Клінічно-анамнестичні особливості нееозинофільного фенотипу бронхіальної астми

Бронхіальна астма (БА) у дітей – актуальна медико-соціальна проблема сучасної педіатрії та дитячої алергології. Це зумовлено значним зростанням поширеності цього захворювання, тяжчим перебігом порівняно з попередніми роками, «помолодшанням» БА, почастішанням летальних наслідків астматичних нападів [30, 33].

За даними епідеміологічних досліджень, у світі поширеність БА серед дитячого населення становить 0,5–35% [2, 3].

У 80% випадків БА формується в дитячому віці, що визначає її як найпоширенішу хронічну патологію респіраторної системи в дітей. Водночас несвоєчасна верифікація діагнозу обумовлює несприятливий прогноз захворювання з формуванням тяжких форм БА та ранньої інвалідності хворих [1, 3, 16].

Зареєстровано значні коливання поширеності БА залежно від расових, етнічних і географічних ознак. За даними Глобальної стратегії по лікуванню та профілактиці бронхіальної астми 2002–2009 років (GINA, 2002–2009), поширеність БА в різних популяціях варіює від 0 до 18%, згідно з GINA (2004) – до 30%. Найнижчі показники зареєстровані в країнах Азії та Африки, середні – у США, Канаді та країнах Європи, а найвищі – в Австралії, Новій Зеландії та Великій Британії [12, 16, 37]. В Україні поширеність БА серед дітей упродовж десятиріччя, яке передувало 2003 р., збільшилася вдвічі (з 2,6 до 5,2%) і у 2009 р. сягала 5,78%. У Києві цей показник у 2000 р. становив 8,1%, у 2009 р. – 10,96%.

Епідеміологічні дані значно варіюють залежно від методів реєстрації випадків БА у різних країнах. Так, можна спиратися на дані щодо кількості випадків діагностованої будь-коли впродовж життя БА, кількості хворих на БА в теперішній час, а також випадків симптомів БА протягом останніх 12 міс, встановлених методом анкетування населення. Останній метод впроваджений у 1985 р. програмою ISAAC (International Study of Asthma and Allergies in Childhood), що передбачала проведення епідеміологічного дослідження поширеності та тяжкості БА в дітей у три етапи [16, 20, 30].

Слід зазначити, що не існує жодного інструмента й обладнання, які давали б змогу остаточно ідентифікувати БА. Клінічний діагноз БА встановлює лікар на підставі медичного анамнезу пацієнта, фізикального дослідження, оцінки даних щодо зворотності обструкції дихальних шляхів (ДШ) і бронхіальної гіперсприйнятливості, а також після виключення альтернативних хвороб, що мімікрують клінічну картину БА. В епідеміологічних дослідженнях застосовують метод анкетування для встановлення того, чи виявляв пацієнт у себе будь-коли симптоми БА та/або у нього діагностували цю хворобу лікарі. Інформованість і обізнаність населення щодо БА може значно збільшити виявлення симптомів і по­кращити діагностику цього захворювання [12].

За останніми даними третьої фази дослідження ISAAC, поширеність симптомів БА впродовж останніх 12 міс сягала від 0,8% у Тибеті (Китай) до 32,6% у Веллінгтоні (Нова Зеландія) серед дітей віком 13–14 років та від 2,4% у Джодхпурі (Індія) до 37,6% у Коста-Ріці серед дітей віком 6–7 років. Згідно з цими самими даними, поширеність БА в країнах Південної та Східної Європи серед дітей віком 13–14 і 6–7 років становить відповідно 9,7 і 8,7%. [20]. За результатами проведених О.І. Ласицею у 1998–2000 рр. дослі­джень за програмою ISAAC у м. Київ, поширеність БА серед дітей віком 6–7 років становила 8,1%; 13–14 років – 6,1% [4].

Ще від ХІХ ст. БА відома як «епізодичне диспное з нормальним диханням між нападами, що спричинюється спазмом бронхів» [4, 16].

Надалі намагалися визначати БА з огляду на її вплив на функцію легень, а саме як хворобу, що призводить до зворотної обструкції бронхів і характеризується їх гіперсприйнятливістю до специфічних і неспецифічних факторів. Проте таке визначення не відображало всіх механізмів розвитку БА [7].

Бронхоспастична теорія виникнення БА домінувала до середини 80-х років минулого сторіччя, коли за результатами автопсії хворих на фатальну форму захворювання, а також бронхоскопічних досліджень було встановлено збільшення кількості еозинофілів у ДШ навіть за умови легкого перебігу БА [18, 26]. Це зумовило зміни в поглядах на патогенез БА, її почали розглядати як хронічне захворювання ДШ, спричинене їх еозинофільним запаленням [25]. Підтвердженням цієї теорії стало також виявлення збільшеної кількості цитокінопродукувальних Т-хелперів 2-го типу (Th2) у ДШ хворих на атопічну астму [38], що призвело до загального визнання БА як хвороби, при якій відбувається невідповідна активація алергенстимульованих Th2-лімфоцитів із підвищенням продукції інтерлейкінів (IL) -4 і -5.

Відомо, що IL-5 є важливим медіатором диференціації та проліферації еозинофільних гранулоцитів у кістковому мозку [9, 10, 38], а також потужним хемоатрактантом їх до органа-мішені та фактором, що подовжує їхній життєвий цикл у бронхах, де ці лейкоцити і спричинюють запалення та ушкодження тканин [9, 10, 32]. Водночас IL-4 активує В-лімфоцити, диференціацію плазмоцитів і синтез ними імуноглобуліну (Ig) класу E та додатково потенціює міграцію ацидофільних лейкоцитів із кровоносного русла в бронхи. Продукований специфічними плазмоцитами IgE зв’язується з високоафінними рецепторами (FсεRI), представленими на мембрані різних клітин (дендритних, моноцитах, еозинофілах, а особливо – на опасистих клітинах і базофілах). Під час повторного контакту з тригерним чинником зв’язаний раніше з мембраною клітин IgE миттєво захоплює алерген, що призводить до дегрануляції еозинофілів, базофілів і опасистих клітин із викидом у позаклітинний простір прозапальних і цитотоксичних медіаторів та розвитку бронхообструктивного синдрому, реалізації гіперреактивності ДШ та їх подальшого ремоделювання внаслідок прогресування запалення [14, 19, 38].

Розуміння БА як захворювання, що розвивається внаслідок опосередкованого еозинофілами хронічного запалення ДШ, мало переважний вплив на напрями медикаментозного лікування, яке фокусувалося на протизапальній стратегії, спрямованій на Th2-шлях диференціації лімфоцитів і пригнічення еозинофільного запалення бронхів [10, 18, 32]. Це сприяло тому, що раннє призначення інгаляційних глюкокортико­стероїдів (ІГКС) стало золотим стандартом у лікуванні БА [1, 6, 16].

Попри це, у низці лонгітудинальних досліджень встановлено, що нерідко навіть тривала терапія ІГКС не дає змоги досягти повного контролю над захворюванням і запобігти формуванню його ускладнень [18, 26]. Так, доступні літературні джерела свідчать, що неефективність стандартного протизапального лікування БА реєструють у 10–30% випадків [9, 18], що пов’язують з різним характером запалення ДШ, зокрема так званим нейтрофільним фенотипом БА [21, 35, 36].

Наразі остаточно не з’ясовані механізми реалізації нейтрофілопосередкованого запалення ДШ при БА, але вважають, що його розвиток є наслідком активації Т-хелперів 1-го типу (Th1) у ДШ [14, 24]. При цьому тригерними чинниками активації Th1-шляху диференціації лімфоцитів виступають ендотоксини, ДНК і РНК бактерій, вірусів, а також грибів, які розпізнаються такими компонентами імунної системи, як Тоll-подібні рецептори, CD14-клітини та протеїни легеневого сурфактанта. Це призводить до активації ядерного фактора-κВ (NF-κВ) [24, 29, 35] і подальшої продукції первинно активованими макрофагами та моноцитами бронхіального дерева прозапальних цитокінів (фактор некрозу пухлин-α (TNF-α), інтерферон-γ (INF-γ), IL-6, -8, -10, -12) [13, 14]. При цьому зазначені цитокіни активують міграцію нейтрофілів, лімфоцитів і моноцитів у ДШ, стимулюють продукцію IgG [13, 32, 35].

Розуміння ключової ролі характеру запальної відповіді ДШ у патогенезі та розвитку клінічних проявів БА відображено в її сучасному визначенні [16].

Отже, БА – це хвороба, що характеризується хронічним запаленням бронхів, у розвитку якого беруть участь різноманітні клітини та клітинні елементи. Хронічне запалення ДШ своєю чергою спричинює асоційовану гіперреактивність бронхіального дерева, що призводить до повторних епізодів задухи, візингу, відчуття стиснення в грудній клітці, кашлю, переважно вночі та рано вранці. Ці епізоди зазвичай асоціюють із дифузною, але варіабельною та оборотною під впливом лікування чи спонтанно обструкцією ДШ (GINA, 2002–2009).

Верифікація типу місцевого запалення при БА у дітей має велике значення для вибору базисного лікування. Так, застосування ІГКС доцільне й ефективне переважно за еозинофільного характеру запалення ДШ, який спостерігають лише у 50–70% пацієнтів [10, 25]. Усе більше проводиться досліджень щодо визначення взаємозв’язку нееозинофільного/нейтрофільного характеру запалення бронхів і тяжкості БА [9, 26, 29]. На думку одних авторів [19, 36], тяжкий перебіг БА опосередкований саме нейтрофільними гранулоцитами та зумовлений специфічними змінами структури ДШ, їх ремоделюванням із залученням у процес найдрібніших бронхів, формуванням рефрактерності до лікарських засобів. Інші автори [28] наголошують на гетерогенності за клінічними ознаками ідіопатично тяжкої, резистентної до лікування БА, що не пов’язана з конкретним клітинним характером запальної відповіді ДШ. Фенотипу тяжкої рефрактерної БА притаманна особлива вираженість, інтенсивність запальної відповіді бронхів, опосередкованої комбінацією еозинофілів і нейтрофілів за участю інших клітинних елементів [19, 29].

Дослідники J. Sood та J. Garrett (2007) [34] пропонують фенотипувати БА за характером запальної відповіді ДШ з урахуванням інших клінічних ознак.

• Домінування еозинофільного характеру запальної відповіді:
• типова атопічна («зовнішня») БА;
• алергенопосередкована професійна БА;
• поствірусна симптоматична БА (візинг);
• еозинофільний бронхіт;
• неатопічна («внутрішня») БА (поодинокі випадки).
• Домінування нейтрофільного характеру запалення ДШ:
• неатопічна («внутрішня») БА (більшість випадків);
• захворювання ДШ, асоційовані з тютюнокурінням;
• бронхоектази;
• функціональний дефект дрібних бронхів;
• БА, спричинена специфічними професійними чинниками.

Встановлення характеру запалення ДШ у хворих на БА має значення не лише для розуміння перебігу захворювання, його прогнозу, а й для вибору адекватної терапії та контролю її ефективності, що відображено в класифікації БА, запропонованій P. Haldar і І. Pavord [17] (див. таблицю).

Широке використання методу індукції мокротиння для ідентифікації характеру запалення ДШ у педіатричній практиці обмежене його високою вартістю та ризиком провокації гострого бронхоспазму інгаляціями гіпертонічних розчинів натрію хлориду (NaCl) [2]; воно є доступним переважно в дітей старшого віку.

Унаслідок цього постає питання: чи можлива опосередкована ідентифікація нееозинофільного характеру запальної відповіді ДШ за клініко-анамнестичними особливостями перебігу БА у дітей шкільного віку?

Мета дослідження: вивчити клінічно-анамнестичні особливості нейтрофільного фенотипу БА у дітей шкільного віку для оптимізації диференційованого протизапального лікування захворювання.

Матеріали та методи дослідження

На базі пульмоно-алергологічного відділення ОДКЛ м. Чернівці обстежено 116 дітей шкільного віку, хворих на БА.

Усім дітям після нападу захворювання проводили цитологічний аналіз мокротиння, отриманого методом індукції з використанням серійних розведень (3, 5, 7%) NaCl за методом I.D. Pavord et al. [27]. Індукцію мокротиння здійснювали після попередньої інгаляції 200 мкг сальбутамолу. Хворим пропонували впродовж 15 хв дихати 3% розчином натрію хлориду, який диспергували на компресійному небулайзері фірми Pari (Німеччина). За відсутності продуктивного кашлю продовжували інгаляцію 5 і 7% розчинами NaCl упродовж не більше 40 хв з перервами кожні 5–7 хв для спроби форсованого відкашлювання. Отримане мокротиння піддавали лізису з використанням муколітичної речовини (0,1% дитіотреїтолу) та центрифугували упродовж 10 хв зі швидкістю 450 об./хв. Життє­здатність клітин визначали за допомогою трипанового синього, а отриманий цитоспін фіксували за методом Нікіфорова та фарбували за методом Романов­ського–Гімзи з визначенням цитологічного складу клітинного осаду. Якісний склад пулу лейкоцитів (у %) встановлювали шляхом аналізу 200 клітин, за винятком епітеліальних.

Еозинофільний характер запалення ДШ діагностували за наявності в мокротинні ≥3% еозинофільних лейкоцитів [8, 27]. Нееозинофільну (нейтрофільну) запальну реакцію бронхів визначали за відносного вмісту в цитограмі мукоспіну <3% еозинофілів або за їх відсутності [11, 21].

На підставі результатів цитологічного дослідження мокротиння було сформовано дві клінічні групи спостереження. У 1-шу групу було включено 66 (56,9%) дітей з еозинофільним характером запалення ДШ, який асоціюють з еозинофільним фенотипом БА [8, 11]. До 2-ї групи увійшли 50 (43,1%) пацієнтів з нееозинофільним (нейтрофільним) варіантом запалення бронхів [17, 28].

За основними клінічними ознаками групи були зіставними. Так, у 1-й групі було 46 хлопчиків (69,7±5,7%) і 20 дівчаток (30,3±5,7%), середній вік хворих становив 12,1±0,4 року. У 2-гу групу було включено 30 хлопчиків (60±6,9%; р>0,05) і 20 дівчаток (40,0±6,9%; р>0,05), середній вік пацієнтів – 11,0±0,4 року (р>0,05). Серед досліджуваних у сільській місцевості проживали: у 1-й групі – 41 дитина (62,1±6,0%), у 2-й групі – 35 хворих (70,0±6,5%; р>0,05).

За результатами клінічного дослідження, у 1-й групі атопічну форму захворювання діагностовано у 46 (69,7±5,7%) пацієнтів, змішану – у 20 (30,3±5,7%), а в 2-й групі – відповідно у 22 (44,0±7,0%; р<0,01) і 28 (56,0±7,0%; р<0,01) дітей.

За ступенем тяжкості захворювання розподіл хворих був таким: у 1-й групі легку БА спостерігали у 21 (31,8±5,7%) пацієнта, середнього ступеня тяжкості — у 23 (34,9±5,9%) і тяжку – у 22 (33,3±5,8%). У 2-й групі – у 13 (26,0±6,2%; р>0,05), 31 (62,0±6,9%; р<0,01) та 6 (12,0±4,6%; р<0,01) пацієнтів відповідно.

Обтяженість сімейного анамнезу за атопічними захворюваннями, зокрема БА, оцінювали за генеалогічним індексом (ГІ), що відображує співвідношення кількості хворих на певні захворювання в родині до загальної кількості відомих родичів. При цьому вважали, що більш обтяжений сімейний анамнез за цією нозологічною групою проявлявся вищими показниками ГІ (у. о.).

Отримані дані аналізували за допомогою методів біостатистики з використанням параметричних і непараметричних методів обчислення. Вірність нульової гіпотези визначали з урахуванням рівня значущості «р» (критерій Стьюдента), «рϕ» (метод кутового перетворення Фішера) та «ртмф» (точний метод Фішера).

Результати дослідження та їх обговорення

Попри численні дані щодо взаємозв’язку дитячої БА з надмірною масою тіла під час народження і під час проведеного дослідження та всупереч пропозиціям щодо виділення такої групи хворих в окремий специфічний фенотип [22], деякі автори [22, 31] вказують на асоціацію низької маси тіла при народженні з ризиком розвитку БА надалі.

У хворих з еозинофільним фенотипом БА спостерігали тенденцію до більшої маси тіла при народженні. Натомість, у хворих з нейтрофільним варіантом БА утричі частіше реєстрували низьку маса тіла при народженні. Так, масу тіла при народженні ≤2 500 г зареєстровано у 3,1% дітей із 1-ї клінічної групи, а в групі порівняння – у 10,0%. Отримані дані збігаються з повідомленням про асоціацію повільного внутрішньоутробного збільшення антропометричних показників із ризиком розвитку неатопічної БА (візингом) надалі [31].

Під час актуальної оцінки ступеня вгодованості за індексом маси тіла (ІМТ) більшу масу тіла відносно зросту визначено у дітей з еозинофільною запальною реакцією бронхів. Водночас низьку маса тіла (ІМТ <16,5 кг/м2) реєстрували лише у 16,7±4,6% пацієнтів 1-ї клінічної групи та у 38,0±6,9% (р<0,05) хворих з нейтрофільною БА.

У дітей обох груп переважала так звана астма пізнього початку [2, 5]. Середній вік виявлення перших ознак захворювання у дітей 1-ї клінічної групи становив 5,7±0,4 року, 2-ї – 5,6±0,5 року (р>0,05). Водночас у дітей із раннім початком БА (до 3 років включно) [5, 31] дещо частіше визначали нееозинофільний характер запалення ДШ – у 44±7,0% випадків. Натомість, у хворих з еозинофільним фенотипом БА ранній початок захворювання реєстрували в 34,8±5,9% спостережень (р>0,05).

Вважають, що народження дитини у сезон цвітіння рослин сприяє розвитку атопічної форми БА [2, 23], проте, отримані нами дані не підтвердили цю гіпотезу. Так, серед дітей 1-ї клінічної групи у період цвітіння рослин, тобто у березні–жовтні, народилося 39 (59,1±6,1%) хворих, а у листопаді–лютому – 27 (40,9±6,1%) пацієнтів. Натомість, серед школярів із нейтрофільним фенотипом БА частка народжених у період цвітіння рослин становила 58±6,9% (р>0,05), у холодну пору року – 42±6,9% (р>0,05).

Оцінка індивідуального алергологічного анамнезу школярів із різними фенотипами БА показала: попри те, що шкірні прояви ексудативно-катарального діатезу в грудному та молодшому дошкільному віці відмічалися з однаковою частотою у пацієнтів 1-ї (40,9±6,1%) та 2-ї (44,0±7,0%) клінічних груп, ознаки атопічного дерматиту у 5 разів частіше визначали при еозинофільній БА (10,6%) порівняно з нейтрофільним варіантом захворювання (2,0%; ртмф<0,05). Наявність алергійного риніту зареєстровано у 36,4±5,9% дітей 1-ї групи та у 38,0±6,9% пацієнтів з нееозинофільним характером запалення ДШ (р>0,05).

На рисунку наведено показники ГІ, що відображають обтяженість сімейного анамнезу щодо атопічних хвороб взагалі (ГІ за атопічними захворюваннями) і БА зокрема (ГІ за БА) у хворих обох груп.

Незважаючи на відсутність вірогідних відмінностей за ступенем обтяженості генеалогічного анамнезу щодо атопічних захворюваннь, у пацієнтів з нейтрофільним характером запалення ДШ виявляли більшу кількість найближчих родичів, що хворіли на БА та/або інші атопічні захворювання. Так, ГІ за атопією більше 0,13 у. о. встановлено у 16,7% дітей 1-ї клінічної групи та у 32% хворих 2-ї групи (ртмф<0,05). Водночас ГІ за БА більше 0,09 у. о. зареєстровано у 25,8±5,4% дітей з еозинофілопосередкованим запаленням ДШ та майже у половини (46,0±7,1%; р<0,05) пацієнтів з нейтрофільною запальною відповіддю бронхів.

За нейтрофільного фенотипу БА обтяженість генеалогічного анамнезу за обома родоводами спостерігали в 12,0% випадків, за батьківським родоводом – у 26,0%, а у представників 1-ї групи – лише в 1,5% (ртмф<0,05) та у 19,7% (р>0,05) випадків відповідно. При цьому частка сиблінгів, що страждають на БА, виявилася в цілому незначною та майже однаковою (10%) в обох групах.

Незважаючи на те що тяжкий перебіг БА вірогідно частіше реєстрували у пацієнтів з еозинофільним характером запалення бронхів, нічні симптоми захворювання частіше виникали у хворих із нейтрофільною запальною реакцією ДШ. Так, у 1-й групі нічні симптоми БА з порушенням сну реєстрували у 48,5±6,2% дітей, а в 2-й клінічній групі – у 70,0±6,5% пацієнтів (р<0,02).

Встановлено, що пацієнти з нейтрофільним фенотипом захворювання частіше потребували стаціонарного лікування. Так, необхідність у госпіталізації більше одного разу на рік виникла у 57,6% дітей 1-ї клінічної групи та в 74,0% школярів 2-ї групи (рϕ<0,05).

Клінічні прояви респіраторної вірусної інфекції передували чи супроводжували розвиток нападу захворювання у 30,3±5,7% представників 1-ї клінічної групи та у 50±7,1% хворих (р<0,05) із нееозинофільним варіантом запалення бронхів.

Висновки

Таким чином, аналіз отриманих даних показав, що для пацієнтів з нееозинофільним (нейтрофільним) фенотипом БА характерні:

• низька маса тіла при народженні та під час актуального дослідження;
• дебют захворювання в перші 3 роки життя;
• сімейна схильність до атопічних захворювань за батьківським і материнсько-батьківським родоводами;
• необхідність у частішій госпіталізації та переважання нічних епізодів бронхообструкції;
• переважання тригерної ролі гострих респіраторних вірусних захворювань.

Література
1. Антипкін Ю.Г. Клінічні настанови з діагностики та лікування бронхіальної астми у дітей / Ю.Г. Антипкін [та ін.] // Здоров’я України. – 2010. – № 3 (14). – С. 39–41.
2. Безруков Л.О. Вибрані питання діагностики та лікування бронхіальної астми в дітей / Л.О. Безруков, О.К. Колоскова, Л.А. Іванова та ін. – Чернівці: Місто, 2011. – 203 с.
3. Зербіно Д.Д. Екологічна патологія: концепція первинної профілактики / Д.Д. Зербіно // Мистецтво лікування. – 2010. – № 1. – С. 80–84.
4. Ласиця О.І. Алергологія дитячого віку / О.І. Ласиця, Т.С. Ласиця, С.М. Недельская. – К: Книга плюс, 2004. – 367 с.
5. Уманець Т.Р. Клініко-анамнестичні особливості фенотипів бронхіальної астми у дітей / Т.Р. Уманець // Перинатология и педиатрия. – 2011. – № 2 (46). – С. 69–71.
6. Bateman E.D. Global strategy for asthma management and prevention: GINA executive summary / E.D. Bateman, S.S. Hurd, P.J. Barnes [et al.] // Eur. Respir J. – 2008. – Vol. 31. – P. 143–178.
7. Batra J. Association of inducible nitric oxide synthase with asthma severity, total serum immunoglobulin E and blood eosinophil level / J. Batra, T.P. Singh, U. Mabalirajan, A. Sinha [et al.] // Thorax. – 2007. – Vol. 62. – P. 16–22.
8. Berry M.A. Pathological features and inhaled corticosteroid response of eosinophilic and non-eosinophilic asthma / M.A. Berry, A. Morgan, D.E. Shaw, D. Parker [et al.] // Thorax. – 2007. – Vol. 62. – P. 1043–1049.
9. Broide D.H. Immunologic and inflammatory mechanisms that drive asthma progression to remodeling / D.H. Broide // J. Allergy Clin. Immunol. – 2008. – Vol. 121. – P. 560–570.
10. Chatila T.A. T-cell effector pathway in allergic diseases: Transcriptional mechanisms and therapeutic targets / T.A. Chatila, N. Li, M. Garcia-Lioret, H.J. Kim, A.E. Nel // J. Allergy Clin. Immunol. – 2008. – Vol. 121. – P. 812–823.
11. Cowan D.C. Effects of steroid therapy on inflammatory cell subtypes in asthma / D.C. Cowan, J.O. Cowan, R. Palmay [et al.] // Thorax. – 2010. – Vol. 65. – P. 384–390.
12. Eder W. The asthma epidemic / W. Eder, M.J. Ege, E. Mutius // New Eng. J. Med. – 2006. – Vol. 355. – P. 2226–2235.
13. Foley S.C. Images in allergy and immunology: neutrophils in asthma / S.C. Foley, Q. Hamid // J. Allergy Clin. Immunol. – 2007. – Vol. 119. – P. 1282–1286.
14. Foley S.C. Regulatory T cells in allergic disease / S.C. Foley, D. Prefontaine, M. D’Antoni, Q. Hamid // J. Allergy Clin. Immunol. – 2007. – Vol. 120. – P. 482–486.
15. Gernez Y. Neutrophils in chronic inflammatory diseases: can we target them and how? / Y. Gernez, R. Tirouvanziam, P. Gernez // Eur. Respir. J. – 2010. – Vol. 35. – P. 467–469.
16. Global strategy for asthma management and prevention (GINA 2011) [Електронний ресурс]. – Режим доступу: http://www.ginasthma.org/pdf/GINA_Report_2011.pgf.
17. Haldar P. Noneosinophilic asthma: a distinct clinical and pathologic phenotype / P. Haldar, I.D. Pavord // J. Allergy Clin. Immunol. – 2007. – Vol. 119, N. 5. – P. 1043–1052.
18. Holgate S.T. The mechanism, diagnosis, and management of severe asthma in adults / S.T. Holgate, R. Polosa // Lancet. – 2006. – Vol. 368. – P. 780– 793.
19. Holgate S.T. Local genetic and environmental factors in asthma disease pathogenesis: chronicity and persistent mechanisms / S.T. Holgate, D.E. Davies, R.M. Powell, P.H. Howarth [et al.] // Eur. Respir J. – 2007. – Vol. 29. – P. 793–803.
20. Lai C.K.W. Global variation in the prevalence and severity of asthma symptoms: Phase Three of the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) / C.K.W. Lai, R. Beasley, J. Crane, S. Foliaki [et al.] // Thorax. – 2009. – Vol. 64. – P. 476–483.
21. Lemiere C. Airway inflammation assessed by invasive and noninvasive means in severe asthma: eosinophilic and noneosinophilic asthma / C. Lemiere, P. Ernst, R. Olivenstein, Y. Yamauchi [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. – 2006. – Vol. 118, N. 5. – P. 1033–1039.
22. Litonjua A.A. Asthma and obesity: common early-life influeces in the inception of disease / A.A. Litonjua, D.R. Gold // J. Allergy Clin. Immunol. – 2008. – Vol. 121. – P. 1075–1084.
23. Ly N.P. Family history, environmental exposures in early life, and childhood asthma / N.P. Ly, J.C. Celedon // J. Allergy Clin. Immun. – 2007. – Vol. – 120. – P. 271–272.
24. Mamessier E. Cytokines in atopic diseases: revisiting the Th2 dogma / E. Mamessier, Magnan // Eur. J. Dermatol. – 2006. – Vol. 16, N. 2. – P. 103–113.
25. Matsumoto K. Involvement of eosinophils in the onset of asthma / K. Matsumoto, M. Tamari, H. Saito / J. Allergy Clin. Immun. – 2008. – Vol. 121. – P. 26–27.
26. Moore W.C. Severe asthma: an overview / W.C. Moore, S.P. Peters // J. Allergy Clin. Immunol. – 2006. – Vol. 117, N 3. – P. 487–494.
27. Pavord I.D.The use of induced sputum to investigate airway inflammation / I.D. Pavord, M.M. Pizzichini, E. Pizzichini [et al.] // Thorax. – 1997. – Vol. 52. – P. 498–501.
28. Pavord I.D. Multiple inflammatory hits and the pathogenesis of severe airway disease / I.D. Pavord, S.S. Birring, M. Berry, R.H. Green [et al.] // Eur. Respir. J. – 2006. – Vol. 27. – P. 884–888.
29. Pavord I.D. Non-eosinophilic asthma and the innate immune response / I.D. Pavord // Thorax. – 2007. – Vol. 62. – P. 193–194.
30. Pearce N. Asthma and allergies in childhood (ISAAC) symptoms: phase III of the International Study of Worldwide trends in the prevalence of asthma / N. Pearce, N. Ait-Khaled, R. Beasley [et al.] // Thorax. – 2007. – Vol. 62. – P. 757–765.
31. Pike K.C. Patterns of fetal and infant growth are related to atopy
and wheezing disorders at age 3 years / K.C. Pike, S.R. Crozier,
J.S.A. Lucas, H.M. Inskip [et al.] // Thorax. – 2010. – Vol. 65. – P. 1099–1106.
32. Ravichand D.M. Cytokine and chemokine modulators as novel target for asthma / D.M. Ravichand, K. Laxmipathi, V. Sheshayamma, A.P. Abhy // Indian J. Allergy Asthma Immun. – 2006. – Vol. 20, N 1. – P. 53–65.
33. Reed C.E. The natural history of asthma // C.E. Reed // J. Allergy Clin. Immunol. – 2006. – Vol. 118, N 3. – P. 543–548.
34. Sood J. Understanding of asthma has improved / J. Sood, J. Garrett // New Zealand doctor. – 2007. – Vol. 12. – P. 24–25.
35. Uddin M. Prosurvival activity for airway neutrophils in sever asthma / M. Uddin, G. Nong, J. Ward, G. Seumois [et al.] // Thorax. – 2010. – Vol. 65. – P. 684–689.
36. Wenzel S. Severe asthma in adults / S. Wenzel // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2005. –Vol. 172. – P. 149–160.
37. Wong W.K. Childhood asthma epidemiology: insights from comparative studies of rural and urban populations / W.K. Wong, C.M. Chow // Ped. Pulmon. – 2008. – Vol. 43, N 2. – P. 107–206.
38. Ying Sun. How much do we know about atopic asthma: where are we now? / Ying Sun, G. Zhang, S. Gu, J. Zhao // Cell. Molec. Immun. – 2006. – Vol. 3, N 5. – P. 321–332.