Бронхиальная астма и фенотипы свистящих хрипов у детей

Бронхиальная астма (БА) в детском возрасте является серьезной медицинской и социальной проблемой. По критериям распространенности, тяжести течения, сложности диагностики, терапии и реабилитации, социальным и экономическим проблемам БА занимает ведущее место среди «заболеваний века» и недаром названа «парадоксом ХХ века». Это определяется рядом обстоятельств, среди которых можно выделить наиболее важные: неуклонный рост заболеваемости и смертности, раннее начало заболевания, гиподиагностика и позднее установление диагноза, сложность диагностики (дифференциальной диагностики) у детей раннего возраста, многофакторность заболевания [1, 2, 19].
За последние десятилетия существенно изменились представления об особенностях формирования, этиопатогенезе БА у детей. Большой вклад в понимание детской БА внесли международные рекомендации GINA (Global Initiative for Asthma, 2008), РRACTALL (2008). Проведенные когортные исследования во многом способствовали приобретению знаний о данной патологии у детей [5-8, 16].
В Украине значительный вклад в изучение проблемы БА в детском возрасте, особенно у детей первых лет жизни как наиболее сложной категории пациентов в плане верификации диагноза, внесли исследования, проведенные О.И. Ласицей, Е.Н. Охотниковой [1-3].
БА является комплексным заболеванием и может проявляться в различных клинических формах. Во-первых, рядом фенотипов в зависимости от возраста ребенка, при этом симптомы БА являются нестабильными, с обострениями и ремиссиями, встречающимися на протяжении всей жизни больного, а также могут манифестировать в любом возрасте у детей прежде «здоровых». Во-вторых, это заболевание является комплексным с этиологической точки зрения. Многие гены определяют его промежуточные фенотипы, включая аспекты реакции как респираторной, так и иммунной систем, лежащие в основе симптомов БА и тяжести ее течения. Многофакторность, а также особенности течения заболевания, связанные с возрастными аспектами, затрудняют раннюю диагностику данной патологии.
Детская БА наблюдается во всех возрастных периодах, однако дебют заболевания чаще отмечается в раннем возрасте и в 50-80% случаев – у детей до 5 лет. Именно этот возрастной период является наиболее сложным в плане верификации диагноза. С одной стороны, развитию бронхиальной обструкции способствуют анатомо-физиологические особенности респираторного тракта, среди которых наиболее важными являются узость дыхательных путей, преобладание вазосекреторного компонента в развитии воспалительного процесса. С другой стороны, огромный перечень патологических состояний и заболеваний, сопровождающихся синдромом бронхообструкции, кашлем и свистящим дыханием у детей раннего возраста, усложняет дифференциальную диагностику [2, 3, 6, 11].
Учитывая, что wheezing (свистящее дыхание), встречающийся в детском возрасте, не является однородным и отражает различные обструктивные состояния с разным риском и прогнозами, в настоящее время у детей описаны четыре wheezing-фенотипа:
• транзитный;
• персистирующий;
• неатопический;
• тяжелая интермиттирующая обструкция [7-16, 19].
Выделение данных фенотипов было основано на результатах пролонгированных когортных исследований.
Одно из таких исследований – Tucson Children’s Respiratory Study (CRS), начатое в 1980 г. Оно было разработано с целью определения риска острых и хронических респираторных симптомов [13]. Со временем эта работа превратилась в комплексное исследование физиологических, иммунологических, генетических факторов, а также факторов окружающей среды, влияющих на риск развития БА в детстве и юности. В проект были включены более 1 000 новорожденных с момента рождения в период 1980-1984 гг.; специального отбора детей не проводили. Эти дети и члены их семей находились под наблюдением в течение 16 лет. В первые годы исследование фокусировалось на характеристике заболеваний нижних отделов респираторного тракта и оценке респираторных симптомов и диагнозов с помощью часто используемых вопросников. Более углубленные исследования с определением функции внешнего дыхания, постановкой кожных аллергологических прик-тестов и получением проб крови для оценки иммунного статуса проводили в возрасте 6, 11 и 16 лет.
CRS внесло существенный вклад в понимание проблемы БА в детском возрасте, включая многочисленные аспекты естественного течения заболевания, факторов риска, корреляционных связей и механизмов развития заболевания.
Начальным импульсом для проведения CRS было наблюдение, благодаря которому выяснилось, что заболевания нижних дыхательных путей (ЗНДП) впоследствии способствуют повышению риска развития БА. В ранних ретроспективных исследованиях было выявлено, что у взрослых и детей старшего возраста, имеющих хронические респираторные симптомы, чаще отмечались ЗНДП в ранний период жизни, чем у лиц, не имеющих данных симптомов. Кроме того, у детей с документированными ЗНДП отмечались нарушения функции легких; в ряде наблюдений было отмечено сохранение этих нарушений в течение нескольких лет после эпизодов ЗНДП. Подобные данные обычно рассматривают как подтверждение того, что ЗНДП повреждают растущее легкое. Однако, возможно, что дети, у которых развиваются ЗНДП, уже имеют признаки предрасположенности как к этим заболеваниям, так и к хроническим симптомам со стороны респираторного тракта вследствие их физиологических или иммунологических особенностей, существовавших еще до развития ЗНДП.
Согласно существующей гипотезе, объясняющей взаимосвязь инфекции и атопии в реализации БА, у детей с высоким риском формирования БА имеет место генетический дефект, ассоциированный с поздним постнатальным созреванием Тh1-типа иммунного ответа (уменьшение выработки интерферона-γ, интерлейкина-12), что ведет к повышению восприимчивости, одновременно к атопической сенсибилизации и тяжелым повторным респираторным вирусным инфекциям, обладающим тропностью к нижним дыхательным путям, результатом чего является персистенция воспалительного процесса с развитием ремоделирования дыхательных путей и гиперреактивности бронхов [14].
С целью изучения этих взаимоотношений в рамках лонгитудинального когортного исследования CRS все дети были разделены на 4 группы в зависимости от того, в каком возрасте у них отмечались эпизоды свистящего дыхания на фоне ЗНДП: в течение первых 3 лет жизни или в возрасте 6 лет. У детей с транзиторными эпизодами свистящего дыхания в раннем возрасте (19,9% от популяции) таковые наблюдали только во время ЗНДП в раннем возрасте, в то время как в группе детей с персистирующим визингом – и до 3, и в 6 лет («персистирующие свистельщики» – 13,7%). Таким образом, у тех детей, у которых свистящее дыхание отмечалось в первые 3 года жизни, менее чем у половины (40%) подобные эпизоды повторились в 6-летнем возрасте. Кроме того, у 15% популяции свистящее дыхание отмечалось в возрасте 6 лет, но подобные симптомы в первые 3 года отсутствовали («поздние свистельщики»). У оставшихся 51,5% детей эпизоды свистящего дыхания во все указанные возрастные периоды не наблюдались.
Идентификация факторов риска для групп транзиторного и персистирующего свистящего дыхания дала возможность понять взаимоотношения между острым ЗНДП и последующим развитием хронических симптомов. По сравнению с детьми, у которых никогда не было эпизодов свистящего дыхания, у пациентов с ранним началом эпизодического визинга отмечались более низкие показатели максимального экспираторного потока на уровне функциональной остаточной емкости (ФОЕ) в течение первых нескольких месяцев жизни еще до развития каких-либо респираторных заболеваний. Группа детей с транзиторным визингом не отличалась от тех, у кого никогда не регистрировали свистящие хрипы, по показателям общего сывороточного IgЕ при рождении, в возрасте 9 мес или 6 лет, частоте экземы в раннем детском возрасте или атопии в 6-летнем возрасте, а также по частоте встречаемости наследственной отягощенности по БА. Наиболее значимой характеристикой «персистирующих свистельщиков» было наличие аллергических проявлений. В этой группе отмечались более высокие значения общего IgЕ в возрасте 1 и 6 лет, в 6-летнем возрасте более часто встречались положительные результаты кожного аллергологического тестирования. Кроме того, у детей этой группы чаще отмечалась наследственная отягощенность по БА и наличие экземы в раннем возрасте. Не выявлено отличий по сравнению с группой детей, не имеющих визинга, в отношении показателей функции легких в период раннего возраста.
Проведенный анализ позволил предположить, что в большинстве случаев свистящего дыхания в раннем периоде жизни (большая часть этих детей относится к группе «транзиторных свистельщиков») выявленные после ЗНДП изменения функции легких могут быть частично обусловлены пресуществующим ее снижением. Кроме того, такое нарушение функции легких в раннем возрасте необязательно предрасполагает к наличию хронических симптомов в будущем, возможен исход и с нормальным дальнейшим созреванием и ростом легких.
Естественно, гетерогенность фенотипов свистящего дыхания первых лет жизни не заканчивается в возрасте 6 лет, но продолжает развиваться с течением времени. С целью дальнейшей дифференциации типов свистящего дыхания в течение первых 10 лет жизни были проанализированы данные CRS по вариабельности результатов пикфлоуметрии и реактивности бронхов к метахолину в возрасте 11 лет, а также результатов кожного аллергологического тестирования. Реактивность бронхов к метахолину в сильной степени коррелировала с наличием свистящего дыхания в возрасте 6 и 11 лет, а также с уровнем общего сывороточного IgЕ и положительными результатами прик-теста в том же возрасте.
Однако вариабельность показателей пикфлоуметрии не коррелировала с наличием маркеров атопии, а оказалась связанной с наличием свистящего дыхания как у детей-«неатопиков», так и у «атопиков» в возрасте 6 лет. Как и ожидалось, анализ результатов не выявил взаимосвязи между тем или иным показателем лабильности дыхательных путей и наличием транзиторных эпизодов свистящего дыхания в раннем возрасте. Это является дополнительным аргументом в пользу интерпретации этой формы свистящего дыхания в ее связи с пресуществующим снижением функции легких.
В результате анализа этих данных было выявлено, что с течением времени превалирование разных типов свистящего дыхания в детском возрасте изменяется. Транзиторный визинг доминирует в раннем периоде жизни и не связан с наличием лабильности дыхательных путей. Неатопический визинг, как наиболее часто встречающийся в дошкольном и младшем школьном возрасте, связан с наличием вариабельности результатов пикфлоуметрии, но не с наличием реактивности бронхов к метахолину. И, наконец, наличие IgЕ-опосредованного свистящего дыхания/астмы ассоциируется с наличием персистирующего свистящего дыхания во все периоды жизни, реактивностью бронхов к метахолину, вариабельностью результатов пикфлоуметрии и наличием маркеров атопии.
Согласно данному исследованию и ряду других, были выделены wheezing-фенотипы:
• в зависимости от течения (транзиторный, персистирующий, визинг с поздним началом);
• в зависимости от этиологического фактора (вирусный эпизодический; персистирующий, индуцированный различными триггерами (атопическая и неатопическая БА);
• связанный с особенностями развития эпигенетики легких [7-16, 19].
Распространенность данных фенотипов зависит от возраста.
Учитывая вариабельность естественного течения повторяющихся приступов свистящего дыхания у детей раннего возраста (у 60% детей симптомы исчезают к школьному возрасту), было предложено проводить дифференциальную диагностику между следующими вариантами рецидивирующих свистящих хрипов:
1) Транзиторный wheezing, который дети часто «перерастают» в первые 3 года жизни. Такие хрипы нередко связаны с недоношенностью и/или низкими исходными значениями легочной функции по сравнению с аналогичными показателями у их сверстников, а также курением родителей. Кроме того, у большинства детей наличие свистящих хрипов до 6-летнего возраста в большей степени отражает малый диаметр дыхательных путей или является индикатором выраженного воспалительного ответа (инфекция индуцирует более интенсивное воспаление по сравнению с воздействием аллергенов) [9, 12].
2) Неатопическая бронхиальная обструкция, wheezing, протекающая, как правило, на фоне вирусной инфекции и имеющая тенденцию к уменьшению в старшем возрасте. У детей с ранним дебютом заболевания (в возрасте до 3 лет) обычно отмечаются повторяющиеся эпизоды свистящих хрипов, связанные только с острыми респираторными вирусными инфекциями («вирусассоциированные»), причем отсутствуют wheezing-симптомы вне вирусной инфекции, признаки атопии (отрицательные прик-тесты, нормальные уровни общего и специфических IgE) и семейный анамнез атопии. Причиной появления таких симптомов у детей до 2 лет обычно является респираторно-синцитиальная вирусная инфекция, тогда как в 2-5-летнем возрасте – другие вирусы.

3) Персистирующий wheezing/БА – обструкция сочетается со следующими факторами:
• клиническими проявлениями атопии (экзема, аллергический ринит, конъюнктивит, пищевая аллергия), эозинофилией и/или повышенным уровнем общего IgЕ в крови;
• специфической IgE-опосредованной сенсибилизацией к пищевым аллергенам в грудном и раннем детском возрасте и ингаляционным аллергенам в последующем;
• сенсибилизацией к ингаляционным аллергенам в возрасте до 3 лет, прежде всего при сенсибилизации и высоком уровне экспозиции бытовых аллергенов в домашних условиях;
• наличием БА у родителей.
4) Тяжелая интермиттирующая обструкция: редкие острые приступы, сочетающиеся с минимальной заболеваемостью в периоды между респираторными заболеваниями и характерными проявлениями атопии (экзема, аллергическая сенсибилизация, эозинофилия периферической крови).
Частота рецидивирования приступов свистящего дыхания наиболее высока у детей первого года жизни. По крайней мере, один эпизод обструкции возникает в этом возрасте у 50% всех детей. У таковых с рецидивирующими эпизодами обструкции повышен риск развития персистирующей БА в подростковом возрасте, а при наличии атопии – выше вероятность сохранения обструкции.
С клинической точки зрения, очень важно «отличить» БА у детей с персистирующим визингом в дошкольном возрасте.
Несмотря на то что в настоящее время не существует валидных диагностических критериев для установления диагноза БА у детей раннего возраста, зарубежными авторами (Castro – Rodriuer J.A., 2000; Martinez F., 2001; Silverman M., 2001) предложены ранние большие и малые факторы риска БА, сочетание которых с определенной вероятностью определяет риск формирования данной патологии у детей (см. таблицу) [8-10].

Одним из важных дифференциальных признаков является ответ различных wheezing-фенотипов на лечение. Выраженное клиническое улучшение на фоне терапии бронхолитиками короткого действия и ингаляционными глюкокортикостероидами и ухудшение после ее прекращения говорят в пользу диагноза «бронхиальная астма».
Таким образом, свистящие хрипы в детском возрасте являются гетерогенным состоянием. Знания особенностей естественного течения визинга у детей дошкольного возраста, а также учет факторов риска позволит улучшить раннюю диагностику БА.

Литература
1. Ласица О.И., Ласица Т.С. Бронхиальная астма в практике семейного врача. – К.: Атлант, 2001. – 263 с.
2. Ласица О.И., Охотникова Е.Н. Современные аспекты этиопатогенеза, клиники, диагностики, дифференциальной диагностики бронхиальной астмы у детей раннего возраста / Метод. рекомендации. – К., 2000. – 31 с.
3. Охотникова Е.Н. Основные этапы формирования бронхиальной астмы у детей первых лет жизни // Ліки України. – 2000. – № 4. – С. 23-26.
4. Огородова Л.М., Петровская Ю.А., Петровский Ф.И. Новый взгляд на проблему детской астмы: течение заболевания, функции легких и роль ранней фармакотерапии // Пульмонология. – 2003. – № 3. – С. 105-109.
5. Огородова Л.М., Астафьева Н.Г. Факторы риска астмы // Consilium medicum, 2001. – Приложение. – С. 4-8.
6. Смоленов И.В., Смирнов Н.А. Подходы к диагностике заболеваний, сопровождающихся свистящими хрипами // Consilium medicum, 2001. – Приложение. – С. 21-24.
7. Anne L. Wright. Анализ эпидемиологических исследований: факты и артефакты // Аллергология. – 2003. – № 2.
8. Мartinez FD, Wright AL, Tausig LM et аl. Asthma and wheezing in the first six years of life / N Engl J Med 1995, 332: 133-138.
9. Silverman M. Marcers of early asthma / Рarallel session «Asthma and allergy – early marcers and predictors» in Paediatric Respiratory and Allergy Congress. – April 1-4, 2001; Prague.
10. Castro – Rodriquer et al. A clinical index to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing / Am Respir Crit Care Med, 2000; 162 (4Pt 1): 1403-1406.
11. Claudia E. Kuebni. Phenotype specific treatment of obstructive airways disease in infancy and childhood: new recommendation of the Swiss Paediatric Pulmonology Group // Swiss Med Wkly. – 2005; 135: 95-100.
12. Stein R.T., Martinez F.D. Asthma phenotype in childhood lesson from an epidemiological approach // Pediatr. Respir. Rev. – 2004. – Vol. 5, № 2б. – Р. 155-161.
13. Taussig LM, Wright AL, Holberg Нalonen M, Morgan WJ, Martinez FD. Tucson Children’s Respiratory Study: 1980 to present // J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 661-75.
14. Collen F. Kelley, David M. Mannino, David M. Savage-Brown, Fernando Holguin Asthma Phenotypes, Risk Factors, and Measure of Severety in National Sample of US Children // Pediatrics. – 2005. – Vol. 115, № 3. – Р. 726-731.
15. Lower LA, Sipson A, Woodcocs A, et al. Wheeze Phenotypes and Lung Function in Preschool Children // Am J Respir Crit Care Med. – 2005; 171: 231-237.
16. JO A. Douglass, RE O’Hehir. What Determines Asthma Phenotype? // Am J Respir Crit Care Med . – 2000. – Vol. 161, № 3. – P. 211-214.
17. ST Holgate. Lesson learnt from epidemic of asthma // QJ Med 2004; 97: 247-257.
18. PG Holt, PD Sly. Interactions between respiratory tact infections and atopy in the aetiology of ashma // Eur Respir J. – 2002; 19: 538-545.
19. Respiratory Diseases in Infants and Children // Eur Respir Mon, 2006.