1. Актуальні питання виявлення і лікування алергічних захворювань

2. GOLD-2019: еволюція застосування інгаляційних кортикостероїдів у хворих на ХОЗЛ з позицій доказової медицини

   О.С. Толох, Н.Д. Рудницька, У.Б. Чуловська, Х.І. Вольницька

3. Васкулиты и гранулематоз с полиангиитом: клинико-морфологическая параллель в вопросах и ответах

   Э. М. Ходош, С. Л. Грифф

4. Клініка, діагностика, лікування первинного ізольованого дефіциту IgM у людей

   Д.В. Мальцев

5. Себорейний дерматит і Malassezia spp.

   І.В. Одінцова, А. Д. Дюдюн, В. В. Гладишев, Н. М. Поліон

6. ОКТ-ангіографія в повсякденній офтальмологічній практиці

   І. В. Шаргородська

7. Метастатичне ураження легень: клінічний випадок внутрішньопечінкової холангіокарциноми, асоційованої з цирозом та HBV- і HCV-інфекцією

   О. К. Яковенко, Р. С. Морочковський, С. Л. Гріфф

8. Агрегація білкових препаратів як передумова імунних ускладнень

   О. В. Стасишин, В. В. Красівська, Л. О. Матюха, Н. М. Ворошилова, С. В. Верьовка

9. Синдром комбінованого алергічного риніту та астми

   Mona Al-Ahmad

10. Ускладнені інфекції сечовивідних шляхів: порівняння ефективності та безпечності застосування іміпенему/циластатину в комбінації та монотерапії в рамках проспективного рандомізованого подвійного сліпого дослідження

    Matthew Sims, Valeri Mariyanovski, Patrick McLeroth et al

11. Рекомендації з лікування атопічного дерматиту Європейського дерматологічного форуму, 2019 (European Dermatology Forum)

    Wollenberg A, Girolomoni G, Simon D et al.

Зміст статті:

• Матеріали та методи дослідження
• Результати дослідження та їх обговорення
• Результати дослідження: тривалість, ефективність і безпечність лікування
• Висновки

Опубліковані результати ІІ фази рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження щодо порівняння ефективності та безпечності застосування іміпенему/циластатину та комбінації іміпенему/циластатину з релебактамом у менеджменті ускладнених інфекцій сечовивідних шляхів (УІСШ) та гострого пієлонефриту (ГП).

Було проведено клінічне дослідження серед дорослих осіб з УІСШ або ГП, в якому порівнювали ефективність, переносимість і безпечність комбінації іміпенему/циластатину та двох доз релебактаму (150 мг і 250 мг) і плацебо, а також монотерапії іміпенему/циластатину. Препарати вводили внутрішньовенно кожні 6 год протягом 4–14 днів з наступним переведенням на прийом пероральних форм ципрофлоксацину (за необхідності).

Інфекції, спричинювані мультирезистентними грамнегативними патогенами, зокрема продуцентами ESBL (Extended-spectrum beta-lactamase – бета-лактамази з розширеним спектром), такі як Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa та Acinetobacter spp., асоціюються з труднощами в лікуванні та високою смертністю (Patel T. et al., 2015). Карбапенеми відіграють ключову роль у емпіричній та остаточній терапії захворювань, спричинених мультирезистентними штамами бактерій (multidrug-resistant, MDR). Зростання поширеності карбапенем-стійких бактерій є однією з головних загроз для здоров’я людства.

За даними US CDC (Centers for Disease Control and Prevention, Центрів з конт­ролю та профілактики захворювань у США), карбапенем-резистентні Enterobacteriaceae є однією з трьох бактеріальних загроз з найвищим рівнем небезпеки.

У І фазі дослідження було продемонстровано, що внутрішньовенне введення 50–625 мг релебактаму одночасно з іміпенемом/циластатином одноразово або багаторазово кожні 6 год є безпечним і добре переноситься. Для наступної фази випробовування дозування були визначені на основі результатів доклінічних досліджень фармакокінетики (ФК) та фармакодинаміки (ФД), трансляційного моделювання ФК/ФД та клінічних даних щодо ФК. Аналізуючи ці дані, було зроблено висновок, що застосування 125 мг релебактаму кожні 6 год буде достатнім для досягнення необхідних ФК/ФД-характеристик, проте для впливу на високорезистентні патогени може бути доцільним застосування 250 мг релебактаму кожні 6 год (Lucasti C. et al., 2016).

Роль MDR у етіології УІСШ зростає, що може потребувати застосування карбапенемів у складі емпіричної терапії. З метою оцінювання ефективності, безпечності та переносимості комбінації релебактаму та іміпенему/циластатину в порівнянні з комбінацією іміпенему/циластатину та плацебо було проведено рандомізоване подвійне сліпе дослідження серед пацієнтів з УІСШ та ГП.

Етіологічними чинниками УІСШ є набагато ширший спектр мікроорганізмів ніж при неускладнених ІСШ, при цьому ймовірніше, що збудники будуть резистентними до антибіотиків, особливо при УІСШ, пов’язаній із лікуванням. Провідними збудниками УІСШ є ентеробактерії, серед яких перше місце посідає Escherichia coli. Однак грамнегативні неферментуючі бактерії (наприклад, Pseudomonas aeruginosa) та грампозитивні збудники (наприклад, стафілококи та ентерококи) також можуть відігравати важливу роль у розвитку цих інфекцій в залежності від фонових станів. За необхідності проведення емпіричної терапії спектр активності обраного антибіотика має охоплювати найбільш вірогідних збудників. Зазначеній вимозі відповідає група карбапенемів, а саме іміпенем/циластатин, який має широкий спектр активності проти серйозних полімікробних і мікст – аеробних/анаеробних – інфекцій, особливо як засіб для первинної емпіричної терапії. Наприклад, під час перегляду документу щодо вивчення антибіотикорезистентності (Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends, SMART, 2013 р.) було показано, що найбільшу активність проти штамів E. сoli, як таких, що не продукують, так і таких, що продукують бета-лактамази, демонструє саме іміпенем.

Матеріали та методи дослідження

Було проведене рандомізоване подвійне сліпе мультицентрове дослідження, фаза 2b. Дослідження проводили з грудня 2012 р. по липень 2015 р. У ньому взяли участь дорослі пацієнти віком ≥18 років з УІСШ або ГП (антибіотикочутливість патогенних збудників не враховували) з 25 лікарень для надання вторинної та 11 лікарень для надання третинної медичної допомоги (рис. 1). Усі пацієнти мали клінічну підозру та/або бактеріологічне підтвердження діагнозу УІСШ чи ГП, потребували госпіталізації та проведення антибіотикотерапії.

Для участі у дослідженні у пацієнтів мала бути піурія та культуральне підтвердження наявності інфекції у зразках сечі протягом 48 год після зарахування. У дослідженні також могли взяти участь пацієнти ще до отримання культурального підтвердження інфекції, якщо клінічна картина з високою вірогідністю вказувала на діагноз (панель 1). До дослідження не включалися пацієнти, які напередодні отримували антибактеріальну терапію, ефективну проти виявленого у культуральному дослідженні збудника, а також пацієнти, які отримували емпіричну системну антибактеріальну терапію протягом >24 год та за 72 год до початку дослідження. Фінальні критерії включення та виключення, а також діагностичні критерії УІСШ та гострого ГП наведені у панелі 1.

Усіх пацієнтів було рандомізовано у 3 групи у співвідношенні 1:1:1, в кожній групі – приблизно 100 чоловік. Перша група учасників отримувала релебактам 250 мг, друга група – релебактам 125 мг, третя група – плацебо; пацієнти усіх груп отримували іміпенем/циластатин 500 мг (див. рис. 1). Релебактам (або плацебо) та іміпенем/циластатин у вигляді двох окремих розчинів вводили одночасно внутрішньовенно протягом 30 хв кожні 6 год. Дозування іміпенему/циластатину та релебактаму в пацієнтів з нирковою недостатністю та/або низькою масою тіла було скореговано, препарати вводили з тією самою кратністю, що й іншим учасникам.

Оскільки дослідження було «сліпим», пацієнти, дослідники та весь залучений медичний персонал не знали, які препарати (релебактам чи плацебо) отримували учасники. За розподіл препаратів серед учасників були відповідальними фармацевти, які не брали участі в оцінюванні ефективності та безпечності лікування. Після 96 год парентеральної антибіотикотерапії пацієнти з хорошою терапевтичною відповіддю переводилися на пероральну антибіотикотерапію. Загальна тривалість лікування (лише парентеральної антибіотикотерапії або в поєднанні з пероральним прийомом ципрофлоксацину) у всіх учасників не перевищувала 14 днів.

Результати дослідження та їх обговорення

Оцінка результатів

Усіх потенційних пацієнтів обстежували протягом 24 год до початку лікування. Надалі оцінювання результатів дослідження проводили тричі:

1. Перше оцінювання (discontinuation of IV therapy, DCIV) – після припинення внутрішньовенного введення антибактеріальних препаратів через 5–14 днів після початку лікування.

2. Друге оцінювання (early follow-up, EFU) – «раннє оцінювання», проводили через 5–9 днів після завершення лікування.

3. Третє оцінювання (late follow-up, LFU) – «пізнє оцінювання», проводили через 28–42 дні після завершення лікування (див. рис. 1).

Рис. 1. Огляд дизайну дослідження.

Рис. 1. Огляд дизайну дослідження.

Контроль мікробіологічної відповіді здійснювали відповідно до результатів культурального дослідження сечі, яке проводили під час кожного оцінювання. Результати оцінювання класифікували як сприятливі та несприятливі. Контроль клінічної ефективності (клінічної відповіді) також здійснювався під час кожного оцінювання, результати були класифіковані як сприятливі та несприятливі (табл. 1).

Таблиця 1. Клінічна та мікробіологічна відповідь на лікування серед МЕ-учасників на момент EFU

Кінцеві точки дослідження

Основною кінцевою точкою дослідження була частка пацієнтів, які мали сприятливу мікробіологічну відповідь на момент DCIV, визначена серед усіх учасників, яким проводилося мікробіологічне дослідження (microbiologically evaluable population, ME, – обстежена за допомогою мікробіологічного дослідження популяція). До МЕ-учасників не були включені пацієнти з девіаціями, які могли суттєво вплинути на формування кінцевої точки, зокрема ті, хто не відповідав критеріям УІСШ/ГП; учасники, в яких при культуральному дослідженні сечі до початку експерименту не було виявлено ≥1 грамнегативний збудник і/або анаеробний патоген в будь-якій кількості, які отримували парентеральну терапію протягом <96 год; якщо під час дослідження були допущені інші порушення, які могли вплинути на результат.

Таким чином, для проведення аналізу чутливості первинної кінцевої точки використовували дані щодо MITT-учасників (microbiological intention-to-treat – «готові до лікування» згідно з результатами мікробіологічного дослідження), визначених як пацієнти, які отримали ≥1 дози внутрішньовенної терапії та які мали позитивні результати культурального дослідження сечі (≥1 грамнегативний збудник і/або анаеробний патоген в будь-якій кількості) напередодні експерименту.

Друга кінцева точка дослідження серед МЕ-учасників була визначена як пацієнти, які мали сприятливу мікробіологічну відповідь на момент EFU та LFU; пацієнти, які мали сприятливу мікробіологічну відповідь на момент DCIV серед учасників, що мали іміпенем-резистентних збудників; пацієнти, які мали сприятливу клінічну відповідь.

Усі побічні явища (ПЯ), які виникали протягом застосування внутрішньовенної антибактеріальної терапії протягом 14 днів дослідження, зареєстровані та опубліковані.

Враховуючи підвищення рівня трансаміназ, які визначали під час І фази дослідження в невеликої кількості учасників, у ІІ фазі ретельно оцінювали можливі ризики розвитку медикаментозного ураження печінки. З цією метою були визначені дві верхні «границі безпечності» (ГБ): ГБ-1 – підвищення рівня АСТ або АЛТ у ≥5 разів у порівнянні з верхньою межею норми (ВМН); ГБ-2 – підвищення рівня АСТ або АЛТ у ≥3 рази у порівнянні з ВМН у поєднанні з підвищенням рівня загального білірубіну в ≥2 рази у порівнянні з ВМН та рівня ЛФ (лужної фосфатази) <2 разів у порівнянні з ВМН. Розподіл учасників у проведеному дослідженні відображений на рисунку 2.

Рис. 2. Розподіл пацієнтів у дослідженні

Рис. 2. Розподіл пацієнтів у дослідженні

Результати дослідження: тривалість, ефективність і безпечність лікування

Серед усіх 302 рандомізованих пацієнтів 298 отримали лікування та 230 (77,2%) були включені до МЕ-популяції на момент DCIV (див. рис. 2): 71 учасник отримував іміпенем/циластатин + релебактам 250 мг; 79 осіб – іміпенем/циластатин + релебактам 125 мг; і 80 осіб – іміпенем/циластатин + плацебо. Серед усіх учасників дослідження 49 пацієнтів були переведені на лікування пероральною антибіотикотерапію. Медіана тривалості внутрішньовенної терапії із застосуванням іміпенему/циластатину з релебактамом 250 мг становила 6,8 дня; іміпенему/циластатину з релебактамом 125 мг – 7,8 дня; іміпенему/циластатину та плацебо – також 7,8 дня. Середня тривалість лікування для цих трьох груп становила 7,4; 8,3 та 8,2 дня відповідно.

При проведенні культурального дослідження сечі найчастіше ідентифікували такі інфекційні збудники, як Escherichia coli таKlebsiella pneumoniae. Серед 275 ізолятів 131 (47,6%) були нечутливими до ципрофлоксацину, 89 з 261 (34,1%) – принаймні до одного з препаратів цефалоспоринів ІІІ покоління та 138 з 275 (50,2%) були мультирезистентними (нечутливими до ≥1 з 3 класів антибактеріальних препаратів). На початку дослідження у 25 з 220 пацієнтів (11,4%) були ідентифіковані грамнегативні патогени, нечутливі до іміпенему, з них у 15 – була визначена нечутливість до іміпенему та релебактаму: Proteus mirabilis (n=5), Acinetobacter baumannii (n=4), Morganella morganii (n=4), Providencia rettgeri (n=1) та P. aeruginosa (n=1). Розподіл учасників між трьома групами на момент DCIV відображений у таблиці 2.

Таблиця 2. МЕ-учасники на момент DCIM: розподіл на групи дослідження

Ефективність

На момент DCIV серед >95% МЕ-учасників відзначалася сприятлива мікробіологічна відповідь, зокрема серед 95,5% осіб першої групи (іміпенем/циластатин + релебактам 250 мг), 98,6% осіб другої групи (іміпенем/циластатин + релебактам 125 мг) та 98,7% осіб третьої групи (іміпенем/циластатин + плацебо). Усі МЕ-учасники, в яких були ідентифіковані іміпенем-нечутливі інфекційні збудники (n=23), мали сприятливу мікробіологічну відповідь на момент DCIV (10 з 10 в першій групі, 7 з 7 у другій групі та 6 з 6 у третій). Серед учасників, в яких відзначалася бактеріємія, сприятливу мікробіологічну відповідь мали 3 з 4 у першій групі, 6 з 6 – у другій та 3 з 3 – у третій. Щодо клінічної відповіді – результати були подібними в усіх трьох групах.

Лише в одного МЕ-учасника першої групи, який отримував іміпенем/циластатин і релебактам у дозі 250 мг, на момент DCIV відзначалась несприятлива мікробіологічна відповідь.

Безпечність

У всіх трьох групах учасників відзначалися подібні за частотою та тяжкістю ПЯ. Серед 298 пролікованих пацієнтів під час лікування або протягом 14 днів після його завершення ≥1 ПЯ відзначали у 28,3% учасників першої групи, 29,3% – другої та 30% – третьої групи; жодне з ПЯ не було фатальним. Найпоширенішими ПЯ були нудота, головний біль і діарея. Лише в 4 пацієнтів застосування внутрішньовенної антибактеріальної терапії було припинено у зв’язку з розвитком ПЯ: у 2 з 99 (2%) учасників першої групи (діарея у першого учасника та висип у другого), в 1 з 99 (1%) – другої групи (нудота) та в 1 зі 100 (1%) – третьої групи (діарея). У 2 учасників, які входили до першої та другої груп відповідно, відзначали явища ГБ-1, проте в жодного не відзначали явищ ГБ-2. Дані щодо ПЯ, які виникнули в ході дослідження, відображені в таблиці 3.

Таблиця 3. ПЯ, які виникали під час дослідження або протягом 14 днів після завершення дослідження

Висновки

Описане рандомізоване контрольоване дослідження вивчало застосування парентеральної антибіотикотерапії у пацієнтів з різними варіантами УІСШ, спричиненими найпоширенішими інфекційними збудниками (не лише MDR). Вибірка учасників була репрезентативною щодо широкого спектра хворих з УІСШ. Результати дослідження продемонстрували відсутність переваг при застосування комбінації іміпенему/циластатину з релебактамом у порівнянні із застосуванням лише іміпенему/циластатину.

На момент DCIV у всіх трьох групах мікробіологічна та клінічна відповіді мали місце у більш ніж 95% МЕ-учасників. Первинні кінцеві точки у всіх трьох групах також були зіставними, що підтверджує відсутність переваг при застосуванні комбінації іміпенему/циластатину з релебактамом у порівнянні з монотерапією іміпенемом/циластатином.

Загалом кількість учасників з іміпенем-резистентними патогенами була низькою (близько 10%). Більше того, додавання релебактаму in vitro не відновлювало чутливості до іміпенему в резистентних патогенів. Можливо, це пов’язано з тим, що механізми резистентності цих збудників залежать не лише від вироблення ними β-лактамаз, на розщеплення яких спрямований релебактам, а й від інших факторів.

Було продемонстровано терапевтичну ефективність у пацієнтів з іміпенем-резистентними збудниками при застосуванні монотерапії іміпенемом/циластатином. Близько 70% дози іміпенему виводиться нирками в незміненому вигляді, що призводить до появи дуже високої концентрації іміпенему в сечі (>10 lg/mL), якої достатньо для ерадикації уропатогенів, враховуючи, що МІК (мінімальна інгібуюча концентрація) становить ≥2 мг/л.

Варто зазначили, що в ході дослідження спостерігалася тенденція до зниження терапевтичної та клінічної відповіді серед учаників після проведення DCIV, що відображає складність менеджменту УІСШ. І хоча застосування антибактеріальних препаратів дає змогу нівелювати прояви одного епізоду УІСШ, наявність анатомічних або функціональних порушень є фоном для розвитку рецидивів інфекцій. На момент EFU та LFU показники клінічної ефективності перевищували показники мікробіологічної, що, можливо, має зв’язок з поширеністю безсимптомної бактеріурії серед пацієнтів з аномаліями сечовивідних шляхів.

Результати, отримані у ІІ фазі вищеописаного дослідження, є зіставними з такими в нещодавно проведеному дослідженні щодо застосування релебактаму в пацієнтів з ускладненими інтраабдомінальними інфекціями (УІАІ). У дослідженні УІАІ учасників було рандомізовано в три групи за аналогічним принципом. Результати були наступними: показники успішності лікування були високими в усіх групах, проте не виявлено переваг у застосуванні комбінації іміпенему/циластатину з релебактамом у порівнянні з монотерапією іміпенемом/циластатином. ПЯ були зіставними у всіх трьох групах учасників.

Загалом застосування комбінації іміпенему/ци­ластатину та релебактаму в пацієнтів з УІСШ було так само ефективним, як і монотерапія іміпенемом/циластатином. У великої частки пацієнтів з УІСШ, у тому числі зумовлених MDR, відзначали сприятливу клінічну та мікробіологічну відповідь.

Реферативний огляд статті Sims K., MariyanovskiV. et al. (2017) «Prospective, randomized, double-blind, Phase 2 dose-ranging study comparing efficacy and safety of imipenem/cilastatin plus relebactam with imipenem/cilastatin alone in patients with complicated urinary tract infections» підготувала Анастасія Козловська