Розділи:
Погляд фахівця
Этиологическая диагностика внебольничной пневмонии: возможности и реалии
сторінки: 48-52
До сих пор современная медицина не может гордиться своевременностью и точностью этиологической диагностики внебольничной пневмонии (ВП). С другой стороны, мы уже не можем сужать этиологию отдельных инфекционных заболеваний только до вопроса о возбудителе, так как это чревато чрезмерным упрощением проблемы и подчеркивает одностороннее представление о причине инфекции.
Так или иначе, но врачи вынуждены выделять клинически и микробиологически главные этиологические патогены пневмонии и приводить в соответствие с ними всю систему клинических моделей и антибактериальной терапии, старт которой остается эмпирическим, а режим опирается на тинкториальные свойства возбудителя (грам-принадлежность), наличие факторов риска лекарственной устойчивости (MDR) и локальный микробиологический пейзаж. Очевидно, что в данной ситуации для достижения конечного результата невозможно обойтись без сопоставления клинических, лабораторных и терапевтических методов, которые способствуют выявлению этиологии пневмонии и эрадикации возбудителя. Более того, необходимо понимать, что та или иная клинико-лабораторная стратегия не может быть собранием рецептов относительно того, как выиграть диагностическое и терапевтическое сражение, поскольку даже при тщательном его описании оно никогда не повторяется. Поэтому в данной статье лишь произведена попытка поставить старые вопросы по-новому, и если это хоть в какой-то мере удалось, то можно считать, что задача автора выполнена.
Понимая трудности перехода от слов к делу, автор прежде всего хотел бы отметить, что различные диагностические тесты этиологической верификации ВП значительно отличаются по своей результативности. Если это касается неинвазивных диагностических методов, то они имеют общий недостаток – позволяют обнаружить возбудителя лишь в немногих случаях, например, для окраски по Граму, рекомендуют отбирать преимущественно гнойные порции мокроты. В целом, этот метод имеет низкую себестоимость, является быстрым, нетрудоемким, по-прежнему мало распространенным и, в свою очередь, имеет следующие недостатки: низкую чувствительность (35-60%), наличие проблемы контаминации, отсутствие приблизительно у 30-40% больных отделяемой мокроты. Более того, определенная часть образцов несвоевременно доставляется в лабораторию, а во многих случаях это просто слюна, что не соответствует критериям бактериологического качества. В свою очередь, качественная мокрота, и то по не очень строгим критериям, содержит >10 полиморфноядерных нейтрофилов (ПМЯН) и <25 клеток плоского эпителия в поле зрения (объектив х100) [1]. Исключение составляют посевы с целью обнаружения Legionella spp., микобактерий и респираторных вирусов, когда результаты бактериоскопии мокроты не имеют значения. В целом, интерпретация результатов зависит от количества и качества мокроты, а также профессионализма врача-лаборанта. Поэтому при использовании мокроты с диагностической целью необходимо проводить последовательные исследования: макро-, микроскопия, окраска по Граму, посев [4].
Метод посева или гемокультуры также не очень чувствителен (5-16%) [2]. Кроме того, инфекция может быть смешанной, что, к сожалению, часто пропускается, то есть один патоген изолируется (выделяется) из крови, но другие – не изолируются, а они, тем не менее, имеют отношение к инфекционному процессу (например Mycoplasma, Chlamydia). Знаем мы и другие клинико-микробиологические ситуации, когда микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae или Staphylococcus aureus, колонизирующие мокроту, маскируют пневмококковую пневмонию, пневмонию анаэробной этиологии, а также туберкулез легких.
Низкая чувствительность исследования на гемокультуру при ВП, естественно, не удовлетворяет специалистов, поэтому многие врачи оспаривают клиническую значимость и необходимость взятия проб крови на выявление вторичной бактериемии. Тем не менее, большинство клиницистов единодушны в том, что получение гемокультуры необходимо у тяжелых больных, но это не означает, что нужно откладывать начало эмпирической терапии, а получение результата через 24-48 ч и более зачастую компрометирует клиническую значимость этого метода, так как не влияет на антибактериальную тактику. Интересна и точка зрения, высказанная при опросе опытных клиницистов, способных давать адекватную оценку. Эти специалисты считают, что назначенная первоначально эмпирическая схема терапии незначительно меняется в зависимости от результатов бактериального посева крови. Другие авторы [3] пришли к мнению, что результаты гемокультуры улучшают эффективность лечения, и разработали восемь прогностических критериев, характерных для бактериемии:
• запоздалая антибактериальная терапия;
• сопутствующая легочная патология;
• пониженное систолическое давление;
• учащенный пульс;
• повышенная температура тела;
• повышение уровня азота;
• уремия;
• увеличение содержания натрия;
• повышенное содержание лейкоцитов.
На основе этих прогностических факторов больных разделили на три группы с положительной гемокультурой (низкая, умеренная и высокая).
Несмотря на то что в настоящее время описано более 100 микроорганизмов, способных вызывать инфекционный процесс нижних дыхательных путей, результаты, достигнутые практической медициной в отношении диагностики и лечения ВП, огромны. В то же время, еще не решены клинические проблемы, касающиеся вопросов: при каком течении, у каких пациентов и в какой мере результат гемокультуры может изменить терапевтическую стратегию, и вообще, какой вариант приемлем и во сколько может обойтись финансово. В итоге рутинное применение метода выделения гемокультуры у больных с ВП рассматривается как малоприемлемое, но необходимое при тяжелом течении.
Что касается серологических тестов, то они имеют скорее не диагностическую, а эпидемиологическую ценность. Например, серологическая диагностика Legionella pneumophila носит ретроспективный характер, так как нарастание титров специфических антител отмечается не ранее 14-21-го дня от начала болезни.
| В большинстве случаев серологические методы не должны использоваться у больных, которые получали антибактериальную терапию в предшествующие дни. Это прежде всего методы, которые связаны с диагностикой конкретных возбудителей и имеют ряд лабораторных преимуществ: для диагностики L. pneumophila предпочтительным в клинической практике является полимеразная цепная реакция (ПЦР), которая имеет высокую стоимость, мочевой антиген-тест и, наконец, посев респираторных секретов. |
Мочевой тест легко выполним, но в 80-95% случаев подтверждает только инфекционный серотип 1 L. pneumophila. В этой связи следует отметить, что данный метод не такой чувствительный для других серотипов, которые часто встречаются при нозокомиальных инфекциях. Для диагностики методом посева требуется специальная среда, адекватная обработка проб, опытная техническая экспертиза и временные затраты (3-5-10 дней) для получения результата. В целом, недостатком практически всех методов этиологической диагностики ВП (за исключением бактериоскопии мокроты и экспресс-тестов для выявления антигенов пневмококка и легионеллы) является длительность выполнения исследований, что не способствует выбору стартового режима антибактериальной терапии.
Итак, методика, выявляющая пневмококковый антиген в респираторном секрете, имеет ограниченное значение у больных, предварительно получавших антибактериальную терапию, которая вообще искажает первичную этиологическую природу инфекционного процесса. По этой причине тест может быть расширен гемокультурой и другими стандартными тестами, идентифицирующими пневмококк по морфологическим и фенотипическим особенностям. К таковым относятся:
• характерный вид колоний, выросших на твердых питательных средах;
• наличие частичного гемолиза, обусловливающего зеленое окрашивание кровяного агара вокруг колонии;
• чувствительность к оптохину;
• лизис в присутствии солей желчи.
Альтернативные методы идентификации пневмококков, например серологический, используются редко. Пневмококки в целом являются «привередливыми» микроорганизмами, факультативными анаэробами, требующими для хорошего роста обогащенных питательных сред и повышенного содержания СО2 (до 5-7%) в инкубационной атмосфере.
Проблема выделения Chlamydia pneumoniae обусловлена недостаточностью общепринятых методов диагностики острой инфекции. Кроме того, серопозитивность еще не означает наличие острой инфекции, так как в 20% случаев определяется у пациентов, у которых симптомы отсутствуют. При лабораторной диагностике C. pneumoniае наиболее чувствительна (85-90%) и специфична (95-100%) ПЦР. Из сказанного следует, что очень сложно, если не невозможно, интерпретировать различные результаты, полученные при серологическом, культуральном исследовании и ПЦР. Преимущество ПЦР перед остальными методами (серологическими и культуральными) – скорость (быстрота выполнения), хорошая чувствительность и специфичность. Недостаток ПЦР – невозможность определить антибактериальную чувствительность и резистентность, для чего требуются дополнительные методы.
Предел того или иного метода естествен, но важна не столько полнота знания, то есть методическая всеобъемлемость, сколько проникновение в сущность изучаемого процесса. В нашем поиске положительный результат на различные респираторные инфекции можно получить при проникновении в регионы колонизации. В этих случаях технически следует работать с текучим диагностическим материалом (секрет, пунктат, БАЛ). Часто используется микроиммунофлуоресценция, с помощью которой можно обнаружить повышение уровней IgM, IgG и IgA в сыворотке крови: увеличение содержания IgM свидетельствует об острой инфекции; повышение только IgG и IgA – о реинфекции; постоянное повышение уровней IgG и IgA вслед за периодом повышения IgM – о персистенции или хронической инфекции (2-3 мес и более острой инфекции при непостоянно обнаруживаемом IgM).
Вследствие ограниченности диагностических методов конкретный возбудитель инфекционной патологии нижних дыхательных путей (НДП) в большинстве случаев остается неустановленным, и это может дать право врачу избрать терапевтическую тактику в зависимости от знаний консенсусов, личного опыта и конструктивности мышления. В целом, эмпирическая терапия ВП должна быть направлена на предполагаемого, наиболее часто встречающегося возбудителя (S. рneumoniae – 20-54%; C. рneumoniae – 0-13%; Hemophillus influenzae – 3-15%; Mycoplasma pneumoniae – 0-15%; Morraxella catarrhalis – 0-3%; Klebsiella pneumoniae – 1-3%; S. aureus – 1-4%; Escherichia coli – 1-3%) и вероятного ко-патогена, что зависит от модифицирующих факторов, сопутствующей патологии, возраста больного и других клинических моделей. В этой связи требуется понять, что респираторная инфекция, и в частности ВП, не является просто простудным, однотипным или однородным заболеванием и что она зачастую связана с более чем одним возбудителем (наиважнейший из которых, безусловно, S. pneumoniae), нередко – в комбинации с атипичным патогеном. Такое сочетание часто затрудняет лечение и исход.
Когда говорят об атипичных респираторных патогенах, имеют в виду всех трех внутриклеточных возбудителей респираторной инфекции: C. pneumoniae, L. pneumophila и M. pneumoniae, которые нечувствительны к действию β-лактамов. Эти микроорганизмы ответственны за ВП в 25% случаев в Европе и в 22% – в США [4]. Атипичные патогены особенно характерны для детей старше 5 лет. Взрослые, страдающие сердечно-сосудистыми заболеваниями, также подвержены повышенному риску заболевания ВП, вызванной C. pneumoniaе, а по данным R. Riguelme и соавт., частота данной патологии может достигать 21%.
M. Woodhead, проанализировав 41 проспективное исследование в Европе, установил, что в большинстве случаев за ВП ответственны около десяти возбудителей [4]. Среди 6 000 госпитализированных с ВП в 10 европейских странах выделен S. pneumoniae. Приблизительно в 25% случаев выявляли атипичные патогены (Chlamydia spp., Mycoplasma spp. и Legionella spp.) с тенденцией к нарастанию частоты их обнаружения. В странах Средиземноморья (Франция и Испания) частота случаев, вызванных Legionella spp., составила 8-15%. В других европейских странах эти патогены выявляются достоверно реже. Coxiella burnetii – вторая по частоте причина ВП в Северо-Восточной Испании и намного реже – в остальной части Европы. В США наиболее частой причиной ВП оказался S. pneumoniae [5].
Клиническое течение атипичной ВП существенно не отличается от пневмоний, вызываемых типичными возбудителями. Более того, многие пульмонологи считают, что некоторые симптомы типичной ВП характерны и для так называемых атипичных возбудителей. Например, при инфекциях, вызванных Mycoplasma и Legionella, не принципиально исчезновение мокроты в процессе лечения пневмонии.
| При классических атипичных ВП, особенно микоплазменных, преобладают экстрапульмональные симптомы: увеит, ирит, менингит, энцефалит, миокардит и миалгия. В свою очередь, легионелла может вызывать понос, головную боль, высокую лихорадку, миалгию и спутанность сознания. Атипичная ВП характеризуется также интерстициальными инфильтратами, особенно при инфицировании M. pneumoniae. |
Микоплазмы являются самыми мелкими по размерам среди внутриклеточно культивируемых патогенов. Их характерной биологической особенностью является отсутствие ригидной клеточной стенки, что обусловливает резистентность к антибактериальным препаратам, подавляющим синтез клеточной стенки, прежде всего к пенициллину и другим β-лактамам. Микоплазмы способны к длительной персистенции в организме, так как, прочно связываясь с мембраной инфицированной эукариотической клетки, «ускользают» от фагоцитоза. Микоплазменные пневмонии составляют 10-20% от общего количества случаев ВП, а в полу- и изолированных коллективах – до 50%. Данные серологических исследований позволяют предположить высокую частоту бессимптомных форм инфекционного процесса или носительства. Для выявления микоплазменной ВП используют культуральные, иммунологические (выявление антигена в крови и респираторных образцах, определение специфических антител в сыворотке крови) и молекулярно-генетические (ПЦР) методы.
Что касается L. pneumophila, то она часто обнаруживается при тяжелом течении ВП (IV группа), а роль ее при легких и умеренно тяжелых случаях остается спорной. Поэтому L. pneumophila рассматривают как наиболее частый возбудитель при тяжелом течении ВП. В обзоре 41 проспективного исследования по ВП L. pneumophila была выделена (изолирована) в 1,9% амбулаторных случаев, 4,9% – случаев госпитализации и 7,9% – реанимационных случаев ВП. В другом исследовании у 20% госпитализированных с ВП обнаруживали легионеллу (Aubertin J. et al.). Таким образом, L. pneumophila остается частым этиологическим фактором и ответственна за 80% случаев ВП, коррелирующих с серотипом 1 [7].
Сама по себе легионелла – аэробная грамотрицательная палочка, не растущая на обычных питательных средах (кровяном агаре и др.), что связано с ее высокими потребностями в питательных веществах. Передаются легионеллы воздушно-капельным путем и являются факультативными внутриклеточными паразитами; в организме человека они размножаются в альвеолярных макрофагах, ПМЯН и моноцитах крови.
Существует пять основных методов диагностики легионеллезной ВП:
• культуральный – «золотой стандарт» диагностики – обладает 50-60% чувствительностью, отличается 100% специфичностью и служит единственным методом выявления инфекции, вызванной различными видами легионелл;
• выявление возбудителя в клиническом материале с помощью метода иммунофлуоресценции;
• детекция (обнаружение) возбудителя с использованием ДНК-зондов или ПЦР;
• определение растворимого антигена легионелл в моче;
• исследование уровня антител в сыворотке крови пациентов.
Следует отметить, что серологические критерии легионеллеза достоверны у больных с клинически и рентгенологически подтвержденной ВП при условии 4-кратного и более нарастания уровня специфических антител к L. рneumophila серогруппы 1 при исследовании парных сывороток в реакциях непрямой иммунофлуоресценции или микроагглютинации.
Прямая иммунофлуоресценция (ПИФ) используется для выявления L. pneumophila в острый период заболевания в клиническом материале, полученном из НДП при помощи инвазивных методов. Выявление растворимого антигена L. рneumophila серогруппы 1 в моче иммуноферментным (и иммунохроматографическим) методом в настоящее время является высокочувствительным (>95%) и высокоспецифичным (80%) тестом. Результаты могут быть получены быстро (в течение 1-2 ч) в разные сроки заболевания, что делает этот метод ценным для своевременной диагностики патогена, но, подчеркнем, серогруппы 1. Превосходство этого метода над другими, включенными в стандарт, состоит прежде всего в сроках исследования и доступности клинического материала [7, 8]. Детекция (выявление, обнаружение) легионелл в респираторных образцах, крови и моче с помощью ДНК-зондов и ПЦР в настоящее время используется только в научных исследованиях, однако специфичность этих методов не выше, чем ПИФ.
Говоря об атипичных ВП в целом, следует отметить, что в последнее время атипичные симптомы наблюдаются и при пневмококковой ВП, что затрудняет их дифференциальную диагностику, так как однотипное клиническое течение и рентгенологические изменения имеют косвенное, а не решающее значение. В таких клинических ситуациях существует много рискованных моментов при назначении антибактериальных препаратов.
Сбалансировать несоответствие между словом и делом, а также уменьшить риск неправильного эмпирического решения можно, зная вероятного возбудителя ВП, который может встречаться при различной сопутствующей патологии:
• алкоголизм – S. pneumoniae, анаэробы, грамотрицательные бактерии, микобактерии туберкулеза;
• ХОЗЛ (COPD) – S. pneumoniae, Haemophilus, Moraxella, Legionella;
• у контингента домов престарелых, хосписов и т. п. – S. pneumoniae, Haemophilus, грамотрицательные бактерии, анаэробы, микобактерии туберкулеза, S. aureus;
• несоблюдение гигиены зубов – анаэробы;
• эпидемия легионеллезной болезни – Legionella spp.;
• контакт с летучими мышами – Histoplasma capsulatum; контакт с птицами – C. psittaci, Cryptococcus neoformans, Haemophilus capsulatum;
• контакт с зайцами – Francisella tularensis;
• бронхоэктазы, кистозный фиброз и прочая деструкция – Pseudomonas aeruginosа, S. aureus;
• наркомания – S. aureus, анаэробы, микобактерии туберкулеза, P. carinii;
• эндобронхиальная обструкция – анаэробы;
• предшествующая антибактериальная терапия – резистентный S. pneumoniae, P. aeruginosа;
• наличие в анамнезе поездок в Юго-Западные штаты США – Coccidioides immitis;
• пребывание на ферме или контакт с беременными мышами – Coxiella burnetii (Ку-лихорадка);
• эпидемия гриппа – вирус гриппа, S. pneumoniae, Haemophilus influenzae, S. aureus;
• подозрение на массивную аспирацию – анаэробы, химический пневмонит или обструкция.
Подводя итог, следует обратить внимание, что грамотрицательная флора (Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Acinetobacter) обычно встречается в незначительном количестве случаев. Однако у больных, страдающих хроническим алкоголизмом, сахарным диабетом, острой лейкемией, концентрация грамотрицательной флоры достигает 107 КОЕ/мл. Такое содержание возбудителей создает предпосылки для развития инфекций НДП, так как даже незначительная аспирация секрета ротоглотки (в объеме от 0,1-1 мл) приводит к попаданию 104 КОЕ/мл в трахеобронхиальное дерево. Таким образом, существуют различные модели (профессиональные, микробиологические, по наличию вредных привычек, сопутствующей патологии и др.), позволяющие клиницисту с той или иной вероятностью предположить возбудителя ВП.
В первые годы применения пенициллина 50% изолятов S. aureus продемонстрировали резистентность к ферменту, разрушающему β-лактамную структуру. Такое положение вещей изменилось после синтезирования метициллина (1960) – β-лактамного аналога по антибактериальной активности, близкого пенициллинрезистентному штамму. Позднее в Европе (70-е годы XX ст.) и в США (80-е годы) стало нарастать количество и метициллинрезистентных штаммов. Следующим этапом было увеличение количества грамотрицательных штаммов, которые являются более частой больничной инфекцией, на что фармацевтическая индустрия отреагировала новым производством антибактериальных препаратов.
За последние двадцать лет стал актуальным вопрос о резистентности микроорганизмов к макролидам и конкретно – о резистентности S. pneumoniae, которая, по обобщенным литературным сообщениям, находится в пределах 4-70% [9]. Данные, собранные в 51 медицинском центре США в 1996-1997 гг. и опубликованные R. Guthrie, свидетельствуют о резистентности S. рneumoniae к эритромицину, азитромицину и кларитромицину, составляющей 24, 23 и 23% соответственно. Резистентность развивалась посредством двух механизмов, обусловленных наличием erm-гена (рибосомальное метилирование) и mef-гена (макролидный эффлюкс на уровне транспортных мембранных протеинов). Резистентность, ассоциированная с mef-геном, преобладала в Северной Америке, а ассоциациированная с erm-геном – в Европе.
В настоящее время положение в мире следующее:
• высокий уровень антибиотикорезистентности среди клинически значимых патогенов;
• неравномерное развитие новых классов антибиотиков и антибактериальных препаратов;
• драматическое количество фармацевтических компаний, ангажированных для разработки антибиотических препаратов;
• нарастание количества резистентных штаммов в Европе [10].
Сегодня во Франции и Испании отмечается высокий уровень резистентности к пенициллинам и макролидам, в то время как в Италии резистентность к макролидам не выше, чем к пенициллинам. Резистентность к макролидам у детей – около 50%, а к пенициллинам – до 15%. В юношеском возрасте резистентность к макролидам составляет 7%, а к пенициллину – 35%. Рост резистентности S. pneumoniae к пенициллину составляет около 13%, а к макролидам – около 30%. В Европе и США прослеживаются следующие достоверные факты, основанные на исследованиях c точным дизайном: почти 50% штаммов пневмококков имеют высокую или умеренную резистентность к пенициллину; резистентность к ванкомицину наблюдается у 30% энтерококков; резистентность к макролидам у изолятов H. influenzaе чаще отмечается среди госпитализированных больных с пневмонией (изоляты H. influenzaе при внебольничной респираторной инфекции высокочувствительны к фторхинолонам); резистентность P. aeruginosa к хинолонам II поколения составляет 20%, III-IV поколения – 15%, что предполагает наличие резистентности и к имипенему [11].
Нарастающее распространение мультирезистентных бактериальных штаммов ставит серьезные вопросы перед клиницистами, так как 70% респираторной инфекции подлежит антибактериальной коррекции. В последние годы наметилась мировая тенденция в этом вопросе, и хотя в нашей стране подобные многоцентровые исследования не проводились, мы учитываем, что:
• наблюдается рост пенициллинрезистентных штаммов S. pneumoniae (около 30%);
• рост β-лактамаз, воздействующих на ампициллинрезистентный H. influenzaе;
• высокий уровень пенициллинрезистентных M. catarrhalis (в некоторых исследованиях – >90%)[12, 13].
Итак, все перечисленные методы этиологической диагностики ВП имеют определенные ограничения, связанные с особенностями биологии возбудителей, патогенезом инфекционного процесса, сложностями получения качественного материала для исследования, непосредственными характеристиками используемых тестов, а также трудностями интерпретации их результатов. Тем не менее, методы выявления микробных возбудителей и их маркеров совершенствуются, так как расширяется этиологический спектр инфекций НДП [13]. В свою очередь, связь этиологического фактора с инфекционным процессом и врачебной тактикой – это не линейный, а всегда многосторонний, структурно сложный процесс, отражающий современный уровень молекулярно-биологических подходов и респираторной медицины.
Литература
1. Mandell L.A., Mariae T.J., Grossman R.E. et al. Canadian guidelines for the initial management of community-acguired pneumonia: en evidence-baced efi update by the Canadian Infectious Diseases Society and the Canadian Thoracic Society. Clin. Infect. Dis. 2000; 31: 383-421.
2. Chalasani N.P., Valdecamas M.A.L., Gopal A.K., McGowan J.E. Jr., Jurado R.L. Clinical utility of blood cultures in adult patients with community-acguired pneumonia without defined underlying risks. Chest. 1995; 108: 932-936.
3. American Thoracic Society: Guidelines for the management of adults with community-acguired pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 1730-1754.
4. Woodhead M., Blasi F., Ewig S. et al. Guidelines to the management of adult lower respiratory tract infections. Eur Respir J 2005; 26: 1138-1180.
5. Niederman MS. Community-acguired pneumonia. Management controversies, part 1. J Respir Dis. 2002; 23 (1): 10-28.
6. Тартаковский И.С. Современные подходы к диагностике атипичных пневмоний. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2000; 2 (1): 60-68.
7. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Тартаковский И.С., Карпова Т.И., Дронина Ю.Е., Садретдинова О.В., Козлов Р.С., Бобылева З.Д., Лещенко И.В., Михайлова Д.О., Рачина С.А. Практические рекомендации по диагностике и лечению легионеллезной инфекции, вызванной Legionella pneumophila серогруппы 1. Методические рекомендации. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2009; 11 (1): 4-13.
8. Legionnella and the prevention of Legionellosis. – WHO guidelines, 2007/www.who.int/.
9. Дзюблик Я.О. Пневмококова інфекція: стан проблеми в світі та в Україні. Укр. хіміотер. журнал. 2010; 1-2 (23): 22-27.
10. Фещенко Ю.І., Гуменюк М.І., Денисов О.С. Антибіотикорезистентність мікроорганізмів. Стан проблеми та шляхи ії вирішення. Укр. хіміотер. журнал. 2010; 1-2 (23): 4-10.
11. Guthrie R. Community-acguired lower respiratory tract infections. Etiolоgy and treatment. Chest 2001; 120 (6): 2021-2034.
12. Ходош Э.М. Внебольничная пневмония: ключи к пониманию тактики ведения и безуспешной антибактериальной терапии. Клин. иммунолог. Аллерголог. Инфектолог. 2010; 1 (30): 50-55.
13. BTS Guidelines for the management of community-acguired pneumonia in adults. Thorax 2001; 56 (Suppl 4): 1-64.
