Міждисциплінарний погляд на місце в клінічній практиці рупатадину – нової оригінальної молекули

Традиційно напередодні Різдва у Львові проходять «Різдвяні читання з імунології, алергології та ревматології». Долучитися до заходу мають можливість імунологи, алергологи, сімейні лікарі, педіатри, терапевти та лікарі інших спеціальностей з усієї України. У рамках заходу експерт з імунології та алергології Департаменту охорони здоров’я Львівської обласної державної адміністрації, доцент кафедри клінічної імунології та алергології Львівського медичного національного університету ім. Данила Галицького, канд. мед. наук Христина Ліщук-Якимович ознайомила слухачів із міждисциплінарним поглядом на місце в клінічній практиці рупатадину – нової оригінальної молекули.

Христина Ліщук-Якимович

Серед алергійних захворювань особливе місце належить кропив’янці (КР) – дуже поширеній патології, яка часто потребує персоніфікованої допомоги. Зазвичай у своїй клінічній практиці ми дотримуємося певних стандартів, гайдлайнів та настанов, які діють у Європі, а також національних стандартів нашої країни. Тим не менш, лікування пацієнтів із КР іноді потребує гнучких підходів, які можуть виходити за межі певних стандартів, а також впрова­дження найсучасніших терапевтичних стратегій. На сьогодні КР є як глобальною проблемою для пацієнтів, так і тягарем для системи охорони здоров’я більшості країн.

КР – це стан, що характеризується появою пухирів (уртикарного висипу) та/або ангіоневротичного набряку (АНН). За останні 20 років кількість випадків захворювання збільшилася утричі. У 40% населення наявні специфічні IgE (sIgE) до різних алергенів. Це захворювання не становить небезпеки для життя людини, однак може значно знижувати його якість, тому дана патологія варта особливої уваги, а­дже погане самопочуття пацієнта може негативно впливати на всі сфери його життя. Дані епідеміологічних дослі­джень за участю як дітей, так і дорослих свідчать, що КР часто залишається нерозпізнаною. Основне завдання, що стоїть перед лікарями, – усунути найдокучливіші симптоми захворювання.

У різних країнах світу поширеність КР відрізняється. Частота захворювання у світі становить 2%, у країнах Європи – 20–30% (Великобританії – 22%, Швеції – 19%), Південній Африці – 11%, США – 18%, Австралії і Новій Зеландії – 27%, у Японії – 9–14%. Тобто у всіх розвинених країнах, які дбають про здоров’я своїх громадян і мають хороші медико-соціальні умови, поширеність захворювання залишається досить високою.

Загалом КР можна поділити на гостру та хронічну. У хронічних випадках прояви виникають щоденно та тривають упродовж більш ніж 6 тиж. У разі гострої КР симптоми минають до 6 тиж. Слід розуміти, що у хронічних випадках прояви захворювання рецидивують із певною періодичністю та часто знижують якість життя пацієнтів.

Виникнення КР можуть провокувати фізичні (холод, тепло, сонячне світло, тиск, вібрація), а також нефізичні стимули (аквагенна, холінергічна, кон­тактна, алергенна КР), аутоімунні реакції, інфекційні збудники чи інші невстановлені чинники.

Основні прояви КР

До основних клінічних проявів КР належать свербіж шкіри та/або уртикарний висип (пухирі). До додаткових ознак захворювання належать утруднене дихання, нападоподібний кашель (у разі розвитку набряку дихальних шляхів), короткочасна діарея, нудота, блювання (при ураженні слизової оболонки шлунково-кишкового тракту), загальне нездужання, головний біль, арт­ралгії, біль у суглобах, підвищення температури тіла, падіння артеріального тиску. Всі ці загальні та специфічні симптоми є характерними для КР.

Діагностика КР складається із двох основних етапів: скринінговий і високоспеціалізований (так звані кластерний і надкластерний). Сімейні лікарі проводять скринінг щодо виявлення КР, а потім скеровують до лікаря-алерголога тих пацієнтів, яким потрібно підтвердити діагноз захворювання.

Особливу увагу слід приділити етапу надання допомоги пацієнтам. Під час лікування осіб із хронічною КР дотримуються «ступінчастої схеми»:

1. Контроль чинників навколишнього середовища (усунення або зменшення контакту з причинно-значущи­­ми алергенами та неспецифічними тригерами).

2. Фармакотерапія.

3. Алерген-специфічна імунотерапія – алерговакцинація.

4. Навчання пацієнта.

Лікарі мають навчати пацієнтів жити з КР, тобто контролювати її загострення. Клінічні прояви КР мають тенденцію до рецидивування, тому пацієнти повинні розуміти, що навчитися жити з КР – це перший крок, спрямований на зменшення симптомів і поліпшення якості їхнього життя.

Лікування КР

Лікування пацієнтів із КР має певні особливості. Відповідно до європейських рекомендацій, а також національних настанов, препаратами вибору в пацієнтів із зазначеним захворюванням є антигістамінні препарати (АГП) ІІ покоління. Окремі представники АГП ІІ покоління виявляють різні ефекти та відрізняються один від одного.

Однією з інноваційних молекул, яка чинить різнонаправлені фармакологічні ефекти, на сьогодні є молекула рупатадину.

Враховуючи те, що алергійне запалення (у тому числі при КР) складається з двох етапів: ранньої та пізньої фаз. Під час активації опасистих клітин відбувається синтез про- і проти­запальних цитокінів. Одним із таких компонентів, що синтезується у великій кількості, є фактор активації тромбоцитів (ФАТ), який належить до гуморальних медіаторів запалення (див. таблицю). ФАТ може індукувати формування уртикарій та свербежу навіть без участі гістаміну, незалежно від дегрануляції опасистих клітин. Уртикарний висип знаходиться на межі алергійних і аутоімунних захворювань, а в його основі лежить IgE-опосередкований механізм.

Таблиця. Медіатори алергійного запалення

Необхідно чітко усвідомити, що ключові шляхи патогенезу КР – це сьогоднішні та майбутні терапевтичні цілі.

Нас зацікавило питання, чи матиме позитивний вплив інгібування ФАТ у пацієнтів із КР та уртикарним васкулітом.

Патофізіологічні ефекти ФАТ:

• підвищує судинну проникність;
• зв’язується з ФАТ-рецепторами, що експресуються на опасистих клітинах;
• підвищує чутливість тканин до гістаміну та брадикініну;
• підвищує синтез гістаміну;
• залучає та активує гранулоцити та моноцити.

Під час аналізу механізму дії різних АГП ІІ покоління було підтверджено ефективність рупатадину. Препарат виявився ефективним не лише в пацієнтів із КР та алергійним ринітом, але й у пацієнтів з ауто­імунними захворюваннями, зокрема в осіб з уртикарним васкулітом. Позитивний вплив у разі останнього обумовлений таргетною дією на імунопатогенез захворювання.

Який же алгоритм ведення пацієнтів зі шкірним син­дромом? Основними ланками в лікуванні таких осіб є досягнення комплаєнсу, встановлення ефективної взаємодії між лікарем і пацієнтом, навчання пацієнтів, усунення всіх фізичних чинників, які можуть сприяти загостренню шкірного синдрому, а також проведення «адресного» фармакологічного лікування.

Рупатадин – це перший і єдиний АГП подвійної дії, який блокує Н1-рецептори та виявляє анти-ФАТ-активність. Зазначена інноваційна молекула представлена в Україні у вигляді препарату Рупафін компанії «Зентіва». У країнах Західної Європи було проведено багато дослі­джень, які показали позитивний вплив рупата­дину на півдищені рівні прозапальних цитокінів (зокрема фактора некрозу пухлини-α, ФНП-α) у пацієнтів з аутоімунною патологією з алергійним компонентом та осіб із хронічною КР.

Дослідження ефективності і безпечності застосування рупатадину

Блокування вивільнення медіаторів запалення: численні дослідження свідчать про здатність рупатадину впливати на вивільнення медіаторів запалення опасистими клітинами, зокрема на гістамін та ФАТ.

Рупатадин у дозі 10–80 мг значуще зменшує алергійне запалення, індуковане цими медіаторами. Ефек­тивність препарату підвищувалася зі збільшенням дози у пацієнтів з резистентним до лікування перебігом. Відповідно до рекомендацій Європейської асоціації клінічної імунології та алергології, у разі неефективності застосування однократної добової дози АГП ІІ покоління її можна збільшити в 4 рази. У дослі­дженнях з рупатадином (Рупафіном) ефективно застосовували дози від 10 до 80 мг, що особливо важливо в пацієнтів з ауто­імунною патологією з алергійним компонентом, а­дже вони можуть потребувати призначення високих доз АГП ІІ покоління на тривалий час.

Інші дослідження продемонстрували позитивний ефект рупатадину у добових дозах 10 і 20 мг, які достовірно зменшували свербіж у разі хронічної спонтанної КР, причому початок дії розвивався швидше, а ефект тривав довше, ніж у разі застосування інших АГП ІІ покоління.

До проведеного метааналізу 2021 р., у якому порівнювали ефективність і прийнятність затверджених дозувань АГП ІІ покоління при хронічній спонтанній КР, було включено 22 рандомізованих клінічних дослі­дження та 3943 пацієнти. Такі препарати, як олопатадин, рупатадин, дезлоратадин, левоцетиризин, фексофенадин і біластин, продемонстрували вищу ефективність за плацебо, а найкращу прихильність з боку пацієнтів до призначуваних препаратів було задокументовано в групі, яка отримувала рупатадин.

Свербіж при КР та уртикарних васкулітах найкраще зменшував олопатадин (таблетований олопатадин зареєстрований в Японії).

Серед АГП ІІ покоління, представлених на україн­ському ринку, вигідно вирізняється препарат Рупафін, який був розроблений і виробляється в Іспанії (Барселона). Молекула за обсягом продажів є шостою у світі (74 країни, 3,4 млрд євро) та другою в Японії.

У випадку стійкості симптомів у пацієнтів, що отримують АГП ІІ покоління з іншою діючою речовиною, можна рекомендувати препарат Рупафін (рупатадин), який є новим сучасним неседативним АГП із вираженою спорідненістю до Н1-рецепторів і максимальною анти-ФАТ-активністю. Завдяки високій спорідненості до Н1-рецепторів рупатадин забезпечує швидке настання клінічного ефекту без седативної післядії.

Особливості застосування рупатадину

Серед усіх АГП лише фармакокінетика рупатадину поліпшується в разі одночасного прийому з їжею (препарат і його метаболіти довше знаходяться в крові в незмінній кількості, при цьому максимальна концентрація не збільшується, що гарантує відсутність токсичної дії). Прийом з їжею цетиризину, левоцетиризину та фексофенадину зменшує максимальну концентрацію препарату в крові та збільшує час, необхідний для її досягнення. Застосування дезлоратадину чи біластину з їжею призводить до зменшення абсорбції та біодоступності препарату. Серед АГП ІІ покоління лише похідні піперазину (цетиризин і левоцетиризин) у стандартних дозах підвищують токсичний вплив алкоголю.

Особливості застосування рупатадину в окремих групах пацієнтів:

1. Рупатадин не потребує корекції дози для пацієнтів похилого віку. Час напіввиведення препарату в пацієнтів похилого віку становить 8,7 год, а в осіб молодого віку – 5,8 год, але ця різниця не є клінічно значущою.
2. Рупатадин характеризується дуже низьким рівнем потенційних міжлікарських взаємодій (можуть впливати лише сильні індуктори або інгібітори CYP3A4 – кетоконазол або еритроміцин, але ця взаємодія не призводила до виникнення побічних явищ і негативних змін на ЕКГ). Грейпфрутовий сік (активний інгібітор CYP3A4) підвищує концентрацію рупатадину в 3,5 раза, тому треба уникати прийому рупатадину одночасно з грейпфрутовим соком. Флуоксетин (CYP2D6) та азитроміцин не впливають на клінічну ефективність і безпеку рупатадину.
3. FDA класифікувала рупатадин як препарат класу В для вагітних жінок (за співвідношенням користь/ризик). На тваринних моделях рупатадин не продемонстрував фетотоксичності, але дослі­дження за участю вагітних жінок відсутні.
4. Рупатадин проникав у грудне молоко на тваринних моделях, але дослі­дження за участю жінок, які годують, відсутні.
5. У разі прийому з їжею біодоступність рупатадину підвищуєтсья на 23%, але це не призводить до суттєвого підвищення концентрації препарату в плазмі, тому його можна приймати як з їжею, так і без.

Щодо захворювань, коли необхідно вплинути на ранню та пізню фази алергійного запалення, а також індукувати протизапальний ефект не лише в структурах слизової та шкіри, а й в ендотелії судин (хронічна КР, васкуліти), то саме рупатадин дає можливість забезпечити такий ефект за рахунок вираженої гальмуючої дії на ФАТ.

Враховуючи загальну переносимість, можемо підсумувати, що рупатадин є добре вивченим лікарським засобом, який за профілем безпеки й ефективності є оптимальним АГП, особливо для пацієнтів із хронічною КР, алергічним васкулітом тощо.

Підготував Валерій Палько