Лікування хронічного гнійного гаймориту препаратом Цифран СТ

На захворювання приносових пазух страждає 14% населення світу. За останні десять років захворюваність на синуїти у світі та в Україні зокрема невпинно зростає.

Етіологічною причиною хронічного гаймориту є аеробна мікрофлора, часто в асоціації з анаеробами, грибами і вірусами.

Для виникнення інфекційного процесу провідне значення поряд з вірулентними властивостями збудника має стан макроорганізму, що визначається складним комплексом взаємопов’язаних факторів і механізмів і характеризує чутливість і резистентність до інфекції [5, 6].

До загальних причин розвитку хронічного запалення приносових пазух належать несприятливі кліматичні і виробничі умови, баротравми, алергійні процеси та ін. Часто захворювання розвивається в осіб, які в дитинстві страждали на діатези, авітамінози, рахіт, простудні захворювання, гіпотрофії тощо (наслідки цих захворювань супроводжують їх в тій чи тій формі протягом усього життя).

Не менш важливу роль у розвитку хронічного синуїту відіграють місцеві причини, такі як аномалії будови внутрішньоносових структур і решітчастого лабіринту. Порушення нормальних анатомічних співвідношень у порожнині носа змінює аеродинаміку, зумовлюючи потрапляння неочищеного повітря в приносові пазухи, підвищуючи тим самим ризик запалення. Поліпи, набряк слизової оболонки, викривлена носова перегородка, шипи, гребені на рівні середнього носового ходу, були і парадоксальний вигин середньої носової раковини, патологічні варіанти будови гачкоподібного відростка, вузький вивідний отвір і його високе розташування відносно дна пазухи порушують прохідність природних отворів приносових пазух і призводять до затримки секрету та зниження в них парціального тиску кисню. Додаткове співустя верхньощелепної пазухи в задній фонтанелі також є патологічним фактором, що може слугувати передумовою розвитку синуїту. Через протилежний напрямок мукоциліарного транспорту на внутрішній та зовнішній поверхнях фонтанелю наявність двох чи більше отворів створює умови для рециркуляції, тобто закиду інфікованого слизу, що вже побував у порожнині носа, у верхньощелепну пазуху [6, 8].

До факторів, які зумовлюють виникнення хронічного синуїту і гаймориту як найчастішого виду синуїту належить і недостатня активність війчастого епітелію, що виникає внаслідок задавненого гострого гаймориту чи частих повторних запальних захворювань приносових пазух протягом 2–3 міс. При хронічному гаймориті війчастий епітелій ушкоджений, його функція пригнічена внаслідок тривалого запального процесу, а також необхідності функціонування в середовищі з в’язким ексудатом, що містить ендотоксини мікроорганізмів. Має значення і фізіологічне звуження вивідного отвору пазухи. Оскільки кісткова основа отвору розміщена в ділянці конвергуючого синостозу, утвореного піднебінною кісткою, кістковою основою нижньої носової пазухи і пластинкою решітчатої кістки, навіть незначний набряк слизової оболонки в ділянці співустя призводить до його обструкції, що спричинює накопичення ексудату в пазусі, підвищення в ній тиску та зниження концентрації повітря. У цих умовах відбувається пригнічення аеробної й активація анаеробної мікрофлори, часто в асоціації з мікобактеріями.

Раніше існувало уявлення про стерильність приносових пазух. Однак навряд чи це можливо, оскільки згідно з законами нормальної фізіології приносові пазухи постійно контактують з іншими відділами верхніх дихальних шляхів, де вегетує найрізноманітніша мікрофлора. Збудниками інфекційного синуїту можуть бути як патогенні, так і умовно-патогенні мікроорганізми. Останні є природними для організму людини та спричинюють захворювання в разі зниження місцевого і загального імунітету. Саме представники умовно-патогенної мікрофлори є найбільш значущими збудниками бактеріального синуїту. Це підтверджує положення, що при будь-якому синуїті страждає місцевий імунітет.

Виділяють гнійну, гнійно-поліпозну та поліпозну форми хронічного гаймориту. Форма хронічного гаймориту визначає і скарги хворого.

При гнійному гаймориті пацієнти насамперед скаржаться на виділення з носа гнійного характеру, нерідко з неприємним запахом. Характерні також загальна слабість, запальний набряк слизової оболонки, синдром постназального затікання. Цей стан досить важко піддається лікуванню і значно погіршує якість життя.

Мета лікування хронічного гнійного гаймориту – ерадикація інфекційного агента, зменшення запалення та набряку слизової оболонки носа та відновлення адекватної аерації порожнини носа та приносових пазух. Для хронічного процесу особливо важливим є застосування комплексної терапії з урахуванням усіх факторів, що вплинули на розвиток патології в конкретного пацієнта.

Так, за даними вітчизняних дослідників, основними збудниками, що їх виділяють від хворих на гострі параназальні синуїти, є Staphylococcus aureus та Staphylococcus epidermidis. До збудників цього захворювання належать також Klebsiella pneumoniae (14,6%), Тrichosporon mucoides (11%), Escherichia coli (8,2%) [2]. При хронічному синуїті частіше висівається S. epidermidis (36–46%), K. pneumoniae (21%), S. aureus (19%), Streptococcus mutans (16,5%), Peptococcus spp. (13%), E. coli (11%) [1–3]. Зарубіжні автори основними збудниками гострого синуїту вважають Streptococcus pneumoniae (20–43%), Haemophilus influenzae (22–35%), Moraxella catarrhalis (2–10%), а S. aureus виявляють лише у 8% випадків; при хронічному синуїті висівають переважно Pseudomonas aeruginosa та анаеробну мікрофлору [7]. Зокрема при хронічному синуїті в 48–67% випадків (за різними даними) виділяють анаеробні мікроорганізми (Prevotella sрр. – 31%, анаеробні стрептококи – 22%, Fusobacterium sрр. – 15% та ін.).

Дослідження, проведене в Університеті Західної Вірджинії (Моргантаун, США), включало 76 дорослих пацієнтів. Консервативне лікування хронічного синуїту в них виявилося неефективним, і було прийнято рішення про призначення ендоназальної терапії. Згідно з бактеріальним дослідженням, анаеробна мікрофлора була висіяна в 76,3% випадків, аеробна – тільки в 7,6%. Ці дані є надзвичайно важливими для сучасного лікаря-оториноларинголога і є обґрунтуванням особливо ретельного та вибіркового підходу до призначення антибактеріального препарату.

У сучасних умовах безконтрольного вживання пацієнтами фармпрепаратів спостерігають тенденцію до зростання резистентності мікроорганізмів до пеніцилінів, макролідів, цефалоспоринів, тетрациклінів. Враховують також профіль безпечності антибіотика, його вартість і доступність для пацієнта, особливості його побічної дії та взаємодії з іншими лікарськими препаратами, що призначені пацієнту.

Відомий на українському фармацевтичному ринку Цифран СТ є комбінованим антибактеріальним препаратом для системого застосування і містить дві діючі речовини – ципрофлоксацину гідрохлорид (група фторхінолонів) і тинідазол (група нітроімідазолів), що дає змогу значно розширити спектр мікроорганізмів, проти яких цей засіб може бути застосований. Ципрофлоксацин блокує бактеріальну ДНК-гіразу грампозитивних і грамнегативних патогенів, включаючи штами, резистентні до пеніцилінів, цефалоспоринів і/або аміноглікозидів. Тинідазол діє бактерицидно проти облігатних анаеробних бактерій і найпростіших.

У молекулі кожної сполуки класу хінолонів є шестичленний цикл з СООН-групою в положенні 3 і кетогрупою (С=О) в положенні 4 – це фрагмент піридину, що визначає основний механізм антимікробної дії хінолонів – інгібування ДНК-гірази. Вираженість інгібування ДНК-гірази, широта антимікробного спектра, фармакокінетичні властивості окремих препаратів залежать від загальної структури молекули і характеру радикалів у будь-якому положенні циклу. Основною хімічною відмінністю фторхінолонів від хінолонів є наявність атома фтору в положенні 6 молекули. Хінолони взагалі, а фторхінолони зокрема не мають аналогів у природному середовищі, що забезпечує їх високу активність щодо полірезистентних штамів мікроорганізмів. Резистентність до фторхінолонів виникає дуже рідко, лише внаслідок хромосомних мутацій бактерій.

ДНК-гіраза має тетрамерну структуру (А2В2). Суб­одиниці А (97 кДа) і В (90 кДа) кодуються відповідно генами gyrA і gyrB. Ці структурні гени фермента, або ферментного комплексу, враховуючи його складність і каталітичні функції, не зчеплені і містяться в різних локусах хромосоми. За зв’язування із субстратом, тобто ділянкою ДНК, відповідає субодиниця А. Двониткова ділянка ДНК, що контактує з гіразою, зазнає тимчасового розриву з подальшим відновленням нитки. В енергозабезпечення, обумовлене гідролізом АТФ, включена субодиниця В, з термінальною ділянкою якої зв’язується АТФ. Топоізомераза IV – це друга мішень для фторхінолонів. Вона працює координовано з ДНК-гіразою, беручи участь у загальному процесі реплікації ДНК. Топоізомераза IV каталізує розчеплення двох зв’язаних ниток ДНК після реплікації, тобто відділення дочірніх молекул ДНК. ДНК-гіраза працює попереду реплікативної вилки, видаляючи надлишок позитивних суперзавитків, топоізомераза IV – позаду.

В ізольованому стані ДНК-гіраза E.coli виявлялася чутливішою до фторхінолонів, ніж топоізомераза IV. З іншого боку, у S.aureus топоізомераза IV чутливіша до фторхінолонів. Однак спроби виявити загальну закономірність, використовуючи грампозитивні і грамнегативні організми, не дали чіткого результату.

Взаємодія фторхінолонів з ДНК-гіразою in vivo швидше припиняє синтез ДНК, ніж взаємодія з топо­ізомеразою IV. Це пояснюється тим, що ДНК-гіраза локалізується попереду реплікативної вилки і зіткнення її з ферментом, що зупинився (потрійний комплекс інгібіторгіраза-ДНК), відбувається швидко. Топоізомераза IV локалізується позаду реплікативної вилки і через це не зустрічається з нею протягом відповідного циклу реплікації. Ділянку поліпептидного ланцюга ДНК-гірази чи топоізомерази IV, у якій відбувається зв’язування хінолону і фермента, називають хінолоновою кишенею.

Основні стадії бактерицидної дії фторхінолонів можна уявити в такій послідовності:
• проникнення через зовнішню мембрану клітини;
• інгібування фермента ДНК-гірази або топоізомерази IV, формування комплексу препарату з комплексом ДНК+ДНК-гіраза (субодиниця А);
• порушення біосинтезу ДНК;
• індукція білка SOS-відповіді;
• порушення поділу клітини;
• глибокі структурні зміни в клітинній стінці, цитоплазмі та нуклеоїді;
• загибель клітини (бактерицидний ефект).

Другим елементом, що входить до складу препарату Цифран СТ, є тинідазол – препарат з групи нітроімідазолів, що має бактерицидну дію проти облігатних анаеробних бактерій і найпростіших. Препарати групи 5-нітроімідазолів проникають у клітину шляхом як пасивного, так і активного транспорту, вибірково накопичуючись у клітині. Для препаратів 5-нітроімідазолів характерною є наявність нітрогрупи в п’ятій позиції на імідазольному кільці. Електронний афінітет нітрогрупи сильніший, ніж у фероредуксину (фермента анаеробного дихання), і тому нітрогрупа імі­дазольного кільця лікарського засобу перехоплює 4–6 електронів з фероредуксинової системи. Таким чином пригнічується анаеробне дихання збудника: електрони не досягають кінця дихального ланцюга, в організмі збудника призупиняється окиснення продуктів метаболізму, і настає бактерицидний ефект [4].

Дослідження, проведене в Госпіталі Сен-Мішель (Париж, Франція), ґрунтувалося на лікуванні загострень хронічного гаймориту у 56 пацієнтів шляхом призначення їм ципрофлоксацину в дозі 500 мг 2 рази на добу упродовж 9 днів. Після закінчення лікування симптоми захворювання зникли у 85% пацієнтів, а бактеріологічне дослідження показало, що повна ерадикація збудників захворювання була досягнута в 90% випадків.

Хронічний синуїт як змішана інфекція, спричинена чутливими до препарату аеробними та анаеробними мікроорганізмами, а також протозойною інфекцією, є прямим показанням до застосування препарату Цифран СТ. Курс лікування має становити не менше 10–14 днів і тривати принаймні ще 2 дні після усунення симптомів інфекційного процесу. Звичайною дозою Цифрану СТ для дорослих і дітей (старше 16 років) є вживання по 1 таблетці 2 рази на добу. Пацієнтам літнього віку, що мають супутню патологію нирок з кліренсом креатиніну 20 мл/хв і менше або низьку масу тіла, призначають половину звичайної дози.

Дітям, вагітним, жінкам у період лактації призначення Цифрану СТ протипоказано. Також протипоказанням є підвищена чутливість до ципрофлоксацину, тинідазолу або інших препаратів з групи фторхінолонів і нітроімідазолів. Заборонене одночасне застосування Цифрану СТ з тизанідином (група міорелаксантів центральної дії) унаслідок зростання ризику вираженого зниження артеріального тиску.

Під час лікування Цифраном СТ потрібно вживати достатню кількість рідини (із розрахунку 30 мл на 1 кг маси тіла) і уникати прямого сонячного опромінення (ризик фототоксичності), вживання алкогольних напоїв (ризик дисульфірам-подібної реакції), керування транспортними засобами та роботи з потенційно небезпечними механізмами.

Побічна дія Цифрану СТ проявляється рідко у вигляді слабких чи помірних короткотривалих симптомів (нудота, блювання, діарея, шкірні висипання). Випадки передозування спричиняли ниркову токсичність.

У порівняльному аналізі ципрофлоксацину й амоксицилін/клавуланату, яке проводили в Госпіталі «Hôtel-Dieu» (Нант, Франція) за участю 251 пацієнта, було встановлено, що зникнення основних симптомів захворювання через 9 днів лікування спостерігали у 83,3% пацієнтів, які отримували ципрофлоксацин, і у 67,6% осіб, які отримували амоксицилін, захищений клавулановою кислотою (p=0,043), а кількість побічних ефектів при застосуванні ципрофлоксацину була меншою, ніж при застовуванні амоксицилін/клавуланату (p=0,012). Незважаючи на те що показник p не дає змоги говорити про статистичну достовірність, можна вважати доведеним, що ципрофлоксацин щонайменше так само ефективний і безпечний, як амоксицилін/клавуланат.

У практиці оториноларинголога необхідно враховувати, що одночасне застосування Цифрану СТ і нестероїдних протизапальних засобів може призводити до змін з боку центральної нервової системи (посилюється стимулюючий ефект ципрофлоксацину).

Таким чином, проведений аналіз інформації щодо фармакокінетики, фармакодинаміки та клінічної ефективності препарату Цифран СТ свідчить, що він є ефективним, безпечним і може бути рекомендований до використання в консервативній терапії хронічного гнійного гаймориту як в умовах ЛОР-стаціонару, так і в практиці амбулаторного лікування.

Література
1. Завалий М.А., Балабанцев А.Г., Крылова Т.А. и др. Антибактериальная резистентность микрофлоры при синуитах в АР Крым // ЖВНГХ. – 2004. – № 3-с. – С. 41–42.
2. Завалий М.А., Балабанцев А.Г., Тверезовский М.В. и др. Видовая характеристика микрофлоры при остром и хроническом синуите // ЖВНГХ. – 2003. – № 5-с. – С. 166.
3. Завалий М.А., Балабанцев А.Г., Тверезовский М.В. и др. Микрофлора у больных риносинуитами в различных регионах АР Крым в современных условиях // ЖВНГХ. – 2003. – № 5-с. – С. 166–167.
4. Майоров М.В. Фторхинолоны в гинекологии // Провизор. – 2006. – № 2.
5. Мітін Ю.В., Джурко Л.Р., Кур’янов С.В. Сучасний підхід до лікування пацієнтів із захворюваннями носа та приносових пазух // ЖВНГХ. – 2001. – № 3. – С. 38–43.
6. Цимар А.В. Деякі аспекти комплексного лікування гострих синуситів // ЖВНГХ. – 2004. – № 3-с. – С. 96–97.
7. Bachert C., Hormann K., Mosges R. Современная диагностика и лечение синусита и полипоза носа // Ринологія. – 2004. – № 1. – С. 47–65.
8. Benninger M.S., Ferguson B.J., Hadley J.A. et al. Adult chronic rhinosinusitis: Definition, diagnosis, epidemiology and pathophysiology // Otolaryngol Head Neck Surg. – 2003. – Vol. 129 (Suppl. 3). – P. 1–32.