Лечение внегоспитальных пневмоний – новые акценты антибиотикотерапии

Внегоспитальная (внебольничная, амбулаторная) пневмония (ВП) является одним из наиболее значимых инфекционных заболеваний человека. Например, в США она находится на 6-м месте среди причин смертности [1]. Заболеваемость этой патологией составляет от 2 до 50 (в старших возрастных группах) случаев на 1000 человек [2].

В последние годы в большинстве развитых стран мира были приняты протоколы (стандарты) лечения ВП. Важность своевременного адекватного лечения связана с тем, что среди пациентов, требующих госпитализации, летальность составляет 14% (European Respiratory Society (ERS), 2005). 

За последнее десятилетие в научном сообществе накопился большой объем информации о применении новых лекарственных средств в терапии ВП, завершено несколько крупных международных исследований, достоверно подтверждающих этот факт. В связи с этим сразу в нескольких изданных (и еще находящихся в печати) в 2005 году протоколах лечения ВП в схемы терапии были включены кетолиды (телитромицин) и расширены показания к применению новых респираторных фторхинолонов (РФХ). 

По-прежнему основным возбудителем ВП всех категорий пациентов (амбулаторных, стационарных и реанимационных) является S. pneumoniae (30-70% случаев). Кроме него, в группе пациентов с ВП, требующих амбулаторного лечения, важную роль играют M. pneumoniae, H. influenzae, C. pneumoniae и вирусы, а требующих стационарного лечения – M. pneumoniae, C. pneumoniae, H. influenzae, Legionella spp., возрастает также роль аспирационных патогенов. При тяжелых пневмониях, когда необходима интенсивная терапия в отделениях соответствующего профиля, значимыми являются H. influenzae, Legionella spp., грамотрицательные бациллы и St. aureus. 

Однако серьезной проблемой является существенный рост резистентности микроорганизмов. По данным исследования PROTEKT (2002-2003), основной возбудитель ВП – пневмококк – обладает устойчивостью к пенициллину в диапазоне от 2,4% в Германии до 50,1% в ЮАР, а в мире – 22,3%. Его устойчивость по отношению к макролидам: от 14,7% в Канаде до 79,6% в Японии, в мире – 36,4%. Такая ситуация не может не беспокоить ученых, поскольку и пенициллины, и макролиды в последние годы входят в группу препаратов 1-й линии в лечении ВП различной тяжести. 

Алгоритм врачебных действий согласно приказу № 499 МЗ Украины [3], как и протоколам ERS [4], ATS (American Thoracic Society) [5], IDSA (Infectious Diseases Society of America) [6], изданным в 1998-2003 гг., следующий. Прежде всего, необходимо определить, где следует лечить пациента – в стационаре или амбулаторно. По статистике, большая часть больных требует амбулаторного лечения (80%), летальность в этой группе не превышает 1%. Как уже отмечалось, среди госпитализированных пациентов летальность может составлять 14%. В амбулаторной группе тактика лечения зависит от наличия либо отсутствия кардиопульмонарной патологии и/или других модифицирующих факторов (МФ). При ВП без таковой патологии и МФ терапию можно проводить незащищенными аминопенициллинами (амоксициллин) либо макролидами, в противном случае – защищенными аминопенициллинами (амоксициллин/клавулановая кислота) или цефалоспоринами при возможной комбинации с макролидами. При легких и среднетяжелых пневмониях, требующих стационарного лечения, необходима комбинация защищенных аминопенициллинов или цефалоспоринов с макролидами (приказ МЗ № 499) либо респираторными фторхинолонами (вышеупомянутые протоколы ERS, ATS, IDSA). При риске инфицирования синегнойной палочкой рекомендуется следующая терапия (приказ № 499): антипсевдомонадный b-лактамный АБП + ципрофлоксацин или аминогликозид. Альтернативной является следующая схема (ERS, ATS, IDSA): левофлоксацин + азтреонам +/- аминогликозид. В итоге, важность использования адекватных ситуации стандартизованных схем терапии подтверждают ряд крупных исследований, где было показано, что неадекватная терапия повышает риск летального исхода (на 20-30%).

Таким образом, в последнее время основными дискутабельными моментами, требующими коррекции в схемах ВП терапии, являются:

• растущая резистентность пневмококка к стандартно применяемым АБП (у незащищенных
β-лактамных АБП и макролидов);

• необходимость воздействия также на атипичную (внутриклеточную) флору (этой способности лишены все
β-лактамные АБП).

Из альтернативных препаратов, которые становятся доступными в наше время, наиболее рациональными сейчас являются 2 группы препаратов: кетолиды (телитромицин) и респираторные фторхинолоны (мокси-, лево-, гати- и гемифлоксацин).

Телитромицин – полусинтетический АБП, представляющий новый класс этих препаратов – кетолидов как производных эритромицина А [1].

На фармацевтическом рынке Украины телитромицин пока отсутствует, однако в мире уже накоплен достаточный опыт его применения. В исследовании COBRA была показана эффективность телитромицина при ВП у пациентов, не требующих госпитализации. Особо отмечались его высокая клиническая и экономическая эффективность. При пневмококковой нетяжелой ВП клиническая эффективность составила 90,7%. В Германии препарат включен также в схемы терапии среднетяжелой ВП.

Основные преимущества препарата: 

• простой комплаенс, поскольку необходим однократный прием препарата в сутки;

• эффективен по отношению к эритромицин- и пенициллинрезистентным штаммам пневмококка – ведущего возбудителя ВП;

• спектр действия перекрывает все основные патогены, как «типичные» – внеклеточные, так и «атипичние» – внутриклеточные.

В 2005 году телитромицин был включен в новые стандарты ATS/IDSA лечения ВП, не требующей госпитализации. 

На рынке Украины сейчас представлено 4 респираторных фторхинолона (РФХ): 3-го поколения – левофлоксацин (оригинальный препарат – таваник фирмы «Санофи-Авентис») и спарфлоксацин (нет оригинального препарата); 4-го поколения (ультраширокого спектра действия, антипневмококковые-антианаэробные) – моксифлоксацин (авелокс, фирмы «Байер») и гатифлоксацин (нет оригинального препарата). 

В отличие от «классических» фторхинолонов (1-2-го поколений), действующих преимущественно на грамотрицательную флору, таких как ципро-, пе-, офлоксацин, у препаратов 3-4-го поколений появилась выраженная антипневмококковая активность, в связи с чем их также часто называют «респираторными», или «антипневмококковыми». Кроме того, у этих АБП установлена «полноценная» активность по отношению ко всем основным «атипичным» микроорганизмам (МО), включая хламидии и микоплазмы. В лечении пневмонии они стали рациональной альтернативой другим АБП и их комбинациям.

Четвертое поколение – фторхинолоны (ФХ) «сверхширокого» спектра действия. Так их можно назвать потому, что в дополнение ко всем вышеупомянутым МО они обладают выраженной активностью в отношении неспорообразующих анаэробов. Кроме того, у них самая высокая антипневмококковая активность среди всех ФХ. К этим препаратам относятся: мокси-, геми-, гати-, грепа- и тровафлоксацин (два последних сняты с производства ввиду серьезных побочных реакций).

Многие страны имеют большой опыт использования РФХ в пульмонологии. Сначала их включили в стандартные протоколы лечения ВП, как альтернативные препараты, однако в самых последних рекомендациях уже есть варианты назначения РФХ, как стартовых препаратов 1-й линии. Остановимся на этих препаратах более подробно.

Биодоступность РФХ мало зависит от приема пищи, пути введения и является практически стопроцентной.

При поступлении в организм РФХ хорошо накапливаются в очагах воспаления, особенно если это органы мочевыделительной, половой, пищеварительной, дыхательной системы или мягкие ткани.

ФХ являются дозозависимыми (концентрационнозависимыми) препаратами. То есть их клиническая эффективность зависит преимущественно не от кратности приема, а от разовой (пиковой) дозы препарата и отношения этой пиковой концентрации (ПикКонц) и площади под фармакокинетической кривой (ППФКК) к минимально подавляющей концентрации (МПК) АБП в отношении конкретного МО. Обычно для достижения клинической эффективности требуется, чтобы отношение ППФКК к МПК превышало 20-40, а для ряда МО – даже 100-200 (грамотрицательные МО). Большое значение имеет и концентрация, подавляющая возможные мутации, которая, вероятно, совпадает с максимальной подавляющей концентрацией. В диапазоне между этой концентрацией и МПК находится диапазон, в котором возможно появление резистентных штаммов МО, а из доступных у нас РФХ по отношению к пневмококку лучших фармакокинетических показателей, предотвращающих селекцию мутантов, достигает моксифлоксацин. Кроме того, недавно установлено, что в предотвращении селекции резистентных МО важную роль играет отношение ПикКонц к МПК, – желателен показатель более 10 (рисунок).

В механизме действия хинолонов относительно грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов имеются некоторые особенности. Основной мишенью действия хинолонов у грамотрицательных микроорганизмов является ДНК-гираза (топоизомераза IV менее важна), у грамположительных – наоборот. Большинство нефторированных и фторированных хинолонов обладают большим сродством с ДНК-гиразой, с чем и связана их преимущественная активность относительно грамотрицательных микроорганизмов. Причем степень аффинности (сродства) к ДНК-гиразе, следовательно, и антибактериальная активность против грамотрицательных бактерий у всех препаратов этой группы примерно одинаковая. Однако ряд «новых» фторхинолонов обладают высокой активностью в отношении грамположительных микроорганизмов, что, вероятно, объясняется их повышенным сродством к топоизомеразе IV. Точного механизма действия выяснить не удается, поскольку полученные данные противоречивы. По результатам одних исследований, мокси-, геми-, спар- и гатифлоксацин обладают активностью по отношению к ДНК-гиразе, по результатам других – к топоизомеразе IV, имеются предположения, что активность их, особенно моксифлоксацина и гемифлоксацина, распространяется на оба фермента. Основой формирования резистентности к хинолонам являются аминокислотные замены на участке между 67 и 106 аминокислотными остатками (особенно в 83 положении) в области хинолонового кармана чувствительных ферментов, приводящие к снижению их аффинности к хинолонам [7].

В исследовании CAPRIE (2004) с участием пациентов старше 65 лет, требующих стартовой инфузионной терапии, была проведена сравнительная эффективность таких РФХ, как мокси- и левофлоксацин. Клиническая эффективность моксифлоксацина составила 97,9%, левофлоксацина – 90,0%. Выздоровление среди среднетяжелых ВП при лечении моксифлоксацином составило 92,6%, левофлоксацином – 88,6%, при лечении тяжелых – 94,7 и 84,6% соответственно. Достоверно чаще при лечении моксифлоксацином было отмечено более раннее выздоровление. Оба препарата показали хорошую переносимость. Следовательно для пожилых пациентов со среднетяжелыми ВП РФХ могут быть более эффективными, чем комбинация
β-лактамных АБП и макролидов.

Еще в двух исследованиях были получены данные о более быстром выздоровлении пациентов с ВП при лечении их моксифлоксацином, чем комбинациями цефтриаксона и эритромицина, АМО/КК (амоксициллин + клавулановая кислота) и кларитромицина (в обоих случаях оценивалась ступенчатая терапия среднетяжелых ВП), и чем цефалоспоринами или макролидами (при таблетированной терапии нетяжелых ВП). Кроме того, было доказано, что снижается длительность госпитализации, а по отношению к цефалоспоринам, макролидам, кларитромицину, амоксициллину +/- кларитромицину доказана экономическая эффективность, то есть уменьшение стоимости лечения.

Получены также важные данные, что ФХ при лечении ВП снижают общий риск врачебной ошибки (A. Torres, 2005) и обладают противовоспалительным эффектом (M. Balter, 2005).

В 2005 г. вышли в свет (и находятся в печати) несколько новых протоколов лечения, где РФХ занимают ведущие позиции.

SEPAR (Spanish Society of Pulmonology and Thoracic Surgery)

РФХ являются 1-й линией для: ВП, не требующих госпитализации; госпитализированных пациентов; в ОРИТ в комбинации с
β-лактамными АБП.

ERS

РФХ как альтернатива для госпитализированных пациентов; в ОРИТ в комбинации с
β-лактамными АБП.

ATS/IDSA

РФХ являются 1-й линией для: ВП, не требующих госпитализации, при наличии факторов риска; госпитализированных пациентов; в ОРИТ в комбинации с
β-лактамными АБП.

Возвращаясь к вопросу о новых схемах лечения ВП, приводим полную, рекомендуемую двумя научными обществами, схему для лечения ВП в амбулаторных условиях (табл. 1).

Одним из самых полных по своему содержанию стал протокол лечения ВП, который недавно принял согласительный консенсус американских ученых – ASCAP (Antibiotic Selection and Outcome-Effective Management of Community-Acquired Pneumonia)-2005 [8]. В нем учитываются особенности пациентов различного профиля и возможный этиологический спектр (табл. 2).

Клинический случай

Пациент К., мужчина 56 лет, поступил 20.04.2005 г. в терапевтическое отделение с направительным диагнозом «обострение ХОЗЛ» и жалобами на повышение температуры до 38°С, усиление одышки, кашель с выделением небольшого количества мокроты гнойного характера, слабость. 

Из анамнеза. Курит 35 лет, стаж курения – около 40 пачко-лет, почти 15 лет страдает ХОЗЛ. Переносит до 3-4 обострений ежегодно, базисную терапию не получает из-за низкого комплаенса (негативное отношение к длительному приему препаратов). Лечится только в периоды обострений. Последнее обострение было около месяца назад, лечился амбулаторно, принимал по назначению участкового врача цефтриаксон в/м, эритромицин и эуфиллин перорально. За последний год также установлен прием таких препаратов: гентамицин, мидекамицин, цефазолин, амоксициллин. Со слов больного, их эффективность была недостаточной.

Данные объективного и дополнительных методов обследования. Состояние средней тяжести. Акроцианоз. Над легкими легочной звук с притуплением в нижних отделах. Аускультативно – жесткое дыхание, рассеянные полифонические хрипы, ослабление дыхания в задненижних отделах, там же – влажные мелкопузырчатые хрипы. Выделение при кашле небольшого количества слизисто-гнойной мокроты. В общеклиническом анализе крови лейкоцитоз (11,2), нейтрофильный сдвиг влево (п. – 11%, с. – 60%), ускоренное СОЭ – 14 мм/час. На рентгенограмме ОГК усиление легочного рисунка, негомогенная инфильтрация в нижних отделах. На спирограмме: ЖЭЛ – 70%, ОФВ1 – 34%.

Был поставлен диагноз: основной – внегоспитальная пневмония, 3 группы; сопутствующий – ХОЗЛ, 3 стадия, форма обострения.

С учетом клиники, анамнеза и объективных данных, неоднократного приема в последнее время
β-лактамных и макролидных АБП для терапии был назначен респираторный фторхинолон – моксифлоксацин (авелокс) по 0,4 г в таб. 1 раза/сут; ацетилцистеин (АЦЦ-200) по 0,2 г 2 раза/сут. Отмечена позитивная клиническая динамика на 2-е сутки лечения, нормализация температуры на 4-е сутки лечения, клиническое выздоровление на 7-е сутки, на 10-е – отмечена позитивная рентгенологическая динамика. Антибактериальная терапия продолжалась 7 суток. На 10-е сутки ЖЕЛ составила 79%, ОФВ1 – 48%.

Из мокроты, взятой при поступлении, был выделен штамм S. аureus, резистентный к тетрациклинам, аминогликозидам, макролидам и
β-лактамным АБП, за исключением карбапенемов. Чувствительный к респираторным фторхинолонам (мокси-, левофлоксацин), карбапенемам, гликопептидам. Из индуцированной мокроты, взятой на 9-й день от начала лечения, патогенная микрофлора не выделена.

Таким образом, учитывая анамнез (в том числе перечень ранее принимаемых АБП, их эффективность) и назначив современный высокоэффективный АБП, мы добились достаточно быстрого и выраженного клинического и бактериологического эффекта. Кроме того, учитывали, что, по последним данным (ERS, 2005; MOSAIC-study), моксифлоксацин увеличивает свободный от инфекции период у больных ХОЗЛ и длительность интервала между обострениями, то есть период ремиссии. 

В заключение еще раз обращаем внимание на следующие моменты.

В связи с ростом резистентности к
β-лактамным антибактериальным препаратам (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы) и макролидам в большинство новых протоколов включены (включаются) РФХ и телитромицин – наиболее эффективные и экономически выгодные АБП. При назначении терапии, соответствующей стандарту, снижается смертность и процент врачебных ошибок, поэтому своевременная и адекватная стартовая АБТ ВП имеет исключительную важность.



Литература 

1. Carbon C. Telithromycin and community-acquired respiratory tract infections. «CMG. – 2005. – 69 p.

2. Houck Intern. Med. – 2004; 164: 637-644.

3. http://www.antibiotic-consult.com/secure/consensusreports et al. Arch. 

4. ERS Taskforce. Eur. Respir. J. – 1998; 11:986-991.

5. Niederman M. et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2001; 163:1730-1754.

6. Mandell L., et al. Clin. Infect. Dis. – 2003; 37: 1405-1433.

7. Приказ МЗ Украины № 499. – 28.10.2003. 

8. Read R., Morrisey I., Ambler J. Respiratory tract infections and fluoroquinolones. – Science Press. – 2002. – 85 p.