скрыть меню
Разделы: Обзор

Т-клеточная регуляция при атопических заболеваниях

страницы: 18-21

И.П. Кайдашев, д.м.н., профессорУкраинская медицинская стоматологическая академия, г. Полтава,вице-президент Украинского общества специалистов по иммунологии, аллергологии и иммунореабилитации

Kaidishev_3.jpg

Активность Т-клеток в значительной степени зависит от презентации антигенного материала высокоспециализированными антигенпрезентирующими клетками [12]. Соответственно, дендритные клетки (ДК) участвуют в дифференцировании наивных Т-клеток в Т-хелперы (Тh1, -2, -9, -17, -22) путем продукции определенных цитокинов и ряда кофакторов (см. рисунок) [1, 17].

Дифференцирование наивных Т-клеток в Тh2 индуцируется в присутствии интерлейкина-4 (ИЛ-4). Аллерген-специфические Тh2-клетки путем высвобождения ИЛ-4 и ИЛ-13 индуцируют переключение синтеза иммуноглобулинов на продукцию IgЕ и клональную экспансию наивных и IgЕ-положительных В-клеток памяти. Связывание IgЕ с FcεRI (высокоаффинный рецептор IgЕ) на эффекторных тучных клетках и базофилах приводит к высвобождению вазоактивных аминов (в том числе гистамина), липидных медиаторов (простагландина D, фактора, активирующего тромбоциты, лейкотриенов LTC4, LTD4 и LTE4); хемокинов (СХС – СХСL8, СХСL10; CC – CCL2, CCL4 и CCL5), а также таких цитокинов, как ИЛ-4, -5 и -13, вызывая развитие реакции гиперчувствительности немедленного I типа [19]. Затем в период от 6 до 12 ч развивается поздняя фаза аллергической реакции вследствие миграции активированных аллерген-специфических Т-клеток, которые подвергаются клональной экспансии под воздействием хемокинов и других цитокинов, в участок аллергического воспаления. При этом основными эффекторными клетками являются эозинофилы, но участие Тh1-лимфоцитов, тучных клеток, базофилов также необходимо. Хронический клеточный иммунный ответ во время поздней фазы, который обеспечивают в основном Тh2-клетки, активированные продолжающимся аллергенным воздействием, является главной движущей силой персистирующего воспаления и ремоделирования тканей, ответственных за развитие основных симптомов аллергических заболеваний.

Эффекторные Т-клеточные субпопуляции

Наивные Т-лимфоциты примируются ДК, которые созревают и мигрируют из периферических тканей в Т-клеточные зоны вторичных лимфоидных органов, где они продуцируют регуляторные цитокины. У человека описаны два вида ДК. Миелоидные ДК экспрессируют Toll-подобные рецепторы (TLR2, -6 и -8) и продуцируют ИЛ-12 в ответ на бактериальные и вирусные воздействия. Плазмоцитоидные ДК экспрессируют TLR7 и TLR9 и продуцируют большое количество интерферонов 1 типа во время противовирусного иммунного ответа [15]. Плазмоцитоидные ДК прямо угнетают способность миелоидных ДК стимулировать образование эффекторных Т-клеток [14]. Плазмоцитоидные ДК обладают способностью стимулировать развитие регуляторных Т-клеток (Трег), по видимому, при участии пути, зависимого от ICOS (индуцибельной костимуляторной молекулы) [14]. Это подтверждается тем, что удаление плазмоцитоидных ДК из легочной ткани приводило к нарушению толерантности к ингалируемым аллергенам [14].

Два других вида ДК, присутствующих в участке аллергического воспаления в коже при атопическом дерматите, представлены клетками Лангерганса и воспалительными дендритными эпидермальными клетками. Было обнаружено, что воспалительные эпидермальные клетки активируют Тh1-лимфоциты. Классические же клетки Лангерганса индуцируют Тh2-субпопуляцию клеток [24]. Более того, экспрессия FcεR на поверхности ДК и клеток Лангерганса не является специфичной только для атопического дерматита, а определяется типом воспаления при различных воспалительных заболеваниях кожи [7].

Получены данные о том, что фактор стволовых клеток, лиганд для c-kit, который является рецепторной тирозинкиназой ІІІ типа, воздействует на синтез ИЛ-6 и Jagged-2, лиганд Notch. Взаимодействие Notch на клетках с Jagged на ДК, а также Т-клеточных рецепторов с комплексом «молекула главного комплекса гистосовместимости ІІ класса – антигенный пептид» индуцирует примирование Тh-клеток [11]. Таким образом, Notch влияет на Т-клеточную дифференцировку путем усиления образования Тh2- и Тh17-клеток, но не влияет на Тh1-ответ. Апоптоз-резистентные ДК эффективно поддерживают образование антиген-специфических Тh2-клеток in vitro и in vivo и индуцируют продукцию IgЕ in vivo независимо от состояния сенсибилизации организма.

Kaidashev_48_49_1.gif

Тh1- и Тh2-клетки

Субпопуляция СD4+-Т-лимфоцитов выделена на основании их клеточных функций и способности секретировать цитокины [21]. Исходно были описаны две субпопуляции – Тh1- и Тh2-лимфоциты, что привело к формированию парадигмы Тh1/Тh2-регуляции иммунного ответа.

Со временем начали выделять и другие субпопуляции Тh-клеток как важные компоненты иммунной регуляции. Среди них следует отметить достаточно хорошо изученные Трег-клетки и недавно описанные провоспалительные Тh17- или Тh9-клеточные линии. По-видимому, в будущем будут обнаруживаться все новые и новые субпопуляции Тh-клеток и их дисбаланс при различных иммунных патологиях, в том числе при аллергии.

Периферические Т-клеточные клоны, используя самоусиливающиеся транскрипционные пути с участием главных транскрипционных регуляторов, дифференцируются в такие субпопуляции: Т-bох, экспрессированный в Т-клетках (Т-bet), – в Тh1-клетках; трансдействующий Т-клеточно-специфический транскрипционный фактор (GAT-3) – в Тh2-клетках; forkhead box Р3 (Foxp3) Tpeг, ретиноид-относящийся орфан-рецептор ROR-γt/ROR-α, – в Тh17-клетках. Было обнаружено, что точная регуляция числа Т-клеточных эффекторных популяций является критическим событием в регуляции иммунных реакций и обеспечении баланса между различными типами иммунного ответа [26]. Таким образом, активация Т-bet ингибирует и Тh2-опосредованное привлечение эозинофилов и Тh17-опосредованное привлечение нейтрофилов в дыхательные пути. Подтверждает этот факт обнаружение специфических гаплотипов Т-bet у детей с аллергической астмой.

Тh2-клетки преимущественно опосредуют IgЕ-зависимый ответ и аллергическое воспаление и принимают участие в противопаразитарном ответе. Существует несколько механизмов, определяющих доминирование Тh2-профиля иммунного ответа при атопических заболеваниях. Определено, что Тh1-клетки склонны к активации и апоптозу; их фракция, продуцирующая большие количества ИФН-γ, и СХСR3+-T-клетки в особенности, демонстрируют усиленный апоптоз у пациентов с атопией [3].

Тh1-клетки участвуют в клеточно-опосредованной защите от внутриклеточных микроорганизмов и в усилении IgG-опосредованного ответа. Их фенотип определяется преимущественной продукцией ИЛ-2, ИФН-γ и фактора некроза опухолей β (TNF-β). Дифференцировка Тh1-клеток стимулируется воздействием ИЛ-12, -18 и -17. Как ни удивительно, Тh1-клетки также участвуют в эффекторных механизмах аллергических заболеваний. Было обнаружено, что они индуцируют апоптоз кератиноцитов при атопическом дерматите. При астме эти клетки индуцируют апоптоз эпителиальных и гладкомышечных клеток бронхов [28].

Фенотип Тh2-клеток характеризуется секрецией провоспалительных цитокинов ИЛ-4, -5, -13, гены которых расположены на 5q-хромосоме в непосредственной близости от гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора. Эти цитокины тесно связаны с продукцией IgЕ и развитием эозинофилии. Тh2-поляризующие факторы представлены моноцитарным хемотаксическим белком 1 и ОХ40-лигандом. Связывание с ОХ40 усиливает продукцию ИЛ-4, который в свою очередь вызывает Тh2-поляризацию [25]. Тимический стромальный лимфопоэтин (TSLP) является новым ростовым фактором, который продуцируется эпителиальными клетками, способными усиливать пролиферацию и дифференцировку коммитированных В-клеточных предшественников. TSLP может играть очень важную роль в аллергическом воспалении, развивающемся в зоне контакта эпителиальных клеток и ДК, активируя способность миелоидных ДК индуцировать Тh2-воспалительный ответ. Обнаружено, что при астме продукция TSLP повышена [18]. ДК под действием TSLP созревают и мигрируют в дренирующие лимфатические узлы, опосредуя адаптивную фазу аллергического иммунного ответа. TSLP также индуцирует экспрессию ОХ40L на ДК, которые усиливают дифференцировку аллерген-специфических наивных СD4+-Т-клеток в воспалительные Тh2-клетки.

Получены новые данные, что ИЛ-25 (ИЛ-17Е), представитель семейства иммунорегуляторных цитокинов ИЛ-17, способен осуществлять регуляцию Тh2-иммунного ответа. Блокирование действия ИЛ-25 в условиях экспериментальной аллергической астмы у мышей предотвращало развитие гиперреактивности бронхов, угнетало продукцию ИЛ-5 и ИЛ-13, эозинофильную инфильтрацию, гиперплазию бокаловидных клеток и уровень сывороточного IgЕ [5].

Регуляторные Т-клетки

Открытие Трег-клеток определило путь к пониманию механизмов периферической толерантности и индукции Тh1- и Тh2-опосредованных иммунных реакций. Основной характеристикой Трег-клеток является способность продуцировать ИЛ-10 и трансформирующий фактор роста β (TGF-β). Трег-клетки угнетают аллергениндуцированную активацию специфических Т-клеток. Они также супрессируют такие эффекторные клетки аллергического воспаления, как тучные клетки, базофилы и эозинофилы, и снижают уровень продукции IgЕ [29]. Примечательно, что цитокины ИЛ-10 и TGF-β, продуцируемые Трег-клетками, индуцируют синтез иммуноглобулинов IgG- и IgА-изотипов. Известно, что эти иммуноглобулины не вызывают аллергический иммунный ответ [2]. Сегодня описано несколько субпопуляций Трег-клеток, отличающихся различными фенотипами и регуляторными эффектами. Среди них выделяют естественно встречающиеся CD4+CD25+Foxp3+-Трег-клетки, прошедшие селекцию в тимусе, и индуцибельные ИЛ-10 – секретирующие Трег-клетки 1 типа [8].

Кроме того, описаны регуляторные субпопуляции CD8+-Т-клеток, γδ-Т-клеток, ДК, ИЛ-10-продуцирующих В-клеток, натуральных киллерных клеток и резидентных тканевых клеток, которые могут усиливать образование CD4+-Трег-клеток [6].

Механизм индукции периферической толерантности к аллергенам Трег-клетками определяется продуцируемыми цитокинами. Они могут также прямо взаимодействовать с ДК и конкурировать с наивными Т-клетками за связь с ДК путем образования агрегатов вокруг ДК и, таким образом, ингибировать их созревание. Кроме того, Трег-клетки снижают экспрессию CD80/CD86 на ДК. Естественно встречающиеся Трег-клетки активно экспрессируют цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген 4 (CTLA-4), который является представителем семейства CD28, связывающего CD80/CD86. СTLA-4 связывает CD80/CD86 даже сильнее, чем CD28. Однако, в отличие от стимулирующего действия CD28, CTLA-4 ингибирует активацию Т-клеток [27].

Что касается других ИЛ-10-продуцирующих клеток (например моноцитов), их количество значительно возрастает у пациентов с атопическими заболеваниями. Такие моноциты преимущественно дифференцируются в SOCS3 – экспрессирующие альтернативно активированные макрофаги, которые индуцируют Тh2-поляризованный иммунный ответ.

Физиологическая значимость этого явления пока остается невыясненной. ДК, обработанные ИЛ-10, в значительной степени подавляют продукцию Тh2-цитокинов, развитие воспаления в дыхательных путях и их гиперактивность. Такой эффект осуществляется благодаря эндогенной продукции ИЛ-10. На молекулярном уровне ИЛ-10 ингибирует CD28 и ICOS-костимуляцию Т-клеток через протеинтирозинфосфатазу SHP-1.

Ассоциированная с рецептором ИЛ-10 тирозинкиназа (Тук2) действует как конституционный резервуар для SHP-1 в покоящихся Т-клетках. При связывании ИЛ-10 наблюдается фосфорилирование тирозина SHP-1.

SHP-1 быстро присоединяется к CD28 и ICOS-костимулирующим рецепторам и дефосфорилирует их в течение нескольких минут. Присоединение фосфатидилинозитол-3-киназы к любому костимуляторному рецептору при этом ингибируется, и блокируется проведение сигнала.

Другой ключевой молекулой в регуляции иммунологической толерантности является TGF-β. TGF-β выраженно проявляет свою активность в слизистой оболочке пищеварительного тракта, вследствие чего может формироваться толерантность к пищевым антигенам [4]. В этой связи он может применяться местно для профилактики и лечения аллергических заболеваний.

Трег-клетки могут непосредственно ингибировать эффекторные клетки аллергического воспаления. Они прямо угнетают дегрануляцию тучных клеток, вызванную через FcεRI, путем контакта ОХ40 – ОХ40L.

Разрушение или инактивация Трег-клеток приводит к усилению анафилактической реакции. ИЛ-10 регулирует накопление и пролиферацию тучных клеток в периферических тканях и снижает высвобождение ими провоспалительных цитокинов. Также ИЛ-10 ингибирует активность эозинофилов.

ИЛ-10, являясь мощным супрессором продукции аллерген-специфических IgЕ, способен вызывать продукцию IgG4. Кроме того, это явление может наблюдаться и вследствие прямого влияния Трег на В-клетки.

Во время аллерген-специфической иммунотерапии развитие периферической Т-клеточной толерантности характеризуется преимущественным образованием аллерген-специфических Трег-клеток, угнетающих пролиферативный и цитокиновый ответы на большинство аллергенов [23]. Более того, после проведения иммунотерапии в слизистой оболочке носа в больших количествах появляются местные Foxр3+-CD25+-Т-клетки. При этом ИЛ-10, продуцирующийся Трег-клетками, не только генерирует толерантность в Т-клетках, но и способствует переключению синтеза IgЕ на IgG4. Во время проведения специфической иммунотерапии наблюдается 10- и 100-кратное увеличение сывороточных уровней аллерген-специфических IgG4 и IgG1 [16].

Тh17-клетки

Тh17-клетки принимают участие в защите хозяина от внеклеточных патогенов, а также в тканевом воспалении [30]. Дифференцировка Тh17-клеток (клеток, продуцирующих ИЛ-17А и ИЛ-17F) индуцируется ИЛ-6, -21, -23 и TGF-β [1]. Также Тh17-клетки участвуют в патогенезе аутоиммунных заболеваний [13]; основной их характеристикой является способность продуцировать значительные количества ИЛ-17. Этот интерлейкин представляет собой целое семейство – от ИЛ-17А до ИЛ-17F, которое контролирует воспалительный ответ в тканях путем воздействия на секрецию многих провоспалительных цитокинов и хемокинов [20]. Трег-клетки могут подавлять активность Тh17-клеток и развитие аутоиммунных реакций. В то же время активация Тh17-клеток может инициировать развитие тканевого воспаления. ИЛ-17 также может координировать поступление гранулоцитов в дыхательные пути при экспериментальной аллергической патологии. Представитель семейства ИЛ-17 – ИЛ-17Е (ИЛ-25) относится к Тh2-группе интерлейкинов. Он способен усиливать Тh2-иммунный ответ, индуцировать эозинофилию, повышать уровни сывороточных IgЕ и IgG1, усиливать тканевую экспрессию ИЛ-4, -5, -13 [9].

Тh9- и Тh22-клетки

Тh9-клетки представляют собой новую, отличающуюся популяцию эффекторных Тh-клеток, участвующих в развитии тканевого воспаления [1]. Согласно имеющимся сегодня данным, они не обладают супрессорными свойствами. Для этой популяции характерна способность секретировать ИЛ-9 и ИЛ-10. Тh9-клетки дифференцируются из наивных Т-клеток под воздействием ИЛ-4 и TGF-β. Было также показано, что ИЛ-9 совместно с TGF могут обеспечивать дифференцировку Тh17-клеток, и те сами могут продуцировать ИЛ-9 [10]. Тh9-клетки индуцируют тканевое воспаление при аутоиммунных заболеваниях, но их роль при аллергических заболеваниях остается невыясненной.

Недавно была описана новая субпопуляция Т-клеток, которые независимо экспрессируют ИЛ-22 с низким уровнем ИЛ-17 и играют определенную роль в развитии атопического дерматита. Получены данные, что ИЛ-22 может оказывать протективное действие в условиях экспериментального колита, стимулируя заживление эпителиальных дефектов и продукцию слизи. Несмотря на то что ИЛ-22 был изначально описан как цитокин, образуемый Тh17-клетками, сегодня известно, что экспрессия ИЛ-22 Тh-клетками может индуцироваться независимо от экспрессии ИЛ-17. Таким образом, регуляция продукции ИЛ-22 может быть перспективным направлением влияния на течение воспалительных заболеваний эпителия [22].

Заключение

Тh2-поляризацию иммунного ответа при атопических заболеваниях обеспечивает множество факторов. Образованные Тh2-клетками ИЛ-4 и ИЛ-13 играют важную роль в переключении продукции разных классов иммуноглобулинов В-клетками в направлении IgЕ. Полученные сегодня сведения о реципрокной регуляции и балансе между Тh1- и Тh2-клетками, Тh17- и Трег-клетками существенно расширяют понимание иммунорегуляции и иммунологической толерантности. Различные типы Тpeг-клеток контролируют отдельные звенья патогенеза аллергического воспаления. Они регулируют объем синтеза IgЕ по отношению к IgG4 и направляют продукцию антител в сторону невоспалительных и неанафилактогенных фенотипов. Эти клетки прямо или косвенно ингибируют активность эффекторных клеток и, соответственно, ограничивают аллергическое воспаление. Глубокое осмысление этих новых клеточных механизмов иммунорегуляции приведет к развитию новых терапевтических подходов.

Список литературы находится в редакции

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2011 Год

Содержание выпуска 9-10 (48-49), 2011

  1. Л.Д. Тодоріко

Содержание выпуска 8 (47), 2011

  1. В.А. Савоськина

Содержание выпуска 3, 2011

Содержание выпуска 5 (44), 2011

Содержание выпуска 4 (43), 2011

Содержание выпуска 2, 2011

Содержание выпуска 1 (40), 2011

Содержание выпуска 2 (41), 2011

Содержание выпуска 1, 2011

  1. С.В. Возианова

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 3-4 (124-125), 2020

  1. Д.В. Мальцев

  2. Б.М. Пухлик

  3. В. Зайков, П. В. Гришило, А. П. Гришило

  4. A. G. Corsico, S. Leonardi, . A. Licari et al.

  5. О. С. Бильченко, Т. С. Оспанова, В. А. Савоськина, Е. А. Красовская, О. В. Веремеенко

  6. M. Levin, I.J. Ansotegui, . J. Bernstein et al.

  7. A. Bedard, X. Basagana, . J.M. Anto et al.

  8. Г. Є. Ананьїна, І. П. Висеканцев, О. С. Онасенко, Л. В. Степанюк, В. Л. Пономарьова

Содержание выпуска 2 (123), 2020

  1. И. П. Кайдашев

  2. С.В. Зайков, П. В. Гришило, А. П. Гришило

  3. К. Ю. Гашинова

  4. С.О. Зубченко, С.Д. Юр’єв, С.Д. Юр’єв

  5. С.Д. Юр’єв

  6. А.Є. Богомолов

  7. Jean Bousqueta, Holger J. Schunemann, Akdis Togias et al.

Содержание выпуска 1 (122), 2020

  1. О. А. Ошлянська, Т. Г. Надточій, М. Ф. Денисова, Л. І. Омельченко, Л. Ф. Слєпова, Н.М. Музика, А. Г. Арцимович

  2. Ю.В. Шукліна

  3. Yu Chen, Qianyun Liu, Deyin Guo

  4. Carlo Caffarelli, Francesco Paravati, Maya El Hachem et al.

  5. M. Lauriello, P. Muzi, L. Di Rienzo et al.