Загальний варіабельний імунодефіцит
Загальний варіабельний імунодефіцит (ЗВІД) – первинний імунодефіцит, який об’єднує групу синдромів із різними фенотипами, що характеризуються дефектом синтезу антитіл та клітинного імунітету. Характерними імунологічними проявами захворювання є порушення функції В- і Т-лімфоцитів та розвиток гіпогаммаглобулінемії. ЗВІД є одним з найбільш частих первинних імунодефіцитів. Частота його в популяції коливається від 1:25 000 до 1:200 000. Розвиток клінічних проявів захворювання можливий у різному віці, але найчастіше спостерігається на 2-3-й декаді життя. Генетична природа ЗВІД до кінця не з’ясована. Дослідження останніх років свідчать, що у частини пацієнтів причиною розвитку ЗВІД є мутації 4 молекул, задіяних у процесі диференціації В-клітин та переключення синтезу ізотипів імуноглобулінів (Ig): ІСОS (inducible costimulator), СD19, ВAFF-R (B-cell activating factor receptor), ТАСІ (transmembrane activator and calcium-modulator and cytophilin ligand interactor) (рисунок).
Клінічними проявами ЗВІД є бактеріальні інфекції дихальних шляхів та шлунково-кишкового тракту, синдром мальабсорбції, вірусні інфекції (рецидивуючі герпетичні інфекції, гепатити, тяжкі ентеровірусні енцефаліти або поліомієлітоподібні захворювання), аутоімунні захворювання у вигляді цитопеній, ревматоїдного артриту. При ЗВІД підвищена частота лімфоретикулярних та гастроінтестинальних пухлин, саркоїдоподібних гранульом та доброякісної лімфопроліферації.
Імунологічні показники при ЗВІД характеризуються зниженням рівня сироваткових Ig трьох (G, A, M) або двох (G, A) із трьох основних класів. Імунологічні показники можуть змінюватися протягом життя хворого, поступово погіршуючись. Окрім порушення продукції імуноглобулінів, у пацієнтів із загальним варіабельним імунодефіцитом спостерігаються суттєві зміни субпопуляційного складу лімфоцитів: зниження рівня СD4+ Т-лімфоцитів, зменшення кількості В-клітин, а також порушення функціональної активності лімфоцитів у вигляді зниження проліферативної відповіді на мітогени та антигени.
Клінічний випадок
Пацієнт Гліб Н., 10 років, направлений на кафедру дитячих інфекційних хвороб та імунології НМАПО імені П.Л. Шупика з підозрою на загальний варіабельний імунодефіцит із метою уточнення діагнозу та погодження подальшої тактики лікування.
З анамнезу відомо, що хлопчик від 5-ї вагітності, другий з двійні. У матері хронічний бронхіт, хронічний гайморит. Батько, старша сестра та брат із двійні здорові. Дві рідні батькові сестри померли у віці до 1 року. Бабуся по лінії матері хвора на поліартрит, бабуся по лінії батька – на бронхіальну астму, цукровий діабет.
Уперше захворів на гостру респіраторну інфекцію з проявами риніту у віці 3 міс, після чого зберігалися постійне утруднене носове дихання, слизово-серозні виділення з носа. Повторні респіраторні інфекції до 8 разів на рік спостерігалися щорічно, починаючи з першого року життя. У ранньому дитячому віці переніс кілька епізодів стрептодермії, мікоз шкіри, гнійний кон’юнктивіт. Тричі проведено аденотомію (у віці 2; 5 і 7 років), перебував під наглядом із приводу хронічного вазомоторного риніту. Із 4 років рецидивує гнійний отит, ускладнений зниженням слухової функції сенсоневрального характеру. З 5 років спостерігаються рецидиви бронхіту. У віці 6 років уперше захворів на гостру правобічну пневмонію, в подальшому – три епізоди правобічної пневмонії щороку (у віці 7; 8 і 9 років). Протягом 9-го року життя – часті рецидиви бронхіту майже без світлого проміжку, постійний кашель, за даними бронхоскопії при госпіталізації з приводу пневмонії – гнійний ендобронхіт. Синдром мальабсорбції спостерігається з перших років життя: випорожнення 2-4 рази на добу, зниження показників зросту та ваги, незважаючи на посилений апетит. Хлопчик лікувався у стаціонарі кілька разів на рік. Підозра на наявність імунодефіциту – з 9-го року життя; призначене введення імуноглобуліну внутрішньом’язово.
За даними клінічного обстеження, – помірне збільшення шийних та пахвинних лімфатичних вузлів. Вага – 25 кг, зріст – 135 см. На шкірі – елементи депігментації. Постійний кашель з відходженням харкотиння, переважно вранці. За даними рентгенологічного обстеження, – хронічний бронхіт, зменшення об’єму верхньої долі правої легені. Консультований фтизіатром – туберкульоз виключено. В результаті проведеної фіброгастродуоденоскопії виявлено лімфоретикулярну гіперплазію дванадцятипалої кишки. При біохімічному аналізі крові визначено зниження рівня γ-глобулінів (7%), антистрептолізин-0 негативний. Проведене обстеження на сироваткові імуноглобуліни показало суттєве зниження рівня всіх класів Ig. Субпопуляційний склад лімфоцитів – незначне зменшення кількості В- і Т-клітин (табл. 1, 2).
На підставі даних анамнезу про наявність численних епізодів бактеріальних інфекцій дихальних шляхів, розвиток хронічного ураження бронхолегеневої системи, синдром мальабсорбції, лабораторних даних (зниження концентрації сироваткових ІgG та ІgМ більш ніж на два стандартних відхилення від вікової норми, незначне зменшення кількості В-лімфоцитів) підтверджено діагноз загального варіабельного імунодефіциту.
Імунологічне обстеження матері хлопчика також виявило помірне зниження рівня сироваткових імуноглобулінів: ІgG – 5,5 г/л (6,39-13,49), ІgМ – 0,7 г/л (0,56-3,52), ІgА – 0,3 г/л (0,7-3,12).
Призначена замісна терапія внутрішньовенним імуноглобуліном у дозі 400-500 мг/кг кожні 4 тиж. На фоні проведеного лікування стан хлопчика покращився, значно знизилася частота загострень бронхіту, не спостерігалося рецидивів пневмоній, отиту.
ЗВІД є другим за частотою (після селективного дефіциту ІgА) первинним гуморальним імунодефіцитом, однак у дітей зустрічається значно рідше, ніж у дорослих [1-3, 5]. Загальний варіабельний імунодефіцит – це група вроджених порушень дозрівання та диференціації В-лімфоцитів, що характеризується відсутністю плазматичних клітин у лімфоїдних органах, гіпо- або агаммаглобулінемією і рецидивуючими інфекціями дихальної системи. Від агаммаглобулінемії, пов’язаної з Х-хромосомою, ЗВІД відрізняється аутосомним способом успадкування та появою перших симптомів хвороби у більш пізні роки життя. Прояви вродженого дефіциту у більшості пацієнтів із ЗВІД знаходять тільки у зрілому віці, звідси інша вживана в літературі назва – пізно виявлена гіпогаммаглобулінемія (adult onset hypogammaglobulinemia).
У пацієнтів із ЗВІД спостерігається значне зниження рівня сироваткових імуноглобулінів усіх класів, хоча іноді продукція ІgМ буває найменш зниженою. Причинами зниження концентрації сироваткових Ig у переважної більшості таких хворих є порушення функцій Т-лімфоцитів і дефекти регуляції продукції антитіл.
Підставою для встановлення діагнозу у хворого стало поєднання клінічних ознак імунодефіциту у вигляді рецидивуючих бактеріальних інфекцій верхніх та нижніх дихальних шляхів з імунними порушеннями у вигляді зниження концентрації сироваткових Ig трьох класів і порушеннями субпопуляційного складу лімфоцитів. Інфекційні прояви у хлопчика наростали поступово, рецидивуючі бактеріальні інфекції дихальної системи як характерна ознака імунодефіциту з’явилися у віці 4 років. З огляду на зниження рівня імуноглобулінів у матері, не виключений сімейний характер успадкування імунодефіциту.
Імунологічні порушення
Більшість хворих із ЗВІД мають нормальну кількість Т- і В-лімфоцитів у крові, однак у частини пацієнтів спостерігається зменшення кількості СD4+ Т-клітин [1, 7, 9, 13].
Вважають, що близько 20% хворих із ЗВІД мають порушення функції Т-лімфоцитів (погіршання функції клітин-хелперів, зменшення продукції ІL-2, ІL-4 або надмірну активність супресорних лімфоцитів) [7, 9]. Дослідження останніх років свідчать про наявність численних дефектів як уродженого імунітету, так і специфічної імунної відповіді. Зокрема, вченими C. Cunningam-Rundles та J. Bayry виявлено погіршання функції дендритних клітин. Дендритні клітини хворих із ЗВІД характеризуються порушенням диференціації та дозрівання, зниженням експресії костимуляторних молекул СD80, СD86, НLА-DR і продукції ІL-12. Це, у свою чергу, призводить до порушення активації Т-лімфоцитів та їх проліферації. Останнім часом поширеною є думка, що гіпогаммаглобулінемія здебільшого є наслідком внутрішнього дефекту В-лімфоцитів – їх диференціації та переключення синтезу імуноглобулінів.
Результати описаних досліджень доводять, що у частини хворих В-клітини мають здатність виробляти імуноглобуліни за наявності відповідних стимуляторів. Іноді спостерігається незначне зниження концентрації Ig у крові, проте такі хворі не здатні виробляти специфічні антитіла у відповідь на стимуляцію певним антигеном.
В організмі деяких пацієнтів В-лімфоцити відповідають на стимуляцію антигеном проліферацією, після чого процес диференціації затримується на стадії незрілого В-лімфоцита. У таких хворих відбуваються розмноження лімфатичних фолікулів та інфільтрація лімфоцитів у слизовій оболонці травного тракту, що проявляється як лімфоретикулярна нодулярна гіперплазія; спостерігається погіршання кишкового всмоктування, згодом у третини з них виникають злоякісні пухлини – залозистий рак або лімфома. У разі виявлення лімфоретикулярної гіперплазії слизової оболонки травного тракту необхідні постійний нагляд та контроль за допомогою ендоскопічних методів обстеження.
Під час вивчення молекулярних механізмів розвитку і генетичної природи первинних імунодефіцитів із групи ЗВІД виділяють ряд порушень продукції антитіл. Прикладом можуть бути хворі на гіпер-ІgМ синдром, у яких можливе поєднання значного зниження рівнів ІgG та ІgА з нормальною продукцією ІgМ. При вивченні генетичної природи лімфопроліферативного синдрому, пов’язаного з Х-хромосомою, частина пацієнтів з цим первинним імунодефіцитом була виокремлена з групи хворих із ЗВІД. Агаммаглобулінемія, пов’язана з Х-хромосомою, характеризується відсутністю В-лімфоцитів у периферичній крові у поєднанні з тяжкою гіпогаммаглобулінемією. Таким чином, діагноз ЗВІД правомірний у разі більш пізнього початку захворювання, при гіпо- або агаммаглобулінемії з В-клітинами.
Неодноразово вчені намагалися класифікувати синдроми, які включає в себе загальний варіабельний імунодефіцит. Сьогодні найбільш поширеними є дві класифікації, запропоновані групою науковців м. Фрайбург (Warnatz et al.) та групою вчених з Парижа (Piqueras et al.). Обидві класифікації базуються на виявленні В-клітин пам’яті: у більшості пацієнтів із ЗВІД розвиток лімфоцитів пам’яті та плазматичних клітин суттєво порушений, тоді як кількість В-клітин відповідає нормі, що свідчить про дефект пізніх стадій їх диференціації. На підставі аналізу фенотипу В-лімфоцитів учені припускають існування трьох груп хворих із ЗВІД залежно від кількості В-лімфоцитів пам’яті. Пацієнти з різним імунологічним фенотипом мають також різні клінічні прояви: при суттєвому зменшенні кількості В-клітин пам’яті спостерігається вища частота бактеріальних інфекцій. Ці хворі також більш схильні до розвитку аутоімунних захворювань та гранульоматозу.
Генетична основа ЗВІД
Молекулярні підстави порушень диференціації В-лімфоцитів, як і локалізація їх генів, вивчені недостатньо. Останнім часом вважається, що інші дефекти стосуються генів, розташованих у межах групи генів, які кодують молекули головного комплексу гістосумісності ІІІ класу (компоненти комплементу, молекул сімейства рецептора фактора некрозу пухлин (ФНП) та ін.). Іншим свідченням на користь гіпотези про близький патогенез вищезазначених дефіцитів є прогресія первинного селективного дефіциту класів чи субкласів імуноглобулінів до повного ЗВІД. Не виключено, що селективний дефіцит ІgА та ЗВІД мають спільну природу, оскільки у 15% хворих із ЗВІД підтверджується ізольований дефіцит ІgА серед найближчих родичів. Описані сімейні випадки ЗВІД, причому захворювання виявлялось у людей різної статі в різних поколіннях.
Одним із перших генетичних дефектів був описаний дефіцит рецептора ІСОS (inducible costimulator), що виявляється у 1% пацієнтів із загальним варіабельним імунодефіцитом. Відомо, що при дефіциті ІСОS порушується процес диференціації В-лімфоцитів у кістковому мозку (на рівні пре-В1). ІСОS експресується на Т-лімфоцитах тільки після їх активації, супроводжується продукцією ІL-10. Взаємодія молекули ІСОS із лігандом ІСОS-L на В-клітинах важлива для пізньої диференціації В-лімфоцитів та формування В-клітин пам’яті. Продукція ІL-10 відповідає за переключення синтезу ІgА В-лімфоцитами. Генетичний дефект ІСОS мають близько 1% хворих із ЗВІД [11].
Натепер встановлено молекулярний базис імунологічного дефекту ще у частини пацієнтів із цим захворюванням. Нещодавно виявлено, що від 10 до 20% хворих із ЗВІД мають мутації рецептора сімейства ФНП ТАСІ, який у нормі експресується на В-лімфоцитах та частині активованих Т-лімфоцитів. Мутації гена, що відповідає за продукцію ТАСІ, також виявлені у родичів хворих із ЗВІД, які мають селективний дефіцит ІgА, а також у пацієнтів зі спорадичними формами ізольованого дефіциту ІgА. Взаємодія ТАСІ із його лігандом – молекулою АPRIL (A proliferation-inducing ligand) сімейства ФНП важлива для переключення синтезу імуноглобулінів різних ізотипів (ІgG, IgА, IgЕ). Тому В-лімфоцити хворих з мутацією ТАСІ не здатні продукувати ІgG та ІgА внаслідок порушення процесу переключення синтезу ізотипів імуноглобулінів [15].
Подібні порушення переключення синтезу ізотипів імуноглобулінів спостерігаються також у хворих із ЗВІД, у яких виявлені мутації рецептора В-клітинного фактора активації ВАFF-R. Очевидно, існують ще декілька генетичних дефектів, що є причиною розвитку загального варіабельного імунодефіциту.
Клінічні прояви
Спектр клінічних проявів у пацієнтів із ЗВІД надзвичайно широкий. Першими проявами імунодефіциту у них можуть бути повторні пневмонії, а також синусит, артрит, тромбоцитопенічна пурпура, аутоімунна гемолітична анемія, синдром мальабсорбції або коліт [6, 13].
Інфекційні ускладнення представлені здебільшого бактеріальними інфекціями респіраторної системи та шлунково-кишкового тракту. Один із найбільш частих проявів – ураження дихальних шляхів. Характерні повторні пневмонії, що супроводжуються розвитком бронхоектатичної хвороби. Окрім інфекційних уражень легень, у пацієнтів із ЗВІД описані неказеозні гранульоми, що нагадують зміни при саркоїдозі. Гранульоматозне запалення може уражати також паренхіматозні органи (печінку, селезінку). Причиною розвитку гранульоматозу вважають порушення Т-клітинної активації макрофагів.
Можливий розвиток опортуністичних інфекцій, таких як пневмоцистна пневмонія, рецидивуюий оперізуючий лишай.
Загальний варіабельний імунодефіцит у 20% випадків співіснує з хворобами аутоагресії: гемолітичною анемією, тромбоцитопенією або нейтропенією, тироїдитом, артритом, міозитом, неспецифічним виразковим колітом та хворобою Крона, склерозуючим холангітом, нефритом, системним червоним вовчаком. Аутоімунні захворювання нерідко характеризуються тяжким перебігом і визначають прогноз [7, 13].
У хворих із ЗВІД суттєво підвищена частота злоякісних новоутворень – лімфом, аденокарциноми шлунка, лімфопроліферативних захворювань.
Лікування
Стандартом лікування ЗВІД є замісна терапія препаратами імуноглобулінів [3, 11]. Хоча лікування імуноглобулінами суттєво зменшує кількість інфекцій у хворих із ЗВІД, частина з них потребують призначення антибактеріальної профілактики, навіть на фоні проведення замісної терапії. Лікування імуноглобулінами виявляє також імуномодулюючий ефект і покращує стан хворих з аутоімунними захворюваннями, що асоціюються із ЗВІД.
Замісна терапія проводиться внутрішньовенним імуноглобуліном, який призначають у дозі 400-600 мг/кг кожні 2-4 тиж. У пацієнтів із тяжким перебігом інфекцій рекомендують збільшити частоту інфузій: 5 інфузій імуноглобуліну кожні 5 днів до досягнення оптимального рівня сироваткового Іg. Оптимальним рівнем ІgG у хворих із ЗВІД вважають 8,5 г/л і вище, при якому значно знижується ймовірність розвитку хронічних уражень легень. У деяких пацієнтів можуть спостерігатися побічні реакції на введення імуноглобуліну, а саме головний біль, підвищення температури, міалгії. Таким хворим показане проведення премедикації парацетамолом, антигістамінними препаратами, у більш тяжких випадках застосовують кортикостероїди.
Альтернативним методом може бути застосування підшкірного введення імуноглобуліну. Численними дослідженнями доведена його ефективність, а також більша зручність з огляду на можливість застосування в домашніх умовах. Препарат уводять щотижня в дозі 100 мг/кг, зі швидкістю 15-40 мл/год, не більше 22 мл в одне місце введення.
Пацієнти з тяжкими бактеріальними інфекціями потребують інтенсивного лікування антибактеріальними засобами.
Хворі із ЗВІД мають знаходитися під постійним наглядом для вчасного виявлення аутоімунної патології, злоякісних пухлин. При супутній хронічній патології легень показаний контроль функції легень, за необхідності – комп’ютерна томографія для вчасного виявлення бронхоектазів. Слід пам’ятати про частий розвиток хронічних уражень печінки, неспецифічних запальних захворювань кишечника, синдрому мальабсорбції.
Література
1. Кондратенко И.В., Бологов А.А., Усачева А.Ю. и др. Общая вариабельная иммунная недостаточность: особенности клинических проявлений в виде развития аплазии кроветворения // Педиатрия. – 1997. – № 4. – С. 45-49.
2. Якобисяк М. Імунологія. Пер. з польської / За ред. Чоп’як В.В. – Нова книга, 2004. – 672 с.
3. Ochs H.D., Winkelstein J. Disorders of B-cells system. In: Immunologic Disorders in Infants and Children. 4th Ed. W. B. Saunders Company. – 1996. – P. 296-338.
4. Rosen F.S. Primary immunodeficiency diseases: report of WHO Scientific Group. Clin Exp Immunol 1997; 109: 1-28.
5. Rosen F.S., Cooper M.D., Wedgwood R.J.P. The primary immunodeficiencies. New Engl J Med 1995; 333: 431-440.
6. Sorensen R.U., Moore C. Antibody deficiency syndromes. Pediatr Clin North Am 2000; 47: 1224-1250.
7. Cunningam-Rundles C., Bodian C. Common variable immunodeficiency: clinical and immunological features of 248 patients. Clinical Immunology 1999; 92: 34-48.
8. Bayry J., Hermine O., Webster D. et al. Common variable immunodeficiency: the immune system in chaos. Trends in Molecular Medicine 2005; 11 (8): 370-376.
9. Sneller M., Strober W., Eisenstein E. et al. New insights into common variable immunodeficiency. Annals of Internal Medicine 1993; 118 (9): 720-730.
10. Warnatz K., Denz A., Drager R. et al. Severe deficiency of switched memory B cells (CD27+IgM-IgD-) in subgroups of patients with common variable immunodeficiency: a new approach to classify a heterogeneous disease. Blood 2002; 99 (5): 1544-1551.
11. Weiler C., Bankers-Fulbright J. Common variable immunodeficiency: test indications and interpretations. Mayo Clin Proc 2005; 80 (9): 1187-1200.
12. Aghamohammadi A., Farhoudi A., Moin M. et al. Clinical and immunological features of 65 Iranian patients with common variable immunodeficiency. Clin Diagn Lab Immunol 2005; 12 (7): 825-832.
13. Kokron C., Errante P., Barros M. et al Clinical and laboratory aspects of common variable immunodeficiency. Annals of the Brazilian Academy of Sciences 2004; 76 (4): 707-726.
14. Sneller M.C. Common variable immunodeficiency. Am J Med Sci 2001; 321 (1): 42-48.
15. Castigli E., Geha R. Molecular basis of common variable immunodeficiency. J Allerg Clin Immunol 2006; 117 (4): 740-746.
