Проект Уніфікованого клінічного протоколу первинної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги «Герпетична інфекція»

Закінчення. Початок у № 1 (138) 2022

IV. ОПИС ЕТАПІВ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ

вгору

4.1. Етап формування підозри на герпетичну інфекцію

вгору

Підозра на первинну герпесвірусну інфекцію (ГВІ) формується за епідеміологічними даними, а також добре відомими й детально окресленими клінічними симптомами вітряної віспи, інфекційного мононуклеозу і раптової екзантеми, хоча у випадку вірусів простого герпесу, цитомегаловірусу і вірусу герпесу 8-го типу первинну інфекцію за клінічними ознаками здебільшого неможливо відрізнити від епізодів реактивації вірусу.

Діагноз первинної альфа-ГВІ має розглядатися у випадку появи першого везикулярного ураження червоної облямівки губ, папуло-везикулярного ураження шкіри або ерозивного запалення слизової оболонки статевих органів.

Діагноз реактивованої альфа-ГВІ слід запідозрити у випадку повторного папуло-везикулярного ураження шкіри й ерозивно-виразкового пошкодження слизових оболонок, особливо червоної облямівки губ, ротової порожнини, органів статевої системи, що передбачає подальшу диференційну діагностику.

Підозра нахронічну активну інфекцію, спричинену лімфотропними бета- і гамма-ГВІ, має формуватися на збереженні клінічних симптомів одразу ж після завершення первинної інфекції з урахуванням синдромокомплексу, що охоплює тривалу гарячку, фарингіт, гіпертрофію мигдаликів лімфоглоткового кільця, лімфаденопатію, гепатомегалію, спленомегалію, персистувальне відчуття слабкості, втомлюваності й нездужання, мігруючі артралгії і міалгії, тромбоцитопенію, стійкий лімфоцитоз і моноцитоз у формулі крові, появу атипових мононуклеарів. Додатковим аргументом має бути виникнення на цьому тлі ознак уражень внутрішніх органів, імунної та нервової систем, ока, червоного кісткового мозку, судин, суглобів.

Діагноз хронічної реактивованої інфекції, спричиненої лімфотропними бета- і гамма-ГВІ, має бути запідозрений при появі аналогічного синдромокомплексу із залученням внутрішніх органів і нервової системи або без нього після різного за тривалістю асимптомного періоду латентності/персистенції після епізоду первинної інфекції.

Крім того, діагноз реактивованої ГВІ має розглядатися як один з імовірних при будь-якому клінічно маніфестному ураженні внутрішніх органів, очей, імунної та нервової систем в імунокомпрометованих пацієнтів, навіть за відсутності ознак загальноінфекційного синдрому. При цьому важливими є знання щодо видових відмінностей у клінічній картині інфекцій (табл. 1).

4.2. Етап встановлення попереднього діагнозу

вгору

Попередній діагноз має встановлюватися на підставі аналізу суб’єктивних, анамнестичних і фізикальних даних пацієнта з урахуванням загальноклінічних і доступних на ранньому етапі надання медичної допомоги спеціальних лабораторних тестів. Вітряна віспа, інфекційний мононуклеоз, раптова екзантема доступні для клінічної діагностики, зважаючи на типовість клінічної картини в більшості пацієнтів.

Альфа-герпесвірусні первинні ураження шкіри та слизових оболонок діагностують за характерними екзантемою і енантемою з подальшим проведенням проби Тцанка для виявлення гігантських багатоядерних клітин, що є специфічним проявом цитопатичної дії герпесвірусів. При повторних типових рецидивах проведення проби Тцанка не є обов’язковим. Проба Тцанка вкрай важлива для здійснення диференційної діагностики з іншими хворобами шкіри і слизових оболонок, які можуть імітувати ГВІ, у тому числі герпетиформним дерматитом Дюрінга при ураженнях шкіри і синдромом PFAPA (лихоманка, афтозний стоматит, фарингіт і шийний лімфаденіт) при герпетичному стоматиті. Наявність герпетичної енантеми або екзантеми не є підтвердженням герпесвірусної етіології наявного ураження внутрішнього органа або нервової системи, однак має спонукати до проведення відповідних діагностичних лабораторних обстежень.

Для епізодів реактивації лімфотропних герпесвірусів характерним є наявність мононуклеозоподібного синдрому, що охоплює гіпертермію, фарингіт, генералізовану лімфаденопатію, гепатоспленомегалію, нездужання й слабкість, артралгії, міалгії. Ідентифікація атипових мононуклеарів при цитологічному аналізі крові разом із лімфоцитозом і моноцитозом може додатково вказувати на реактивацію лімфотропних гамма- і бета-герпесвірусів. На тлі мононуклеозоподібного синдрому можуть розвиватися симптоми ураження внутрішніх органів і ЦНС, однак у пацієнтів з глибокою імуносупресією прояви загальноінфекційного синдрому часто відсутні, навіть при важких вірусних ураженнях органів і систем.

Для діагностики первинної і реактивованої ГВІ важливим є поява вірусоспецифічних IgM і приріст титру/концентрації специфічних IgG за короткий термін у сироватці крові (метод парних сироваток), хоча результати цих серологічних тестів не вказують прямо на уражений вірусом орган.

4.3. Етап верифікації діагнозу

вгору

Розрізняють гостру (первинну) і хронічну ГВІ.

Гостра, або первинна, інфекція розвивається при першому контакті сприйнятливого неімунного організму зі збудником і може набувати прихованого (безсимптомного), стертого, абортивного або ж клінічно маніфестного (класичного) перебігу. Клінічна картина гострої інфекції може відрізнятися від випадків реактивації вірусу, що пов’язано з відсутністю специфічного імунітету при первинному контакті зі збудником.

Хронічна ГВІ розвивається одразу ж після гострої, оскільки в переважній більшості випадків вірус повністю не елімінується, а зберігається в організмі протягом тривалого часу, нерідко – пожиттєво. Хронічна інфекція може бути латентною (прихованою), персистувальною, активною і реактивованою.

Хронічну латентну інфекцію визначають як наявність вірусного геному в тканинах організму-хазяїна за відсутності продукції вірусних часток. Латентність як така характерніша для альфа-герпесвірусів порівняно з бета- і гамма-герпесвірусами. Резервуаром латентності альфа-герпесвірусів є сенсорні ганглії периферичних і краніальних нервів.

Хронічна інфекція в стадії персистенції є результатом активації латентного вірусу або розвивається відразу після первинного інфікування. Під поняттям «персистенція» вірусу мають на увазі стабільну взаємодію між вірусним агентом та інфікованою клітиною, при якому в зараженій клітині відбуваються нормальні обмінні й синтетичні процеси і одночасно підтримується репродукція збудника. Персистенція характерна, передовсім, для лімфотропних бета- і гамма-герпесвірусів. Класичною формою є безсимптомна персистенція EBV, CMV, HHV-6 і HHV-7 у слинних залозах. Це зумовлює позитивні результати полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) слини або зішкрібу з буккального епітелію та епітелію ротоглотки. Крім того, CMV персистує в клітинах урогенітального тракту (позитивні результати ПЛР сечі і зішкрібу з шийки матки). HHV-8 зазнає персистенції в клітинах імунних органів (позитивні результати ПЛР in situ біоптату лімфатичного вузла).

Хронічно активна форма інфекції є результатом збереження повноцінної реплікації вірусної ДНК та інтенсивної репродукції дочірніх популяцій віріонів одразу ж після гострої інфекції, ареактивована – після різного за тривалістю латентного періоду чи персистенції. Діагностується за станом вірусемії, вірорахії та вірофтальмії (для всіх герпесвірусів) та наявністю вірусної ДНК в будь-яких біологічних середовищах (для альфа-герпесвірусів). Якщо для бета- і гамма-герпесвірусів характернішою є безперервна реактивація, то для альфа-герпесвірусів типовіша постійна зміна періодів латентності і реактивації (рецидивів).

Збереження активного стану вірусу і реактивація зазвичай відбуваються в імунокомпрометованих осіб, тобто пацієнтів з імунодефіцитами. У разі активності і реактивації вірусу формуються клінічні симптоми хвороби, які можна поділити на загальні, такі як лихоманка, лімфаденопатія, синдром хронічної втоми, хронічний мононуклеоз або мононуклеозоподібний синдром, та локальні, під якими розуміють прояви ураження щкіри, слизових оболонок, внутрішніх органів, очей, судин, кісткового мозку, імунної та нервової систем.

До канонічних причин імуносупресії відносять первинні імунодефіцити, СНІД, прийом цитостатиків, деяких препаратів моноклональних антитіл, глюкокортикоїдів (ГК), проходження променевої терапії, злоякісні новоутворення і наркоманію. Останнім часом все більша увага приділяється так званій неканонічній імуносупресії, зумовленій хронічним стресом, порожнинними хірургічними втручаннями, важкими травмами й опіками, алкоголізмом, епізодами важких інфекцій, зокрема грипу, а також синдромом системної запальної відповіді, що супроводжується гіперпродукцією прозапальних цитокінів.

Лабораторні методи для ідентифікації вірусу в біологічних середовищах:

• вірусологічний метод (золотий стандарт);
• ПЛР із перевагою методики кількісної real-time ПЛР (найбільш високоінформативний метод у клінічній практиці);
• ДНК-гібридизація;
• імуноморфологічні методи;
• NAAT (метод ампліфікації нуклеїнових кислот);
• LAMP (ізотермічна ампліфікація із формуванням петель);
• ПЛР у режимі зворотної транскрипції (для розрізнення реактивованої і хромосомно-інтегрованої інфекції);
• серологічні методи (сероконверсія, метод парних сироваток, рівень специфічних IgM, авідність/афінність специфічних антитіл, індекс сироваткових/лікворних IgG, олігоклональні смуги імуноглобулінів до вірусу).

Лабораторні методи ідентифікації вірусу в гістологічних зразках, у тому числі клітинах вірус-індукованих пухлин:

• морфологічні зміни (клітини Тцанка, цитомегалічні клітини, атипові мононуклеари, великі кулеподібні лімфоцити, тільця Коудрі типу А та ін.);
• імуногістохімічний аналіз;
• ПЛР in situ;
• ДНК-гібридизація in situ;
• ПЛР у режимі зворотної транскрипції in situ;
• southern blot;
• електронна мікроскопія.

Можна виділити такі діагностичні критерії гострої/первинної ГВІ людини:

• типова клінічна картина (герпетичні висипання на шкірі та слизових для HSV-1 і HSV-2, вітряна віспа для HHV-3, інфекційний мононуклеоз для HHV-4, раптова екзантема дітей раннього віку для HHV-6 і HHV-7, генералізований макуло-папульозний висип для HHV-8);
• ідентифікація вірусу в сироватці крові, уражених органах і тканинах за допомогою рекомендованих лабораторних методів (окрім HSV-1 і HSV-2, для яких не характерна фаза вірусемії під час первинної інфекції);
• сероконверсія (поява специфічних антитіл у раніше неінфікованої особи) і виявлення вірусоспецифічних IgM у крові.

Критерії діагностики хронічної латентної ГВІ:

• відсутність клінічних проявів хвороби;
• виявлення ДНК і деяких антигенів вірусу в біоптатах і автопсійному матеріалі з різних органів і тканин за допомогою рекомендованих методів – так званих зонах латентності, в тому числі нейронах сенсорних вузлів краніальних і периферичних нервів для альфа-герпесвірусів;
• результати сучасних лабораторно-інструментальних досліджень демонструють відсутність будь-яких значущих порушень структури чи функції органів, у яких виявлений вірус;
• негативні результати тестів для визначення молекул вірусу в біологічних середовищах (сироватці крові, слині, сльозі, лікворі, сечі, тканинній рідині та ін.) за допомогою рекомендованих методів, що свідчить про відсутність репродукції вірусних часток;
• відсутність специфічних IgM і наявність титру специфічних IgG у сироватці крові, що перевищує верхню межу референтних значень в 2–4 рази (імунна пам’ять до вірусу).

Діагностичні критерії хронічної персистувальної ГВІ:

• клінічні прояви відсутні або мають місце окремі місцеві симптоми хвороби, в тому числі гіпертрофія мигдаликів лімфоглоткового кільця в разі персистенції EBV;
• молекули вірусного агента виявляють у різних периферичних біологічних середовищах (слині, носовому секреті, змиві з ротоглотки, сечі, сльозі та ін.) та біо­птатах тканин і органів, що належать до зон персистенції, без виявлення вірусу в глибоких середовищах (сироватка крові, ліквор, рідина задньої очної камери) за допомогою рекомендованих методів, окрім альфа-герпесвірусів, для яких поява екзантеми/енантеми і виявлення молекул вірусу в будь-якому позаклітинному біологічному середовищі вказує на реактивацію вірусу з латентного стану;
• результати достовірних лабораторно-інструментальних досліджень, за рідкісним винятком, не демонструють відсутність будь-яких значимих порушень структури чи функції органів, у яких виявлено вірус;
• у сироватці крові виявляють специфічні IgG у середніх або високих титрах, що перевищують верхню межу референтних значень у 2–10 разів (напружений гуморальний імунітет), а специфічні ІgМ в крові відсутні.

Критерії хронічно активної і реактивованої ГВІ:

• розвиток загальних клінічних проявів (хронічна лихоманка, генералізована лімфаденопатія, синдром хронічної втоми, хронічний мононуклеоз або мононуклеозоподібний синдром) і/або симптомів уражень внутрішніх органів, очей, судин, червоного кісткового мозку, імунної і нервової систем (енцефаліту, мієліту, невриту, пневмоніту, езофагіту, гепатиту, міо­кардиту, хоріоретиніту, васкуліту та ін.), неоплазій (у тому числі В-клітинних лімфом, раку шлунка при HHV-4; саркоми Капоші і лімфом серозних оболонок при HHV-8-інфекції та ін.), а також картини дисемінованої (генералізованої) вірусної інфекції або вірусного сепсису;
• результати клінічних, лабораторних та інструментальних досліджень вказують на наявність порушень структури і/або функції тих органів і тканин, де виявлено вірус;
• визначення вірусних молекул (ДНК, антигенів капсиду і мембраноподібної оболонки) у глибоких біологічних середовищах (сироватці крові, лікворі, рідині задньої камери ока), елементах висипу на шкірі і слизових оболонках, а також біоптатах уражених органів і тканин за допомогою рекомендованих лабораторних методів, окрім альфа-герпесвірусів, для яких виявлення молекул вірусу в будь-якому позаклітинному біологічному середовищі вказує на реактивацію вірусу з латентного стану;
• різке підвищення титру специфічних IgG у сироватці крові в 5–100 разів (напружений гуморальний імунітет) з повторною появою специфічних IgM у крові (якщо період латентності/персистенції був досить тривалим);
• виключено інші причини патологічних порушень (однак наявність іншого інфекційного агента не виключає можливості мікст- або коінфекції з герпесвірусами, а аутоімунної хвороби – змішаного ураження з інфекційним процесом).

При діагностиці нейроінфекційних уражень, зумовлених герпесвірусами, слід визначати, окрім виду вірусу, клінічну форму нейроінфекції, шлях проникнення вірусу до нервової системи та імунний статус пацієнта, оскільки ці дані важливі для підбору діагностичних тестів, прогнозування, моніторингу і лікування. Усі доступні діагностичні підходи при герпесвірусних нейроінфекціях можна розділити на 3 рівні за валідністю їх результатів.

Доведена нейроінфекція (перший рівень):

• вірусологічне дослідження ліквору і/або біоптату мозку з енцефалітичного вогнища;
• ПЛР або ДНК-гібридизація спинномозкової рідини (вірорахія) або біоптату мозку з енцефалітичного вогнища (дослідження in situ);
• ідентифікація антигенів герпесвірусів імуноморфологічними методами в лікворі (антигенорахія) або біоптаті мозку з енцефалітичного вогнища;
• наявність специфічних IgM у лікворі;
• олігоклональні смуги специфічних імуноглобулінів до герпесвірусу у лікворі;
• порівняльні серологічні дослідження з виявленням аномального співвідношення специфічних сироваткових і лікворних противірусних IgG;
• імуногістохімічне дослідження біопсійного або автопсійного матеріалу з місця ураження з визначенням тілець Коудрі типу А і характерних цитологічних феноменів: клітин Тцанка – при HSV-1, HSV-2 і VZV, атипових мононуклеарів – при EBV, цитомегалічних клітин – при CMV, великих кулеподібних клітин – при HHV-6).

Ймовірна нейроінфекція (другий рівень):

• вірусологічне дослідження сироватки крові;
• ПЛР або ДНК-гібридизація сироватки крові (віремія);
• ідентифікація антигенемії імуноморфологічними методами;
• наростання титру антитіл у парних сироватках;
• сероконверсія (позитивна при діагностиці в гострий період і негативна при ретроспективній діагностиці);
• наявність специфічних IgM у сироватці крові;
• ПЛР слини (для HSV-1, HSV-2 і VZV при ураженні краніальних нервів) та матеріалу з урогенітального тракту (для HSV-2 у разі уражень периферичної і центральної нервової системи на попереково-крижовому рівні);
• підвищений титр специфічних IgG у лікворі.

Сумнівна нейроінфекція (третій рівень):

• ПЛР цільної крові з високим вірусним навантаженням;
• ПЛР або ДНК-гібридизація слини (для EBV, CMV, HHV-6, HHV-7) та сечі (CMV) з високим вірусним навантаженням;
• ідентифікація антигенів герпесвірусів у слині (для EBV, CMV, HHV-6, HHV-7) або сечі (CMV) імуноморфологічними методами з високим вірусним навантаженням;
• різко підвищений титр специфічних IgG у сироватці крові в дорослого пацієнта (більш ніж у 100 разів вище верхньої межі референтних значень);
• цитологічні феномени при дослідженні сироватки крові, шкіри, слизових оболонок і/або периферичних секретів (клітини Тцанка при HSV-1, HSV-2 і VZV, атипові мононуклеари при EBV, цитомегалічні клітини при CMV, великі кулеподібні клітини при HHV-6).

Диференційна діагностика

Шкірні висипання, обумовлені HSV-1, слід відрізняти від екзантеми й енантеми, спричиненої іншими вірусами (ентеровіруси, бета- і гамма-герпесвіруси тощо), а також герпетиформного дерматиту Дюрінга, herpes hestationis і везикулярного сифіліду, однак часом лише проведення параклінічних досліджень, зокрема проби Тцанка, дає змогу встановити правильний діагноз. Іноді доводиться проводити диференційну діагностику з вульгарним імпетиго, фіксованою токсикодермією, багатоморфною ексудативною еритемою, афтозним стоматитом, імпетигінозним пустульозним сифілідом; герпесвірусну екзему – із синдромами Лайєла і Стівенса–Джонсона; рецидивний герпесвірусний стоматит – із синдромом PFAPA. При генітальному герпесі HSV-2-етіології доводиться проводити диференційну діагностику з травматичними ерозіями (порізами волоссям), ерозивним баланітом або баланопоститом, сифілітичним ерозивним твердим шанкром і трихомонадними ерозіями.

Вітряну віспу слід відрізняти від гострого герпетичного стоматиту, дерматиту Дюрінга, пухирчатки; пемфігоїду; алергічного стоматиту; при ураженні шкіри– від бешихи, скарлатини, кору. Не слід забувати про вакциноформний пустульоз Капоші, а у вагітних – про herpes gestationis, що має автоімунний генез.

Оперізувальний герпес може потребувати диференційної діагностики з зостериформною формою HSV-1-інфекції, везикулярним сифілідом, справжньою екземою, герпетиформним висипом при злоякісних новоутвореннях, вульгарною пухирчаткою. Одновогнищевий гранулематозний васкуліт церебральних судин VZV-етіології може нагадувати хворобу Хортона або гранулематоз Вегенера, а дифузна васкулопатія дрібних артерій – автоімунні васкуліти, зокрема у хворих на СЧВ, синдром Бехчета, нейроформу синдрому Шегрена, а також демієлінізувальні хвороби ЦНС.

Групу інфекцій, спричинених бета- і гамма-герпесвірусами, слід диференціювати з ураженнями нервової системи різної етіології, гемобластозами, онкопатологією, системними захворюваннями сполучної тканини, первинними і вторинними ВІЛ-неасоційованими імунодефіцитами.

Диференційну діагностику інфекційного мононуклеозу проводять із саркоїдозом, бактеріальними ангінами, дифтерією мигдаликів, аденовірусною інфекцією та іншими ГРВІ, інфекціями, що супроводжуються плямисто-папульозним висипом (кором, скарлатиною, краснухою), генералізованою кропив’янкою, лістеріозом, вірусними гепатитами, псевдотуберкульозом, ВІЛ-інфекцією, мононуклеозоподібними синдромами, в тому числі спричиненими іншими герпесвірусами; із геморагічним синдромом при різних хворобах.

Хронічну EBV-інфекцію в стадії реактивації диференціюють із мононуклеозоподібним синдромом при ВІЛ-інфекції, реактивацією інших лімфотропних герпесвірусів, токсоплазмозом, гепатитами, стрептококовою інфекцією ротоглотки, а також парвовірусною інфекцією. Слід мати на увазі прояви неврозів, які можуть імітувати деякі симптоми хронічної EBV-інфекції в стадії реактивації.

Прояви цитомегаловірусного хоріоретиніту слід диференціювати з ватними плямами при токсоплазмозі, діабетичній ретинопатії. Це невеликі пухкі білі осередки ураження з нечіткими межами без ексудації і крововиливів. Вони не прогресують і часто зазнають спонтанної ремісії. Токсоплазменний ретиніт є другою за частотою формою ураження сітківки у хворих на СНІД. При цьому не буває крововиливів і зазвичай мають місце симптоми церебрального токсоплазмозу. Зрідка подібне ураження сітківки відзначається при сифілісі, HSV-1-, VZV-інфекціях і туберкульозі.

При проведенні належної диференційної діагностики слід враховувати автосомно-рецесивний псевдоTORCH-синдром, який може імітувати природжену CMV-інфекцію в дітей. Два нещодавно описані первинні імунодефіцити з порушенням місцевого імунітету мозку – дефіцит RNASET-2 і синдром Айкарді–Гутьєреса– також можуть нагадувати природжену CMV-інфекцію, що потребує проведення специфічної імуно- і генодіагностики в деяких спірних випадках.

Раптова екзантема немовлят може нагадувати інші дитячі інфекційні хвороби з екзантемою, зокрема кір, краснуху і скарлатину. Первинна інфекція у вигляді повторних нефебрильних судом може бути сплутана з генетично детермінованими формами епілепсії. Лімбічний енцефаліт HHV-6-етіології слід відрізняти від паранеопластичних лімбічних енцефалітів у онкологічних хворих, ідіопатичного анти-NMDA-енцефаліту, скроневого HSV-1-енцефаліту, транзиторної глобальної амнезії, істерії. Необхідно розрізняти HHV-6-енцефалопатію і генетично детерміновану гостру некротичну енцефалопатію, зумовлену мутацією гена RANBP2.

Пухлини, індуковані HHV-8, слід відрізняти від новоутворень іншого походження.

4.4. ЛІКУВАННЯ

вгору

Основу сучасної противірусної терапії при ГВІ становлять ациклічні аналоги нуклеозидів (табл. 2). Ацикловір ефективний здебільшого при інфекціях, спричинених альфа-герпесвірусами. У порядку зменшення чутливості до цього препарату герпесвіруси можна розташувати таким чином: HHV-1 > HHV-2 > HHV-3 > HHV-4 > HHV-5 > HHV-6 > HHV-7 > HHV-8 (що вищий номер вірусу, то менша чутливість до ацикловіру). У разі резистентності до ацикловіру застосовують ганцикловір, валганцикловір, фоскарнет і цидофовір.

Як ад’ювантну терапію разом з ациклічними аналогами нуклеозидів можна застосовувати препарати нормальних імуноглобулінів для внутрішньовенного введення (10% р-н вудозі 0,2–0,4 мл/кг) і рекомбінантних, лімфобластоїдних і природних альфа-інтерферонів у дозі 1–3 млн МО, які поєднують прямі противірусні ефекти з імуномодулювальною дією; інтерферони й індуктори інтерферонів, що визначається на основі лімфограми, віку хворого та тяжкості захворювання. Серед патогенетичних засобів найчастіше призначають короткочасно ГК як протизапальні, імуносупресивні та протинабрякові середники, однак їх використання має бути зваженим з огляду на опортуністичні властивості герпесвірусів.

Латентна інфекція не лікується. Пацієнти з персистувальною ГВІ повинні проходити терапію лише у випадку так званої симптомної персистенції, тобто за наявності клінічних проявів хвороби.

Розрізняють індукційну і підтримувальну терапію ГВІ. Індукційна терапія призначається у разі первинної інфекції або при поодиноких епізодах реактивації латентного і персистуючого вірусу. Індукційна терапія може бути вступним етапом підтримувального курсу лікування. Вибір противірусного хіміопрепарату під час індукції визначається, передовсім, чутливістю герпесвірусу певного виду і штаму до діючої речовини.

Перша лінія індукційної терапії:

• альфа-герпесвіруси – ацикловір, відарабін, валацикловір, фамцикловір;
• EBV – ацикловір, ганцикловір;
• СMV – ганцикловір, валганцикловір;
• HHV-6, HHV-7, HHV-8 – фоскарнет, цидофовір.

Друга лінія індукційної терапії:

• альфа-герпесвіруси – ганцикловір, валганцикловір, бривудін;
• EBV – валганцикловір, фоскарнет, цидофовір, артесунат;
• CMV – фоскарнет, цидофовір, артесунат;
• HHV-6, HHV-7, HHV-8 – ганцикловір, валганцикловір, артесунат.

Підтримувальна або супресивна терапія призначається в разі рецидивів реактивованої ГВІ після короткочасного курсу індукційної терапії, що відбувається здебільшого в імунокомпрометованих осіб, які не здатні реалізувати належний імунний нагляд за латентним або персистувальним вірусом у біологічних резервуарах. При виборі противірусного хіміопрепарату для підтримувальної терапії важливим є не лише його ефективність, але й клінічна переносимість у разі тривалого прийому.

Перша лінія підтримувальної терапії:

• альфа-герпесвіруси – ацикловір, валацикловір, фамцикловір (низькі дози, 500–1500 мг/добу);
• EBV – ацикловір, валацикловір, фамцикловір (високі дози, 3–4 г/добу);
• СMV – ганцикловір, валганцикловір;
• HHV-6, HHV-7, HHV-8 – ганцикловір, валганцикловір.

Друга лінія підтримувальної терапії:

• альфа-герпесвіруси – ганцикловір, валганцикловір;
• EBV – ганцикловір, валганцикловір, артесунат;
• CMV – валацикловір, фамцикловір (високі дози, 3–4 г/добу), артесунат;
• HHV-6, HHV-7, HHV-8 – валацикловір, фамцикловір (високі дози, 3–4 г/добу), артесунат.

Епізодична противірусна терапія при орофаціальному герпесі HSV-1-етіології в дорослого пацієнта:

• ацикловір у дозі 200 мг 5 разів на добу 5–7 діб;
• валацикловір у дозі 500 мг двічі на добу 5–7 діб;
• фамцикловір у дозі 250 мг двічі на добу 5–7 діб (В).

Профілактична (супресивна) противірусна терапія при частих (більше 6 на рік) і/або ускладнених епізодах орофаціального герпесу HSV-1-етіології:

• ацикловір у дозі 400–800 мг двічі на добу протягом 4–6 міс поспіль;
• валацикловір у дозі 500 мг на добу протягом 4–6 міс поспіль;
• фамцикловір у дозі 250 мг на добу протягом 4–6 міс поспіль (В).

Епізодична терапія при рецидиві генітального герпесу HSV-2-етіології в дорослого пацієнта:

• ацикловір у дозі від 400 мг двічі на добу (стандартна терапія) до 800 мг тричі на добу (високодозова терапія) протягом 7–14 діб;
• валацикловір у дозі від 500 мг на добу (стандартна терапія) до 1000 мг тричі на добу (високодозова терапія) протягом 7–14 діб;
• фамцикловір у дозі від 250 мг на добу (стандартна терапія) до 500 мг тричі на добу (високодозова терапія) протягом 7–14 діб (В).

Профілактична (супресивна) противірусна терапія при частих (більше 6 на рік) і/або ускладнених епізодах генітального герпесу HSV-2-етіології в дорослого пацієнта:

• ацикловір у дозі 400 мг двічі на добу протягом 6 міс поспіль;
• валацикловір у дозі 500–250 мг двічі на добу протягом 6 міс поспіль;
• фамцикловір у дозі 250 мг двічі на добу протягом 6 міс поспіль (В).

Супресивна терапія у вагітних з рецидивним генітальним герпесом HSV-2-етіології:

• ацикловір у дозі 400 мг тричі на добу з 36-го тижня гестації до 5-ї доби після пологів (В).

Епізодична терапія при рецидиві оперізувального герпесу VZV-етіології:

• ацикловір у дозі 800 мг 5 разів на добу протягом 7 діб поспіль;
• валацикловір у дозі 1000 мг тричі на добу протягом 7 діб поспіль;
• фамцикловір у дозі по 250–500 мг тричі на добу протягом 7 діб поспіль (В).

Внутрішньовенна противірусна терапія при ураженнях внутрішніх органів, ока і нервової системи альфа-герпесвірусами:

• ацикловір у дозі 5–10 мг/кг кожних 8 год протягом 7–14 діб (для дорослих); новонародженим із генералізованою HHV-1/2-інфекцією – у дозі 10 мг/кг тричі на добу протягом 10–14 діб; дітям віком від 3 міс до 12 років – у дозі 250 мг/м² кожні 8 год протягом 7–14 діб (С);
• аденіну арабінозид у дозі 10–15 мг/кг добу у вигляді однієї щоденної тривалої інфузії протягом 10 діб поспіль (С).

Підходи до лікування орофаціальних, шкірних і генітальних інфекцій, зумовлених вірусами простого герпесу, у ВІЛ-інфікованих пацієнтів наведено в таблиці 3.

Противірусне лікування хронічної активної інфекції, спричиненої бета- і гамма-герпесвірусами, без ураження внутрішніх органів і нервової системи (хронічний мононуклеоз, мононуклеозоподібний синдром, синдром хронічної втоми, лихоманка неуточненого генезу):

• ганцикловір у дозі 250 мг 4 рази на добу до усунення вірусемії (1–6 міс; В);
• валганцикловір у дозі 450 мг двічі на добу або 900 мг одноразово щоденно до усунення вірусемії (В);
• валацикловір у дозі 3000–4000 мг на добу, розділений на 3–4 прийоми, щоденно до усунення вірусемії (С);
• артесунат у дозі 50 мг двічі або тричі на добу щоденно до усунення віремії (С).

Противірусне лікування гострої реактивованої інфекції, спричиненої бета- і гамма-герпесвірусами, з ураженням внутрішніх органів, очей і/або нервової системи:

• ганцикловір у дозі 5–10 мг/кг двічі на добу протягом 7–14 діб (С);
• фоскарнет у дозі 40–90 мг/кг у вигляді однієї щоденної тривалої інфузії на тлі достатньої гідратації протягом 7–14 діб поспіль (С);
• цидофовір у дозі 5 мг/кг один раз на тиждень протягом 1–3 тиж поспіль (С).

Особливості лікування ГВІ в імуноскомпрометованих пацієнтів:

• необхідне збільшення доз противірусних ліків;
• доцільно подовження курсів лікування;
• велика питома вага резистентності до рекомендованих противірусних ліків;
• висока частота рецидивів після успішного курсу епізодичної противірусної терапії;
• більша потреба в профілактичних курсах противірусних ліків;
• можлива потреба в додаткових імунотерапевтичних втручаннях для компенсації імунодефіциту.

Особливості ведення ГВІ у маленьких дітей:

• лікування має бути активним, як і в дорослих;
• усі препарати, рекомендовані дорослим, можуть бути застосовані в дитини в разі важкої, потенційно летальної або інвалідизуючої інфекції;
• дози препаратів краще розраховувати, виходячи з площі поверхні тіла;
• вища питома вага первинних імунодефіцитів, що може зумовити потребу в додаткових імунотерапев­тичних втручаннях.

Особливості ведення ГВІ в осіб третьої частини життя:

• дозування противірусних ліків для інфузійного введення слід коригувати за кліренсом креатиніну (при кліренсі креатиніну 25–50 мл/хв показана звичайна доза ацикловіру кожні 12 год, при кліренсі 10–25 мл/хв – звичайна доза кожні 24 год, а при кліренсі до 10 мл/хв – половина звичайної дози кожні 24 год від­разу ж після діалізу);
• більша частота рецидивів інфекції після успішного курсу противірусної терапії;
• вищий ризик розвитку постгерпетичної невралгії після епізоду оперізувального герпесу;
• більша питома вага вторинних імунодефіцитів, у тому числі так званого вікового імунодефіциту.

Особливості ведення ГВІ у вагітних:

• усі препарати, рекомендовані дорослим, можуть бути застосовані у вагітних у разі важкої, потенційно летальної або інвалідизуючої інфекції для матері і/або плода;
• є показання для застосування препаратів специфічних імуноглобулінів до вірусу варіцелла-зостер і цитомегаловірусу в серонегативних вагітних із груп ризику для профілактики ускладнень для ембріону/плода;
• немає доказів ембріотоксичної/тератогенної дії рекомендованих противірусних ліків у людини;
• продемонстровано, що ганцикловір не проходить через плаценту;
• препарати імуноглобулінів долають фетоплацентарний бар’єр і надходять до організму плода, тоді як препарати інтерферонів не проходять крізь плаценту.

Імунотропні втручання при ГВІ (як додаток до ациклічних аналогів нуклеозидів для посилення противірусної дії):

І. Імунотерапевтичні агенти для лікування реактивованої інфекції:

• препарати альфа-інтерферонів людини в дозі 1–3 млн МО (В);
• адоптивний Т-клітинний трансфер при реактивованих інфекціях, спричинених лімфотропними герпес­вірусами (В);
• препарати 5% нормального імуноглобуліну для внутрішньовенного введення в дозі 200–400 мг/кг (В);
• препарати 10% нормального імуноглобуліну людини для внутрішньом’язевого введення в дозі 0,2–0,4 мл/кг (С);
• препарати рекомбінантного гамма-інтерферону людини (С);
• трансфер-фактор (С);
• препарати рекомбінантного ІЛ-2, індуктора інтерфероногенезу І:С, рекомбінантного бета-інтерферону людини (D).

ІІ. Імунотропні препарати для профілактики ГВІ:

А. Пасивна імунізація:

• специфічний імуноглобулін проти CMV для внутрішньовенного введення (профілактика CMV-інфекції у групах ризику, у тому числі серонегативних вагітних і реципієнтів органів і тканин) (В);
• специфічний імуноглобулін проти VZV для внутрішньом’язевого і внутрішньовенного введення (екстренна профілактика вітряної віспи за епідеміологічними показаннями протягом перших 10 діб з моменту ймовірного інфікування і планова профілактика вітряної віспи, оперізувального герпесу та інших уражень, спричинених вірусом, у групах ризику, у тому числі серонегативних вагітних, дітей зі злоякісними новоутвореннями, серонегативних реципієнтів органів і тканин (В)).

Б. Активна імунізація:

• живі атенуйовані вакцини проти VZV (В) для планової профілактики первинної або реактивованої VZV-інфекції в групах ризику;
• хімічні (субодиничні) вакцини проти HSV для планової профілактики первинної або реактивованої HSV-інфекції в групах ризику (С).

ІІІ. Імунотерапевтичні агенти для лікування імунодефіцитних хвороб, що стали причиною реактивації герпесвірусу, в тому числі нормальний внутрішньовенний імуноглобулін людини в дозі 600–800 мг/кг/міс при загальному варіабельному імунодефіциті (В).

4.5. Профілактика

вгору

Покращення соціально-економічного добробуту населення є важливим чинником первинної профілактики ГВІ, оскільки результати епідеміологічних досліджень вказують на вищу поширеність цих інфекцій у країнах третього світу в порівнянні з розвиненими країнами. Своєчасна діагностика генетичних імунодефіцитів може забезпечити первинну профілактику ГВІ в інших, неінфікованих членів сім’ї, уражених генетичною імунодефіцитою хворобою. Для ГВІ із переважним статевим шляхом передачі важливою для первинної профілактики інфекції є культура сексуальної поведінки людини. Протиепідемічні заходи з ізоляцією інфікованого пацієнта і спостереженням за контактними особами ефективні тільки щодо контролю поширеності вітряної віспи.

Активне виявлення ВІЛ-інфікованих осіб і широке охоплення інфікованих пацієнтів високоактивною антиретровірусною терапією є запорукою успішної вторинної профілактики реактивованих ГВІ. Необхідна також раціоналізація імуносупресивних втручань і належний моніторинг опортуністичних інфекцій під час імуносупресивної терапії з приводу онкологічних, автоімунних і алергічних хвороб, а також у реципієнтів органів і тканин.

Пасивна імунізація за допомогою препаратів специфічних імуноглобулінів до герпесвірусів можлива для екстренної профілактики первинної інфекції у контакт­них неімунних до вірусу осіб або для планової профілактики первинної або реактивованої ГВІ у пацієнтів із груп ризику, у тому числі серонегативних вагітних, дітей зі злоякісними новоутвореннями і серонегативних реципієнтів органів і тканин.

Застосування живих атенуйованих вакцин проти VZV в рамках загальнонаціональної програми планових профілактичних щеплень у США забезпечило різке зменшення кількості випадків ускладнень, пов’язаних із цією інфекцію. Розроблені також хімічні (субодиничні) вакцини проти VHS, які можна застосовувати для профілактики пов’язаних ускладнень у групах ризику, однак через недостатню кількість доказів широкого поширення вакцинопрофілактика за цим показанням наразі не набула.

VII. Перелік літературних джерел, використаних при розробці Уніфікованого клінічного протоколу медичної допомоги

вгору

1. Адаптована клінічна настанова, заснована на доказах «Герпетична інфекція».

2. Наказ МОЗ України від 14.02.2012 № 110 «Про затвердження форм первинної облікової документації та інструкцій щодо їх заповнення, що використовуються у закладах охорони здоров’я незалежно від форми власності та підпорядкування».

3. Наказ МОЗ України від 27.12.2013 № 1150 «Про затвердження Примірного табеля матеріально-технічного оснащення Центру первинної медичної (медико-санітарної) допомоги та його підрозділів».

4. Наказ МОЗ України від 08.04.2014 № 252 «Про затвердження шостого випуску Державного формуляра лікарських засобів та забезпечення його доступності».

5. Наказ МОЗ України від 02.03.2011 № 127 «Про затвердження примірних табелів оснащення медичною технікою та виробами медичного призначення центральної районної (районної) та центральної міської (міської) лікарень».

6. Наказ МОЗ України від 31.10.2011 № 734 «Про затвердження табелів оснащення медичною технікою та виробами медичного призначення структурних підрозділів лікарні планового лікування».

7. Наказ МОЗ України від 31.10.2011 № 735 «Про затвердження табелів оснащення медичною технікою та виробами медичного призначення структурних підрозділів лікарні інтенсивного лікування».

8. Наказ МОЗ України від 31.10.2011 № 739 «Про затвердження табелів оснащення медичною технікою та виробами медичного призначення структурних підрозділів консультативно-діагностичного центру».

9. Наказ МОЗ України від 28.09.2012 № 751 «Про створення та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги в системі Міністерства охорони здоров’я України», зареєстрований в Міністерстві юстиції України 29.11.2012 за № 2001/22313.

Додаток 1

вгору

Класифікація герпесвірусних нейроінфекцій (за Д. В. Мальцевим, В. Є. Казмірчук, С. К. Євтушенко)

І. Ураження мозкових оболонок (менінгіти):

• серозний лімфоцитарний менінгіт;
• рецидивний менінгіт Молларе;
• лептоменінгіт;
• дифузний гранулематозний пахіменінгіт.

ІІ. Ураження головного мозку (енцефаліти):

• скроневий частковий некротично геморагічний енцефаліт (різновиди: лобноскроневий, скроневотім’яний);
• лімбічний енцефаліт;
• діенцефальний енцефаліт;
• лейкоенцефаліт (моно-, мультифокальний, дифузний);
• мультифокальний кірковий енцефаліт;
• васкулопатія церебральних судин (одновогнищевий ангіїт крупної артерії, дифузна васкулопатія дрібних церебральних артерій);
• вентрикулоенцефаліт (тотальна форма, хоріоїдит, епендиміт, перивентрикуліт);
• дифузний мікрогліальний нодулярний енцефаліт;
• субкортикальний енцефаліт;
• стовбуровий енцефаліт;
• ромбенцефаліт;
• церебеліт.

ІІІ. Ураження спинного мозку (мієліти):

А. За топікою ураження:

• шийний;
• грудний;
• поперековий;
• крижовий,
• ураження медулярного конусу;
• ураження кінського хвоста.

Б. За формою ураження:

• фокальний мієліт;
• поперечний мієліт;
• мультифокальний мієліт;
• висхідний мієліт;
• некротична мієлопатія.

IV. Ураження периферичної нервової системи:

• мононеврити краніальних нервів;
• множинний мононеврит краніальних нервів;
• синдром Рамзая–Ханта;
• гангліорадикулоневрит;
• спінальний полірадикуліт;
• синдром Елсберга (попереково-крижовий менінгорадикуліт або менінгорадикулоневрит);
• синдром Огів’є (абдомінальний герпес);
• мононеврити периферичних нервів;
• множинна мононевропатія периферичних нервів;
• полінейропатія периферичних нервів.

V. Комбіновані форми (ураження різних відділів нервової системи, зокрема енцефаломієліт).

VІ. Поєднані форми (ураження нервової системи та інших органів і систем, у тому числі органа зору та внутрішніх органів).

Додаток 2

вгору

Інформація для пацієнта

Герпесвірусні інфекції – група інфекційних захворювань, спричинених 8 видами вірусів герпесу, які мають опортуністичні властивості, тобто здатні активуватись в організмі людини зі зниженою активністю імунної системи. Після проникнення віруси герпесу зберігаються (персистують) в організмі людини пожиттєво у вигляді латентної інфекції. У зв’язку з цим людина може не здогадуватися про інфікування. Однак у сприятливих умовах, зазвичай – при послабленні імунного нагляду, прихований герпесвірус може активуватися і зумовлювати ураження органів і систем макроорганізму. Важкість такого ураження широко варіює: від локалізованих висипань на червоній облямівці губ до важкого, загрозливого для життя енцефаліту або випадків генералізованої інфекції, і залежить передовсім від опірності організму-хазяїна.

ВІЛ-інфекція може бути причиною розвитку важких форм герпесвірусних інфекцій, однак це не єдина і не найпоширеніша причина реактивації герпесвірусів. Доцільно обстежити на предмет інфікування ВІЛ у випадку важких і/або аномально частих епізодів герпесвірусних інфекцій, однак слід бути готовим до пошуку інших причин вторинного (набутого) імунодефіциту або навіть генетичної хвороби імунної системи.

Розпізнати активацію так званих альфа-герпесвірусів можна за добре відомими міхурцевими висипаннями на червоній облямівці губ і шкірі. На слизових оболонках ротової порожнини і статевих органів формуються невеликі ерозії внаслідок швидкого руйнування міхурців. У випадку поодинокого ураження шкіри або слизових оболонок показане епізодичне застосування ацикловіру протягом 5–7 діб, що сприяє пригніченню інфекції та пришвидшеному загоєнню ран.

Насторожувати має часте виникнення рецидивів висипань (більше 6 разів на рік) і/або їх важкий, ускладнений перебіг, що може зумовити потребу в проведенні довгострокової противірусної терапії для запобігання рецидивам, а також проходження імунологічного обстеження для оцінки роботи імунної системи. В такому випадку слід звернутися до клінічного імунолога.

На відміну від альфа-герпесвірусів, бета- і гамма-герпесвіруси не формують типових висипань на шкірі і слизових оболонках, у зв’язку з чим їх важче виявити. У разі активації вони уражають імунну систему і можуть призвести до розвитку загальних симптомів, таких як тривала гарячка, збільшення розмірів імунокомпетентних органів – мигдаликів, лімфатичних вузлів, селезінки, а також запалення задньої стінки глотки, гепатомегалії, відчуття вираженої слабкості, втомлюваності, нездужання, нерідко – із депресивним компонентом. Такі розлади залежно від комбінації симптомів називають синдромом хронічної втоми, хронічним мононуклеозом або мононуклеозоподібним синдромом. Найчастіше це зумовлено вірусами Епштейна–Барр, цитомегаловірусом, вірусами герпесу 6-го і 7-го типів. У важчих випадках на тлі загальних проявів може відбутися ураження нервової системи і внутрішніх органів, тому не потрібно зволікати зі зверненням по медичну допомогу.

Наразі основним методом діагностики герпесвірусних інфекцій є полімеразна ланцюгова реакція, однак нерідко необхідно вдаватися до додаткових діагностичних лабораторних методів, які порадить лікуючий лікар. Впроваджено в практику низку специфічних противірусних ліків, зокрема ацикловір, валацикловір, фамцикловір, ганцикловір, валганцикловір, фоскарнет, цидофовір і артесунат. Слід враховувати, що до ацикловіру чутливі лише альфа-герпесвіруси. Не рекомендовано безконтрольне застосування противірусних препаратів, оскільки це призводить до формування стійкості вірусу до них, що значно утруднює лікування інфекції.

У людей із порушенням імунної відповіді окрім противірусних ліків показано додаткове застосування імунотропних засобів для компенсації імунодефіциту, тобто відновлення опірності організму людини до дії вірусу. Ігнорування імунотерапії може зумовлювати часті й важкі рецидиви інфекції, оскільки «ослаблена імунна система» не в змозі належним чином контролювати вірус без прийому противірусних ліків. Це обґрунтовує необхідність своєчасного звернення до клінічного імунолога.