечебно-диагностический центр». Львовский национальный медицинский университет им. Данила Галицкого

Резюме

Изменения в GOLD-2019 отражают потребность в более персонифицированном выборе терапевтической тактики у пациентов с хроническим обструктивным заболеванием легких, который основывается на данных последних исследований. Одним из важных нововведений стала оценка уровня эозинофилов крови как биомаркера эффективности назначения ингаляционных глюкокортикостероидов, особенно у больных с высоким риском обострений.

Ключевые слова: хроническое обструктивное заболевание легких, ингаляционные кортикостероиды, GOLD-2019.

GOLD-2019: EVOLUTION OF APPLICATION OF INHALED CORTICOSTEROIDS IN PATIENTS WITH COPD WITH POSITION OF EVIDENCE BASED MEDICINE

O.S. Tolokh, N.D. Rudnytska, U.B. Chulovska, Kh.I. Volnytska
CU ENT «Pulmonology Lviv Regional Diagnostic Center», Danylo Halytsky Lviv National Medical University

Abstract

Changes in GOLD-2019 reflect the need for a more personalized choice of therapeutic tactics in patients with COPD, which is based on recent studies. One of the important innovations was the assessment of blood eosinophil counts as a biomarker of the efficacy of inhaled glucocorticosteroids, especially in patients with a high risk of exacerbations.

Key words: chronic obstructive pulmonary disease, inhaled corticosteroids, GOLD-2019.