Взаимосвязь аллергического ринита и бронхиальной астмы. Место специфической иммунотерапии в комплексном лечении

Взаимосвязь аллергического ринита (АР) и бронхиальной астмы (БА) является предметом широкого обсуждения и исследований, о чем свидетельствуют многочисленные публикации в отечественной и зарубежной литературе. Концепцию «одни дыхательные пути – одно заболевание» продолжают изучать более глубоко и дополняют все новыми данными.
В ARIA 2008 (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma initiative) оценивается риск развития БА у пациентов с АР и подчеркивается важность комбинированной терапии верхних и нижних дыхательных путей (ДП).
Взаимосвязь АР и БА подтверждается многими факторами:
• эпидемиологическими;
• анатомическими – респираторный эпителий большей частью одинаковый, от полости носа и до бронхиол;
• физиологическими – слизистые оболочки носовой полости и бронхов имеют одинаковую адренергическую и вагусную иннервацию;
• иммунопатологическими – мастоциты, Т-лимфоциты и эозинофилы способны инфильтрировать верхние и нижние ДП;
• патофизиологическими – ограничение воздушного потока как следствие патологического процесса при БА и АР.

Генетические аспекты

Генетика БА и аллергии основана на оценке сложных схем гаплотипических комбинаций полиморфных генов, относящихся к одинаковым молекулярным путям.
Общий риск развития атопии зависит от суммы генетических факторов риска (полиморфизм IL-13 и других компонентов IL-4/IL-13 ответного пути, включая полиморфизм IL-4 и α цепи рецептора IL-4), а также транскрипционного фактора передачи сигнала и активатора транскрипции.
Вариации в разных группах генов могут влиять на развитие атопической сенсибилизации, в то же время другие генетические изменения – на развитие БА и АР.
Развитие БА может быть определено как изменение в фенотипе человека в континууме, начиная от неастматического – и до астматического и последовательного развития тяжелого хронического заболевания. На разных этапах развития БА имеют значение различные группы генов [1].
Основные гены, связанные с фенотипами БА:
• IL-13 – расположен в геномном районе 5q3, связан с БА, общим сывороточным IgE, гиперреактивностью ДП и другими фенотипами БА;
• ADRβ₂ – ген β₂-адренергического рецептора отвечает за степень тяжести БА и может влиять на легочную функцию и обусловливать индивидуальный ответ на β₂-агонисты;
• ADAM33 – связан с БА и гиперреактивностью ДП и отвечает за их ремоделирование у пациентов с БА.
Мутации в гене филаггрина ведут к снижению барьерной функции и являются фактором риска развития атопического дерматита, АР и БА, отражая возрастную последовательную сенсибилизацию и патологические изменения в коже, верхних и нижних ДП.
За развитие АР отвечает также нуклеотидный полиморфизм гена IL-13 в хромосоме 5q31. Пациенты с БА и с АР отличаются некоторыми гаплотипами HLA-DR.

Эпидемиология

АР страдает от 10 до 25% населения; БА – от 5 до 9%, в некоторых странах – 10-18%. В популяции детей это число составляет до 5-10%, взрослых – колеблется в пределах 6-8%. Сочетание БА с АР отмечается у 87% пациентов. АР предшествует развитию БА у 64% больных. У 78% взрослых пациентов с БА отмечаются назальные симптомы, 38% лиц с АР страдают БА.
Установлены следующие факты, указывающие на взаимосвязь АР и БА [2]:
• в период обострения АР у пациентов наблюдается снижение показателей проходимости бронхов;
• повышено содержание аллерген-специфического IgE в назальном смыве у больных с БА без клинических признаков АР;
• введение причинно-значимого аллергена и медиаторных веществ в полость носа вызывает нарушение бронхиальной проходимости у больных, страдающих БА, и наоборот, бронхиальные аллергены провоцируют развитие назальных симптомов;
• у больных, длительно страдающих патологией носа и околоносовых пазух, впоследствии нередко может развиваться БА.

Назальная и бронхиальная гиперреактивность

Изучение назальной и бронхиальной реактивности приводит к более глубокому пониманию взаимосвязи верхних и нижних ДП.
Показано, что у больных с АР без клинически выраженных приступов БА наблюдается повышенная реактивность бронхов, как специфическая, выявляемая провокационными ингаляционными тестами с аллергеном, так и неспецифическая – по результатам ингаляционных тестов с холинолитиками (карбахолин, ацетилхолин) или охлажденным воздухом. У значительной части больных АР обнаруживается также увеличение концентрации пероксидазы водорода в конденсате выдыхаемого воздуха (КВВ).

Содержание Н₂О₂ в КВВ коррелирует с числом эозинофилов в индуцированной мокроте и количеством «воспалительных» клеток в слизистой оболочке бронхов.

Подтверждением этому служит также обнаруживаемая у таких пациентов эозинофилия индуцированной мокроты. Известно, что при АР наблюдается аспирация медиаторов IgE-зависимой аллергической реакции и их поступление в легкие с кровью. Многие из этих веществ (гистамин, лейкотриены, интерлейкины – IL-3, IL-5, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и др.) обладают свойствами хемоаттрактантов и способствуют накоплению в бронхах клеток, участвующих в развитии воспалительной реакции (эозинофилов, тучных клеток, базофилов, лимфоцитов и др.). Также имеет значение нарушение носового дыхания, что сопровождается усилением влияния аллергенов, поллютантов и холодного воздуха на нижние ДП [3, 4].
Предполагаемый механизм, посредством которого АР может провоцировать обострение БА, является следующим: межклеточные молекулы адгезии ICAM-1 усиленно экспрессируются назальным эпителием как при АР, так и при БА, инфекционные агенты усиливают экспрессию ICAM-1, которые, в частности, являются рецепторами для риновирусов [5].
Кроме того, можно предположить, что существует так называемый воспалительный рефлекс: клетки, презентирующие антиген, стимулируются и попадают в регионарные лимфатические узлы, контактируя с Т- и В-клетками, которые после этого мигрируют в нижние и верхние ДП.

Лечение АР и БА

По результатам исследований, адекватное лечение АР значительно облегчает течение БА. Профилактика и лечение АР в ранних стадиях могут предотвратить возникновение БА.
Общими принципами лечения АР и БА являются:
1. По возможности полная или частичная элиминация аллергена.
2. Рациональная медикаментозная терапия (направленная на предотвращение возникновения и развития заболевания).
3. Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ).
4. Образовательные программы.
АСИТ
АСИТ – единственный метод лечения, способный остановить формирование более тяжелых форм аллергических заболеваний на фоне снижения потребления противоаллергических фармакологических препаратов, сохранить эффект ремиссии в течение длительного времени после прекращения лечения, а также предотвратить расширение спектра аллергенов, к которым может развиться сенсибилизация.
Механизмы СИТ [6]
В процессе проведения СИТ:
• уменьшается синтез общих и специфических IgE, увеличивается синтез блокирующих IgG;
• помимо увеличения содержания IgG повышается уровень аллерген-специфического IgA при сублингвальной СИТ (СЛИТ);
• происходит смещение профиля лимфоидных клеток от Th2- в сторону Th1-клеток;
• увеличивается продукция Treg-клеток, обеспечивающих Т-клеточную толерантность. Секреция индуцируемыми Treg1-клетками IL-10 и фактора роста опухоли-β приводит к увеличению, соответственно, синтеза IgG4 и продукции IgA; тормозится высвобождение медиаторов аллергии из базофилов и тучных клеток при их стимуляции; изменяется экспрессия хемокиновых рецепторов Т-лимфоцитов периферической крови, что приводит к снижению миграции аллерген-специфических Т-лимфоцитов в органы-мишени.
Методики СИТ:
• инъекционная;
• пероральная;
• сублингвальная;
• назальная;
• ингаляционная;
• комбинированный метод.
В последнее десятилетие все более часто применяют местные (безинъекционные) методы иммунотерапии.
Иммунизация посредством слизистой оболочки кишечника и ДП является физиологическим способом приобретения специфической устойчивости к аллергенам. Слизистые оболочки более приспособлены для введения аллергена, чем подкожная клетчатка, так как лимфоидная ткань ДП, пищеварительного тракта является первым барьером на пути микробного и аллергенного материала.
При изучении функции иммунитета слизистых оболочек при БА было выявлено наличие их воспалительной реакции в бронхах, слюнных железах, пищеварительном тракте. Наблюдалась инфильтрация их лимфоцитами, активация тучных и эндотелиальных клеток, увеличение количества эозинофилов и усиление на них экспрессии молекул ICAM-1, усиление синтеза цитокинов – IL-3, IL-5, колониестимулирующего фактора гранулоцитов и макрофагов. Повышение проницаемости тканей ДП при АР и БА связано с нарушением местного иммунитета. При респираторной аллергии в лимфоидных образованиях ДП резко снижается количество клеток, синтезирующих IgA и IgG, повышается уровень IgE в секретах слизистых оболочек и сыворотке крови. Таким образом, очевидно участие системы иммунитета слизистых оболочек в астматических аллергических реакциях [7].
Благодаря уникальной способности иммуноцитов к миграции и рециркуляции все составные части системы иммунитета функционируют как единое целое, что делает целесообразным использование мукозальной СИТ (назальной, ингаляционной, сублингвальной, пероральной) для достижения иммунологической толерантности. Введение аллергена в полость рта, носа, бронхов, кишечника вызывает выраженный и продолжительный иммунный ответ, максимально стимулирует местный иммунитет шокового органа и в то же время при всасывании оказывает воздействие на другие слизистые оболочки и лимфоидную ткань, не связанные непосредственно с местом введения данного аллергена.
Киевский аллергоцентр рекомендует лечение пациентов с поллинозом и БА методом комбинированной инъекционной СИТ и СЛИТ. Благодаря разным механизмам действия инъекционной СИТ и СЛИТ увеличивается иммуномодулирующая и клиническая эффективность лечения, уменьшается объем фармакотерапии.

Выводы

1. АР, атопический дерматит и БА являются взаимосвязанными заболеваниями. Связь подтверждается генетически, иммунологически, патофизиологически, клинически.
2. Для данных заболеваний справедливыми являются общие принципы лечения, направленные на предотвращение аллергического воспаления (антигистаминные, антилейкотриеновые препараты, анти-IgE-терапия, антицитокиновая терапия).
3. Актуальным и эффективным способом лечения АР и БА являются различные методы СИТ.
4. Преимущества местной СИТ заключаются в легкой всасываемости и быстром проникновении аллергена в шоковый орган, что вызывает наиболее выраженное образование секреторных IgA и IgG. Местная аллерговакцинация стимулирует выброс IL-12 и включает активность Th-1, что в конечном счете вызывает эффект десенсибилизации.
5. Самым эффективным методом СИТ для лечения пациентов с поллинозом и проявлениями бронхиальной реактивности является комбинация СИТ и СЛИТ. При различных способах введения аллергена (подкожный, сублингвальный, комбинированный) удается воздействовать на разные механизмы толерантности к ним. Это позволяет считать, что при комбинированном методе лечения аллергической патологии СИТ и СЛИТ действуют синергично.

Литература
1. Holloway J.W., Yang I.A., Holgate S.T. Interpatient variability in rates of asthma progression: Can genetics provide an answer? // J Allergy Clin Immunol. – March 2008. – Vol. 121, № 3. – P. 573-579.
2. Протокол ведения больных. Аллергический ринит (Россия). 2006 г. www.med.orel.ru/rinit.htm.
3. Вылегжанина Т.Г. Взаимосвязь аллергического ринита и бронхиальной астмы // Consilium-Medicum. Бронхиальная астма. – 2001. – Т. 3, № 12.
4. Ревякина В.А. Бронхиальная астма и ее связь с аллергическим ринитом: подходы к терапии // Consilium-Medicum. Приложение. – 2002. – Т. 4, № 3. – www.consilium-medicum.com.
5. Польнер С.А. Аллергические риниты: особенности клиники, прогноз, лечение. – 2005. – www.medlinks.ru.
6. Аллергология и иммунология. / Гл. ред. Хаитов Р.М., Ильина Н.И. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. – С. 193-196.
7. Выхристенко Л.Р. Разработка и апробация перорального и внутрикожного методов аллерговакцинации больных атопической бронхиальной астмой: Автореферат на соискание степени доктора медицинских наук. – Витебск: ВГМУ, 2002. – 22 с.
8. Middleton’s Allergy. Principles and Practice / Adkinson N.F., Bochner B.S., Busse W.W., et al. – Seventh edition. – Philadelphia, USA: Elsevier, 2009; Vol. 1 – P. 170.