сховати меню
Розділи: Події

Інноваційні напрями в ринології

сторінки: 31-35

За матеріалами Українсько-польського конгресу 2019 р.

kiai7_3135_logoОднією з найцікавіших подій у професійній освіті українських отоларингологів став Українсько-польський конгрес «Інноваційні технології в отоларингології», який відбувся 4–5 квітня в Києві, у Холі Чемпіонів НСК «Олімпійський». Організатором з українського боку виступив президент конгресу професор Олександр Науменко, з польської – віце-президент конгресу Казімір Нємчик. В роботі конференції брали участь як провідні вітчизняні фахівці, так і відомі зарубіжні отоларингологи. Основними напрямами заходу були отологія, ринологія, ендоскопічна хірургія, ларингологія, хірургія основи черепа, онкологія. Відбувся майстер-клас від президента Європейської асоціації хірургії основи черепа Казіміра Нємчика. В рамках секції «Ринологія» свої доповіді представив Валеріо Даміані– співробітник науково-дослідного центру DMG, секретар президента Італійського товариства отоларингології та хірургії голови та шиї, секретар Італійської асоціації геріатричної отоларингології, член-засновник Італійської академії ринології, Італійської асоціації онкології шиї та голови, член Італійського товариства педіатричної отоларингології (м. Рим, Італія).

Свою першу доповідь Валеріо Даміані присвятив проблемі керування мікробіомом порожнини носа і почав з того, що людина буквально вкрита бактеріями (на кожну клітину тіла припадає 10 бактерій), а ще не треба забувати про мікробіом порожнини рота, шкіри, кишківника тощо. Завдяки мікробіому ми взагалі можемо виживати, наприклад, без мікробіому ми не могли би навіть перетравлювати їжу.

Валеріо Даміані

У 2001 р. відбувся великий проект з вивчення мікробіому людини – The human microbiome project. Метою проекту було вивчити, які види бактерій існують у різних частинах нашого тіла, оскільки й насправді, навіть у анатомічно наближених ділянках тіла спостерігають зовсім різні види мікроорганізмів. Цікавим виявилося те, що бактерії, які живуть у носовій порожнині, дуже подібні до тих, що живуть на поверхні домінантної руки. Відомо, що мікробіом постійно змінюється протягом життя.

Носоглотка та ротоглотка є вхідними воротами нашого організму, тут спостерігають найвищий рівень колонізації мікроорганізмами, і саме в цих ділянках «вирішується питання» – бути тому чи іншому захворюванню чи ні. Отже, якщо мікробіом верхніх дихальних шляхів, особливо носоглотки, є збалансованим, тоді опірність інфекціям дихальних шляхів буде ефективною, в разі дисбалансу ризик розвитку рекурентного захворювання – це добре відома концепція, яка вже є зрозумілою, наприклад, щодо кишківника.

У випадку хронічного риносинуситудисбаланс формується за рахунок росту Staphylococcus aureus, що може бути тригером для рецидиву і обумовлювати тяжкість захворювання верхніх дихальних шляхів. Результати метагеномних даних свідчать, що в пацієнта з хронічним рекурентним риносинуситом кількість і розмаїття мікробіому набагато менші в порівнянні з такими у здорових осіб. Тобто носоглотку можна розглядати як «банк мікроорганізмів» – що він багатший, то більше шансів запобігти отиту, тонзиліту, аденоїдиту тощо.

Відкриття заходу, слово Олександра Науменко

Щороку проходить міжнародний конгрес, присвячений проблемам мікробіому, який організовує Міжнародне товариство мікробіому (International Society of Microbiota), яке було започатковане в Парижі, в Інституті Пастера. Щоразу конгрес проходить у новому місті, в рамках заходу обговорюють нові стратегії модуляції мікробіому. Це є вкрай важливо, оскільки, відповідно до глобального звіту щодо антибіотикорезистентності, головним «вбивцею» майбутнього виступає саме антибіотикорезистентність: у 2050 р. очікувана смертність через дану проблему становитиме 10 млн осіб, що перевищить навіть смертність від онкологічних хвороб (8,2 млн осіб).

Отже, вкрай необхідно віднайти нову стратегію боротьби з глобальною антибіотикорезистентністю, яка полягає в тому, що «хороші» бактерії можуть боротися з «поганими», – корисні штами можуть протидіяти інвазії патологічних збудників, що, на прикладі ЛОР-інфекцій, зможе запобігати інфекціям верхніх дихальних шляхів; бактерії здорового мікробіому конкурують з іншими бактеріями, і це дозволяє зменшувати колонізацію найбільш поширеними шкідливими збудниками.

Коли назофарингеальний патоген потрапляє у верхні дихальні шляхи, він мусить протидіяти локальному імунітету, а також здобути для себе екологічну нішу серед сапрофітів, які є мікробіомом в конкретній анатомічній ділянці. Якщо в такого патогена будуть сприятливі для нього можливості, інфекція розвинеться, в іншому випадку – збудник залишиться в прихованій формі. Як свідчать дані досліджень останніх років, такі класичні патогени-збудники інфекцій верхніх дихальних шляхів, як Streptococcus pneumoniae та Haemophilus influenzae, вже не вважають патогенами, вони – патобіонти, це означає, що вони можуть змінювати свою поведінку залежно від взаємодії з сапрофітами, які вже входять до складу мікробіому.

Існує досить давнє дослідження (P. Marchisio et al., 2003), яке було частиною великого проекту європейської спільноти «Бетховен», в рамках якого вивчали отит у дітей. Одним з висновків цього дослідження було те, що у дітей з рекурентними отитами середнього вуха низький рівень альфа-гемолітичного стрептококу в носовій порожнині, тоді як більш значна його присутність здатна запобігати загостренням отиту. Натепер велика кількість вчених в різних країнах світу (Нова Зеландія, Канада тощо) намагається віднайти найбільш «ефективні» сапрофіти, які б могли запобігати рекурентним захворюванням ЛОР-органів, тобто здійснювати локальну бактеріотерапію.

В Італії з цією метою об’єднали 2 штами – Streptococcus salivarius 24SMBc та Streptococcus oralis 89а; це два абсолютно безпечні стрептококи, які можна використовувати в рамках зазначених цілей. Був розроблений спеціальний назальний спрей, до складу якого було включено дані штами і який призначався для застосування з метою профілактики рекурентних захворювань ЛОР-органів.

Так, було проведено дослідження (Ignazio La Mantia et al., 2017) ефективності бактеріотерапії із застосуванням S. sali­varius 24SMBc та S. oralis 89а у запобіганні рекурентним гострим отитам у дітей. В умовах реальної клінічної практики в дослідженні взяли участь 267 дітей (155 хлопчиків, 112 дівчаток віком від 3 до 8 років, середній вік 4,9 року) із задокументованими рекурентними гострими отитами, яких було розподілено у 2 групи: одна з яких, контрольна (n = 108), отримувала місцеве лікування фізіологічним розчином; інша – група дослідження (n = 159) – приймала бактеріотерапію з умістом S. salivarius 24SMBc та S. oralis 89a. В результаті дослідження було продемонстровано скорочення кількості епізодів гострого отиту під час лікування на 90% у групі застосування бактеріотерапії порівняно з періодом до дослідження, у групі плацебо зменшення кількості загострень становило 31% (р < 0,0001).

Інше пілотне проспективне мультицентрове дослідження (D. Passali, 2018) за участю Італійського товариства ринологів також вивчало ефективність і безпечність застосування S. salivarius 24SMBc та S. oralis 89a у разі інфекцій респіраторного тракту. У випробуванні взяли участь 366 пацієнтів – 224 дитини та 142 дорослих із задокументованою патологією верхніх дихальних шляхів, а саме: аденоїдити (13,11%), тонзиліти (31,5%), гострі отити середнього вуха (14,76%), гострі риносинусити (40,98%). Усі пацієнти отримували назальну терапію препаратом з умістом вищезазначених бактерій двічі на день упродовж 7 днів на місяць 3 міс поспіль. В результаті було продемонстровано зменшення кількості епізодів респіраторних інфекцій через рік після застосування препарату більше ніж на 70%.

Щодо аденоїдектомії і можливостей їй запобігти. Якщо гіпертрофія аденоїдів пов’язана з хронічним запаленням ринофарингеальної ділянки, якщо це запалення тригерується наявністю біоплівки патогенів верхніх дихальних шляхів, тоді може бути ефективна терапія бактеріальними препаратами. Так, в відкритому рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні (La Mantia et al., 2019) вивчали ефективність препарату Риножерміна, до складу якого входять S. salivarius 24SMBc та S. oralis 89a, у профілактиці аденоїдектомії. У дослідженні взяли участь 44 дитини з аденоїдною гіпертрофією та середнім отитом, які очікували аденоїдектомії та тимпаноцентезу.

Діти були рандомно розподілені в 2 групи лікування з однаковою кількістю учасників. В групі Азастосовували бактеріотерапію: Риножерміна назальний спрей 2 вприскування в кожну ніздрю двічі на день упродовж 7 днів кожного місяця 4 міс поспіль; в группі В – сольовий розчин в такому самому режимі. В результаті лікування тільки 6 дітей з 22 у групі А потребували хірургічного лікування, тоді як у групі порівняння – 20 з 22. За даними риноскопії, достовірне зменшення аденоїдної гіпертрофії спостерігали в групі застосування бактеріотерапії: розмір аденоїдів у всіх дітей напередодні дослідження становив 4, після лікування в групі А у 50% пацієнтів розмір зменшився до 3, у 23% – до 2, тоді як у групі B зменшення спостерігали лише в 2%. Також у групі А значно покращились показники тимпанометрії – у 82%.

Існує також оральна форма бактеріотерапії у вигляді спрею – Орожерміна, до складу якої входять ті самі бактерії, що і Риножерміни. Дослідження цієї форми проводили серед пацієнтів з рекурентним стрептококовим фаринготонзилітом (C. Andaloro et al., 2019). У рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні після лікування спостерігали значне зменшення кількості загострень, а також необхідності застосування антибактеріальних препаратів у групі лікування бактеріальним препаратом.

Lorenzo Drago і співавт. у 2018 р. провели дослідження щодо впливу S. salivarius 24SMBc та S. oralis 89a на формування патогенних біоплівок у верхніх відділах респіраторного тракту. Для проведення дослідження були обрані біоплівко-продукуючі штами S. aureus, S. epidermidis, S. pyogenes, S. pneumoniae, M. сatarrhalis та P. acnes. Саме розвиток біоплівок патогенних збудників часто є причиною таких хронічних станів, як хронічний отит середнього вуха, риносинусит, тонзиліт, аденоїди тощо. Отримані дані продемонстрували, що S. salivarius 24SMBc та S. oralis 89a можуть інгібувати здатність до формування біоплівки вищезгаданих збудників і навіть руйнувати їх попередньо сформовані біоплівки на 50% всього за 24 год.

Друга доповідь Валеріо Даміані була присвячена новому розумінню патогенезу алергічного риніту (АР) та власному досвіду його лікування.

За даними WAO, алергічні захворювання, зокрема АР, без перебільшення стають глобальною проблемою. Стан рівнів захворюваності та поширеності АР в Італії виглядає наступним чином: упродовж останніх 5 років захворюваність зросла на 5%, а до 2020 р., за прогнозами експертів, половина дітей в Італії страждатимуть на АР. Дана патологія хоч і не загрожує життю, але здатна значно знижувати його якість і пов’язана зі значними прямими (на лікування) та непрямими витратами (дні непрацездатності, зниження продуктивності тощо). Зокрема, річні витрати на 1 пацієнта з АР у Данії становлять майже 2 200 євро (PetersenK. D. et al., 2005).

На сьогодні класифікація АР в ключових настановах ARIA (Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma) базується на тривалості симптомів (інтермітуючий і персистуючий). Принципи лікування АР згідно з рекомендаціями ARIA всім добре відомі. Зупиняючисть на патогенезі хвороби, спікер звернув увагу на ядерний білок HMGB1 (High Mobility Group Protein Box 1): він відіграє важливу роль у запаленні і залучений до реплікації ДНК, у разі вивільнення з клітини зв’язується з NLR-інфламасомами і рецепторами RAGE, запускає запальний каскад, активує еозинофіли, з якими асоціюється алергічне запалення, та сприяє їх виживанню. Можна сказати, що HMGB1 – це один з перших сигнальних білків у каскаді запалення.

Білок HMGB1 є прозапальним білком, доведена його роль в ураженні тканин під час запального процесу, а саме в разі гепатиту (Sitia et al., 2007), артриту (Ostberg et al., 2008), інсульту (Kim et al., 2006; Faraco et al., 2007), інфаркту міокарда (Andrassy et al., 2008), ішемії печінки й нирок (Klune et al., 2008), травм, геморагічного й септичного шоку (Wang et al., 1990), аутоімунної патології і пухлин (Klune et al., 2008). І дотепер кількість наукових публікацій з вивчення ефектів HMGB1 стрімко зростає щороку і становить до 2 тис. публікацій на рік.

Учасники конференції

Одна з перших публікацій про ефекти HMGB1 в отоларингології продемонструвала підвищення концентрації HMGB1 у назальному секреті у пацієнтів з АР, хронічним риносинуситом, носовими поліпами. У дослідженні групи науковців з Сицилії (Salpietro C. et al., 2013) встановлено, що рівень HMGB1 в рідині назального лаважу корелює зі ступенем тяжкості АР в дітей. Група вчених з Китаю та Італії (Chen L., BellussiL. M. еt al., 2013) здійснювала спостереження за пацієнтами з хронічним поліпозним риносинуситом. У них в назальному слизі відзначався високий рівень HMGB1.

Отже, оскільки HMGB1 є одним з ключових білків у каскаді алергічного запалення, постає питання: чи можна його заблокувати, тим самим запобігши каскаду запальних реакцій? Однак заблокувати HMGB1 на рівні ядра неможливо, оскільки він залучений до реплікації ДНК. Спроби заблокувати його за допомогою моноклональних антитіл до рецепторів HMGB1 виявилися невдалими, оскільки ці рецептори використовують і інші речовини. Єдиний вихід – подіяти на HMGB1 після виходу з клітини, у слизовій оболонці носа.

Згодом вчені встановили, що солодка (Glycyrrhiza glabra) містить стероїдоподібний сапонін – гліциризинову кислоту, яка здатна змінювати форму HMGB1 й перешкоджати його зв’язуванню з рецепторами. Відповідно, це дає можливість селективно блокувати цей білок. Гліциризинова кислота також здатна спричиняти клітинну загибель еозинофілів, інгібувати експресію ЦОГ-2 в макрофагах людини тощо.

Було створено назальний спрей на основі гліциризинової кислоти. Опубліковано багато результатів клінічних даних із застосуванням даної діючої речовини, які продемонстрували подібний до назальних стероїдів ефект, що робить його придатним для застосування як при хронічному риносинуситі, так і при АР.

У рамках пілотного рандомізованого дослідження (N. Mansi et al., 2014) порівнювали ефективність назального спрею, до складу якого входить гліциризин з манітолом, – препарат Нарівент – і назальних стероїдів у лікуванні АР у дітей. В результаті було продемонстровано порівнянне покращення таких основних симптомів АР, як назальна обструкція, ринорея, чхання. Отже, в групі Нарівенту спостерігали покращання на 78,31%, 75,92%, 96,5% відповідно, а в групі назальних стероїдів – 80,23%, 84,52% та 90,47% відповідно.

У дослідженні за участю 170 пацієнтів з АР, яких було рандомізовано у 3 групи – застосування назального будесоніду, гліциризинової кислоти (препарат Нарівент), плацебо, – також було продемонстровано ефективність препарату, до складу якого входила гліциризинова кислота, порівнянну з назальними стероїдами щодо основних симптомів АР (закладеність носа, свербіж, ринорея, чхання).

У рамках дослідження (D. Passali et al., 2017) вивчали вплив препарату, до складу якого входить гліциризинова кислота, на мукоциліарний транспорт слизової оболонки назальної порожнини в 79 пацієнтів з хронічним вазомоторним ринітом. Дослідження продемонструвало ефективність лікування слизової оболонки носа натуральними екстрактами, що сприяють відновленню нормального стану слизової і нормалізації мукоциліарної функції епітелію.

Аналізуючи всю доказову базу щодо ефективності та безпеки назальної форми гліциризинової кислоти, натепер постало досить реальне питання про включення препаратів на основі гліциризиновою кислотою для топічного застосування в рекомендації ARIA з лікування АР, оскільки він вже довів свою ефективність і безпечність і може бути рекомендований на будь-якій стадії лікування даної патології. В Україні інноваційні назальні спреї Риножерміна та Нарівент представляє Фармацевтична Корпорація «Артеріум».

Наприкінці хотілось відмітити, що дружня атмосфера, цікавий новий формат проведення заходу у вигляді не лише доповідей, а й відкритої дискусії, практичні ворк­шопи та живе спілкування з лідерами думок світового рівня в оториноларингології з різних країн сприяє професійному розвитку учасників таких заходів, а також затребуваності конференцій такого масштабу серед практикуючих фахівців.

Підготувала Анна Артюх

Поділитися з друзями: