Синдром Віскотта–Олдрича – первинний комбінований імунодефіцит у практиці дитячого алерголога


Синдром Віскотта–Олдрича (WAS) – комбінований первинний імунодефіцит, який характеризується Х-зчепленим рецесивним типом успадкування і у третини хворих проявляється тріадою: рецидивними мікробно-запальними захворюваннями, екземою (атопічним дерматитом) і кровотечами, що зумовлені тромбоцитопенією та дисфункцією тромбоцитів.

Даний синдром названий на честь двох лікарів, які вперше повідомили про нього. У 1937 р. доктор А. Віскотт, що працював у Мюнхені, описав 2 випадки хвороби у хлопчиків німецького походження, які мали тромбоцитопенію у поєднанні з тяжкою екземою і повторними інфекціями, тоді як четверо їх сестер були здорові. Майже через 20 років доктор Р. А. Олдрич повідомив про подібні симптоми у членів американської родини голандського походження.

Етіологія

Рис. 1. Генетичні особливості синдрому Віскотта–Олдрича

 

Рис. 1. Генетичні особливості синдрому Віскотта–Олдрича

WAS має рецесивний тип успадкування, який зчеплений з Х-хромосомою, отже, уражає лише чоловіків. Жінки не страждають на дану патологію, але можуть передавати дефектний ген наступним поколінням. Ген, що відповідальний за розвиток цієї хвороби, – WAS-ген, розташований на короткому плечі Х-хромосоми Хр.11.22 і складається з 12 екзонів, які кодують 502 амінокислоти (рис. 1).

Починаючи з 2000 р. в гені було виявлено понад 100 різних мутацій, і на сьогодні описано понад 300 мутацій WAS-гена, які призводять до різних клінічних фенотипів захворювання, у тому числі класичний WAS, Х-зчеплену тромбоцитопенію (Х-linked thrombocytopenia – XLT), інтермітуючу тромбоцитопенію та нейтропенію. Навіть у межах однієї родини уражені члени сім’ї з ідентичною мутацією гена можуть мати різний ступінь тяжкості хвороби. За даними літератури, частота народження хлопчиків з WAS становить 1 на 250 тис.

Патогенез

При WAS знижується кількість або зовсім не продукується білок WAS (WAS-protein, WASP). Унікальні функції WASP до кінця ще не вивчені, однак виявлено, що він відіграє ключову роль у полімеризації білка актину та формуванні цитоскелету. В останньому процесі (у формуванні цитоскелету – мікрофібрил, філоподій, фагоцитарних вакуоль, подосом тощо) бере безпосередню участь білок міозин, концентрація якого значно знижена у тромбоцитах хворих із WAS. WASP експресується тільки в ядровмісних клітинах гемопоетичної системи. WASP має виключне значення для передачі сигналу від поверхневих рецепторів клітини до актинового цитоскелету, що динамічно ним регулюється. Це призводить до дефектів формування усіх клітинних структур, утворення яких залежить від цитоскелетної реорганізації актинових філаментів і в результаті порушення багатьох функцій клітин, які в нормі експресують WASP, а саме лейкоцитів і тромбоцитів.

Повноцінна функція актинового цитоскелету вкрай важлива вже на стадії продукції тромбоцитів мегакаріоцитами у кістковому мозку, а також для реалізації їх адгезивних, агрегаційних та інших функцій. Тромбоцитопенія і зменшення розміру тромбоцитів (діаметром менше 1,5 мкм при нормі 2,3 мкм) є постійним симптомом при даній патології. Основними причинами цього є: підвищене руйнування клітин, порушений метаболізм, неефективний тромбоцитопоез. Число тромбоцитів коливається від 30×109/л до 140×109/л, але періодично знижується до 10–30×109/л. У пунктаті кісткового мозку визначають відсутність мегакаріоцитів або наявність їх дегенеративних форм. У більшості випадків геморагічний синдром посилюється на фоні інфекцій. У хворого може також розвинутися хронічна постгеморагічна анемія і збільшення селезінки (спленомегалія).

Імунна система пацієнтів з WAS виробляє дуже мало B- і T- лімфоцитів, які необхідні для захисту організму від інфікування. Істотно порушується хемотаксис WASP-дефіцитних лейкоцитів, знижується проліферативна відповідь лімфоцитів, порушується формування імунних синапсів Т-лімфоцитів, значно ослаблюється цитолітична активність натуральних кілерів, також погіршується IgG-опосередкований фагоцитоз і відповідно, порушується презентація антигенів. Ось чому пацієнти з WAS страждають на повторні бактеріальні, грибкові та вірусні інфекції.

Клінічна характеристика

Протягом першого року життя можна запідозрити WAS за характерною тріадою: кровотечі, екзема та рецидивні інфекції. Дебютує хвороба кров’янистою діареєю, петехіями на шкірі (рис. 2), слизових оболонках порожнини рота, тривалим загоєнням пупкової ранки. Екзема розвивається у багатьох (рис. 3), але не у всіх хворих. Лише одна третина дітей з WAS розвивають класичну тріаду, в решти прояви можуть мати вигляд: тромбоцитопенії (майже у 90%), лише гематологічного синдрому (у 20%), тільки інфекційних проявів (у 5%), тільки екземи (у 0%). Характерні отити, синусити, тяжкі інфекції, спричинені вірусом простого герпесу, цитомегаловірусу, вірусу Епштейна–Барр (EBV).

Рис. 2. Геморагічно-екзематозний висип у хлопчика першого півроку життя на типових місцях

 

Рис. 2. Геморагічно-екзематозний висип у хлопчика першого півроку життя на типових місцях

Рис. 3. Стійка, резистентна до терапії, екзема у старшого брата у різні вікові періоди (а, б); стійка до терапії екзема в молодшого брата (в)

 

Рис. 3. Стійка, резистентна до терапії, екзема у старшого брата у різні вікові періоди (а, б); стійка до терапії екзема в молодшого брата (в)

При WAS має місце підвищена частота розвитку автоімунних захворювань, таких як гемолітична анемія, васкуліти (наприклад, пурпура Шенляйн–Геноха), поліартрит, гломерулонефрит і коліти. Відзначається й інша автоімунна патологія, яка зустрічається рідше: нейтропенія, дерматоміозит, увеїти і рецидивні ангіонабряки. Близько 10% хворих розвивають злоякісні новоутворення, як правило, лейкемію або пухлини лімфатичних вузлів (неходжкінська лімфома). Малігнізація зазвичай відбувається у підлітків або у дорослих пацієнтів з класичним WAS, переважно це В-клітинні лімфоми.

Діагностика

У 1999 р. експерти ESID (European Society for Immunodeficiency Diseases) і PAGID (Pan-American Group for Immunodeficiency) систематизували накопичені клініцистами дані про найпоширеніші форми первинних імунодефіцитів (ПІД) і створили діагностичні протоколи, якими користується більшість лікарів-імунологів у всьому світі.

Для WAS діагноз достовірний за наявності таких ознак:

• пацієнти чоловічої статі;
• вроджена тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів менша ніж 70×10⁹/л, зменшений діаметр тромбоцитів до 1,82 ± 0,12 мкм (у нормі – 2,3 ± 0,12) і мають хоча б один з таких проявів:
• мутації гена білка WASP (WASР-позитивні пацієнти);
• відсутність WASP у лімфоцитах (WASP-негативні хворі);
• наявність у родичів чоловічої статі по лінії матері тромбоцитопенії, аномальних тромбоцитів малого розміру.

Тяжкість перебігу WAS запропоновано оцінювати за спеціальною 5-бальною шкалою:

• менше 1 бала – інтермітуюча тромбоцитопенія з малими розмірами тромбоцитів;
• 1 бал – мікротромбоцитопенія з наявними чи відсутніми симптомами імунодефіциту (ХLP);
• 2 бали – мікротромбоцитопенія з помірно чи незначно вираженими симптомами екземи та імунодефіциту (ХLP);
• 3 бали – мікротромбоцитопенія зі стійкими, але помірно вираженими симптомами екземи та імунодефіциту (ХLP);
• 4 бали – мікротромбоцитопенія з тяжкими симптомами екземи та імунодефіциту;
• 5 балів – окрім повної тяжкої картини WAS наявні автоімунні феномени (5А) і/або онкопатологія (5М).

Ступінь тяжкості, за їх оцінками, корелює з типами мутацій, експресією WASP у клітинах крові та допомагає прийняти рішення щодо вибору терапії. Для остаточного підтвердження діагнозу проводиться молекулярно-генетичне дослідження щодо WAS-гена.

Лікування

Основним методом терапії хворих на WAS є транс­плантація алогенних стовбурових клітин (ТСК), яка має на меті ліквідацію одночасно усіх порушень гемопоезу та відновлення імунних функцій. Донорські клітини підбирають за всіма 6 локусами HLA, оскільки неповна відповідність несе в собі високий ризик ускладнень. Дані Міжнародного реєстру трансплантації кісткового мозку щодо вивчення ефективності ТСК при WAS, що проведені у 170 хворих з цим захворюванням за період 1968–1999 рр., показали, що п’ятирічної виживаності після ТСК досягнуто у 70% хворих. Найкращі результати (87% виживаність) спостерігалися після проведення ТСК від HLA-ідентичного сиблінга. Еквівалентні показники ефективності при трансплантації від неродинного донора вдається досягти лише у дітей віком до 5 років. Шанси на виживання зменшуються з віком хворого.

Альтернативним методом терапії, який проходить клінічні випробування у Медичній школі м. Ганновер (Hannover Medical School, Німеччина), є генно-інженерна терапія WAS. Доклінічна оцінка цього методу лікування проведена багатьма лабораторіями. Показано, що ретровірусний перенос гена відновлює нормальний клітинний фенотип у WASР-дефіцитних клітинах, нормалізує проліферативну відповідь B- і Т-лімфоцитів і їхню здатність до синтезу інтерлейкіну-2 (IL-2), відбувається корекція функції фагоцитозу з відновленням хемотаксису та здатності до формування подосом. Загалом генно-інженерна корекція WAS відбулася у 9 з 10 дітей, залучених у дане клінічне дослідження. Клінічний стан пацієнтів значно покращився: зникли геморагічний синдром, симптоми екземи, ознаки автоімунної патології та схильності до тяжких інфекцій. Проте наступне спостереження показало, що у деяких пацієнтів розвинулась лейкемія. Отже, дослідження показало принципову можливість проведення генної терапії WAS, проте використання вірусних векторів пов’язане з високим ризиком розвитку лейкемії.

Консервативна терапія WAS полягає у негайному агресивному лікуванні інфекцій, замісній терапії довенним імуноглобуліном (IVIG) при дефіциті антитілопродукції, імуносупресивному лікуванні автоімунної патології, призначенні препаратів анти-CD20-моноклональних антитіл при розвитку EBV-лімфопроліферативної хвороби, трансфузії тромбоконцентрату і свіжозамороженої плазми тощо.

Для ілюстрації вищевикладеного наводимо клінічний випадок з власної практики.

Хлопчик Б. В.А. віком 3 роки 11 міс госпіталізований в інфекційно-боксоване відділення для дітей молодшого віку НДСЛ «ОХМАТДИТ» з Рівненської обласної дитячої лікарні у тяжкому стані, який обумовлений панцитопенією, гепатоспленомегалією, генералізованою лімфоаденопатією.

Анамнез захворювання

Хворіє з народження: в ділянці волосистої частини голови – гнейс, з 1,5 міс – прояви атопічного дерматиту. У вересні 2014 р. вперше при проявах геморагічного висипу зафіксовано тромбоцитопенію (рівень тромбоцитів дорівнював 62×109/л). З раннього віку в дитини спостерігаються рецидивні вірусні інфекції у вигляді повторних епізодів гострих стенозивних ларинготрахеїтів, хронічний перебіг інфекційних захворювань з ускладненнями (у віці 3 і 8 міс – пневмонії), стоматити, кон’юнктивіт, середній отит.

У березні 2015 р. вcтановлено діагноз WAS, підтверджений результатами молекулярно-генетичного дослідження, – виявлено мутацію 3 екзону гена WAS у положенні: с. 342–343 ins TTC C > T (гомозиготний генотип).

Анамнез життя

Дитина від 3-ї вагітності, 3-х фізіологічних пологів у терміні 37 тиж гестації, народився з масою тіла 5000 г, довжиною тіла 50 см, за шкалою Апгар – 7–9 балів. Вагітність та пологи без ускладнень. Виписаний на 5-ту добу. На грудному вигодовуванні до 1-місячного віку. Щеплений у пологовому будинку БЦЖ-вакциною і проти гепатиту В.

Спадковий анамнез

Мати, 32 роки – здорова; батько, 35 років – здоровий; рідний брат, 5,5 року – хворий на WAS; рідна сестра, 9 років – практично здорова.

Клінічне обстеження

Загальний стан дитини середньої тяжкості. Свідомість ясна. Вік на момент огляду 3 роки 11 міс (02.03.2014 р.). Зріст 103 см (+2 сигми), маса тіла 18 кг (індекс маси тіла – 17 кг/м2, що відповідає 50-му перцентилю). Будова тіла нормостенічна. Стигм дизембріогенезу не виявлено. Шкірні покриви блідо-рожеві. На шкірі тулуба і кінцівок виражені геморагії.

Інструментальне обстеження

Ультразвукове дослідження органів черевної порожнини: гепатоспленомегалія без порушення ехогенності печінки і селезінки. Підшлункова залоза не збільшена з однорідною паренхімою, жовчний міхур S-подібної форми з чистим просвітом. Нирки типового розташування, чашково-мискові комплекси не змінені.

Лабораторне обстеження

Висновок за даними гемограми (табл. 1): виражена панцитопенія, підвищення ШОЕ, еозинофілія. Виражена тромбоцитопенія (9–48 х 109/л), малі розміри тромбоцитів (MPV від 3 до 7,5 fl) дають змогу диференціювати WAS з іншими гематологічними захворюваннями.

Таблиця 1. Гемограма хлопчика Б.В.А.

Імунограма: рівень сироваткових імуноглобулінів: IgA – 0,95 (віковий норматив – 0,27–1,95 г/л), IgM – 0,69 (віковий норматив – 0,24–2,1 г/л), IgG – 41,63 (вікова норма – 5,04–14,64 г/л). Висновок: має місце підвищення IgG при нормальних рівнях IgA, IgM, що не відповідає класичній картині WAS.

Висновок за даними вмісту субпопуляцій лімфоцитів (табл. 2): загальний вміст лімфоцитів незначно підвищений за рахунок збільшення кількості Т-лімфоцитів. Зниження рівня В-лімфоцитів (СD19+/СD20+) (1,6 нижче граничної норми). Різке зменшення співвідношення СD4+/СD8+ (до 0,2 при нормі від 1,0) за рахунок зниження кількості СD4+-лімфоцитів, які становлять 760 клітин/мкл. Кількість натуральних кілерів підвищена (удвічі вище граничної норми). Результати даної імунограми підтверджують наявність у дитини WAS.

Таблиця 2. Субпопуляція лімфоцитів периферійної крові хворої дитини (при лейкоцитозі – 12,8х10⁹/л)

Примітка: лейкоцити – 12,8х10⁹/л.

Висновок молекулярно-генетичного дослідження (табл. 3): згідно з НLA-типуванням, у хлопчика доведено наявність WAS. Дитина має абсолютні показання до алогенної ТСК від родинного НLA-донора (рідної сестри, яка є здоровою).

Таблиця 3. Результати молекулярно–генетичного НLA-типування (SSP-методом) хворого хлопчика та його здорової рідної сестри

Рекомендована терапія: алогенна ТСК від родинного НLA-донора.

Висновки

Діагноз у хворого хлопчика встановлений на підставі типової клінічної картини і підтверджений за лопомогою сучасного методу діагностики – молекулярно-генетичного дослідження. Ступінь вираженості провідних клінічних ознак (екзема, тромбоцитопенія, імунодефіцит) дає підстави класифікувати перебіг хвороби як тяжкий (4–5 балів за шкалою Оchs).

Особливості випадку полягають у труднощах діагностики, що обумовлено пізньою маніфестацією повної клінічної картини захворювання. До того ж хвороба має різні фенотипи і широкий спектр клінічних проявів. Тому слід проводити диференційну діагностику WAS у кожного хлопчика з кровотечами, які пов’язані з вродженою або рано маніфестною тромбоцитопенією і малими розмірами тромбоцитів. Наявність екземи підтверджує діагноз.

Комбінована посиндромна терапія інфекційних проявів даного комбінованого первинного імунодефіциту, проявів екземи, замісна терапія довенним імуноглобуліном дають лише тимчасовий позитивний ефект. Тому єдиним ефективним методом лікування є алогенна ТСК чи кісткового мозку. Виживаність пацієнтів є найвищою тоді, коли донором такої трансплантації виступає родич першої лінії споріднення за НLA-типуванням і вік пацієнта до 5 років. У зв’язку з цим прийнято рішення, що у відділенні онкогематології і трансплантації кісткового мозку НДСЛ «ОХМАТДИТ» даному пацієнту буде проведено таку операцію. Прогнози на виживання і клінічне одужання високі.

Генно-інженерна терапія WAS проходить доклінічні випробування, тому у даному випадку не можна використовувати цей метод лікування. Коли ефективність застосування генно-інженерних біологічних препаратів у хворих на цю патологію буде доведено, доцільнішим буде використання найбільш ефективного варіанту лікування для таких пацієнтів. Адже не завжди можна знайти ідентичного за НLA-типуванням родинного донора для пересадки кісткового мозку при WAS.

Список літератури

1. Драннік Г. М. Клінічна імунологія та алергологія. Підручник для студентів, лікарів-інтернів, алергологів, клінічних імунологів, лікарів інших спеціальностей. Київ: Здоров’я, 2006. 888 с.

2. Імунологія. Національний підручник за загальною редакцією проф. Л. В. Кузнецової, проф. В. Д. Бабаджана, член –кор. НАМН України, проф. Н. В. Харченко. Київ, 2013. 563 с.

3. Клінічний протокол надання медичної допомоги хворим з синдромом Віскотта-Олдрича. Затверджено Наказом МОЗ України від 08.10.2007, № 626.

4. Костюченко Л. В. Алгоритм діагностики та медичного супроводу хворих на синдром Віскота–Олдрича. Перинатология и педиатрия. 2015. № 3. С. 66–70.

5. Чернишова Л. І., Мароді Л., Самарін Д. В. Сучасний стан проблеми діагностики та лікування синдрому Віскотта–Олдріча у дітей. Современная педиатрия. 2007. № 1. С. 121–125.

6. Синдром Вискотта–Олдрича: особенности клинических проявлений и консервативной терапии / И. В. Кондратенко и др. Педиатрия. 2001. № 4. С. 29–34.

7. Al-Herz W., Bousfiha A., Casanova J.-L. Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency. Front. Immunol. 2014. Vol. 5. 39 p.

8. Prenatal diagnosis of the WAS R86H ˝sequence variation in heterozygous twins / K. Alapi, M. Erdos, O. Török, L. Maródi. Clin. Chem. 2006. № 52. Р. 901–903.

9. Ancliff P.J. et al. 2006.

10. Recent advances in understanding the pathophysiology of Wiskott–Aldrich syndrome / М. Bosticardo, F. Marangoni, A. Aiuti, A. M. Villa et al. Blood. 2009. № 113. Р. 6288–6295.

11-22: список літератури – у редакції

Синдром Вискотта–Олдрича – первичный комбинированный иммунодефицит в практике детского аллерголога

Е.Н. Охотникова, О.В. Шарикадзе, Е.В. Поночевна, И.М. Гаврилюк, О.М. Грищенко
Национальная медицинская академия последипломного образования имени П. Л. Шупика

Национальная детская специализированная больница «ОХМАТДЕТ», г. Киев

Резюме

В статье приведены данные литературы относительно этиологии, патогенеза, клинической симптоматики, современной диагностики и возможностей лечения синдрома Вискотта–Олдрича и описание клинического случая данного заболевания у мальчика, родители которого обратились в НДСБ «ОХМАТДЕТ» для пересадки костного мозга.

Ключевые слова: дети, синдром Вискотта–Олдрича, причины, патогенез, диагностика и лечение.

Syndrome Wiskott–Aldrich – primary combined immunodeficiency in the practice of a pediatric allergist

O.M. Okhotnikova, O.V. Sharikadze, O.V. Ponochevna, I.M. Havryliuk, O.M. Grischenko
Shupik National Medical Academy of Postgraduated Education,

National Children’s Specialized Hospital «OKHMATDIT», Kуiv

Abstract

The article presents the literature on the etiology, diagnostics of Wiskott – Aldrich syndrome and a description of the clinical case of this syndrome for boy who approached the «OKHMATDIT» hospital for bone marrow transplantation.

Key words: children, Wiskott–Aldrich syndrome, etiology, pathogenesis, diagnosis and treatment.