Класифікація, клінічні прояви, діагностика і лікування первинних мінорних імунодефіцитів людини

Закінчення. Початок у № 1 (130) 2021

Клінічні прояви

Перш за все, слід зазначити, що малі імунодефіцитні хвороби (МІДХ) суттєво погіршують якість життя пацієнтів. JörgensenG.H. зі співавт. у контрольованому дослід­жен­ні показали погіршення пов’язаної зі здоров’ям якості життя в пацієнтів з ізольованим дефіцитом IgA. Найбільш вагомими чинниками ризику низької якості життя були кількість курсів антибіотиків упродовж року (p <0,001), кількість ліків, що вживаються щоденно (p <0,01), алергічний ринокон’юнктивіт (p <0,05), хронічні м’язово-скелетні симптоми (p <0,05), а також тривога і/або безсоння (p <0,005) [56].

Основою клінічного фенотипу ІДХ є інфекційний, алергічний, імунозапальний, автоімунний і непластичний синдроми, однак можуть розвиватися й деякі додаткові прояви зі складним патогенезом, у тому числі психічні і кардіоваскулярні хвороби.

Загалом можна виділити три основних синдроми:

• інфекційний;
• синдром порушення імунної толерантності (алергічні, імунозапальні, автоімунні розлади);
• неопластичний.

Це відповідає сучасним уявленням про основні функції імунної системи в організмі людини: здійснення протиінфекційного захисту, підтримання імунної толерантності і знищення пухлинних клітин. Не виключенням є й МІДХ. Якщо в одного пацієнта протягом онтогенезу розвиваються всі характерні синдроми, то можна говорити про повний клінічний фенотип імунодефіциту. При МІДХ частіше, ніж при класичних імунодефіцитах, формується частковий клінічний фенотип, коли розвиваються лише деякі з перерахованих синдромів, хоча відомі й випадки розгорнутої клінічної картини.

Необхідним є проведення великих епідеміологічних досліджень із залученням високоточних методів сучасної статистики для описання клінічного фенотипу різних МІДХ і відділення його від випадків механістичних поєднань. У цьому напрямку вже зроблені перші вагомі кроки.

У нещодавньому великому епідеміологічному дослід­жен­ні за участю 18 487 осіб, проведеному Magen E. зі спів­авт., показано тісний зв’язок первинного дефіциту IgE з гіперреактивістю бронхіального дерева і бронхіальною астмою в дітей і бактеріальним середнім отитом, хронічним синуїтом, автоімунними синдромами і неоплазіями в дітей і дорослих [84].

JorgensenG.H. зі співавт. у контрольованому дослід­жен­ні за типом випадок–контроль продемонстрували, що пацієнти з дефіцитом IgA частіше за здорових осіб страждають на рецидивні інфекції верхніх і нижніх дихальних шляхів, причому в 25% випадків відзначається більше 1 випадку пневмонії протягом 2 років, тоді як у загальній популяції така ситуація трапляється лише в 1,6% випадків (p <0,001). Алергічні й автоімунні прояви траплялися у 84,4%, а в контрольній групі – лише в 47,6% випадків (p <0,001) [55].

Оскільки важкість імунодефіциту тісно корелює лише з інфекційним синдромом, усі інші прояви ІДХ ми рекомендуємо визначати як імунозалежні ускладнення, оскільки їх розвиток визначається дією додаткових чинників, а замісна імунотерапія не завжди сприяє їх компенсації.

Що глибшою є імунна недостатність, то більша питома вага у структурі клінічних проявів імунодефіциту належить інфекційним проявам і менша – імунозалежним ускладненням.

Так, при Х-зчепленій агаммаглобулінемії алергічні і автоімунні ускладнення зустрічаються не частіше, ніж у 30% випадків [26], при дефіциті IgA питома вага таких проявів може сягати 40-50% [78], тоді як при дефіциті IgE – 50-70% [84], а дефіцит IgD, як видається, маніфестує виключно у вигляді автоімунних розладів [74]. Riyaz N. зі співавт. описали розвиток у 27-річного пацієнта з тотальним дефіцитом IgE цукрового діабету 1 типу, pyoderma gangrenosum, мікроспоричного коліту та ідіопатичного гіпереозинофільного синдрому без суттєвих проявів інфекційних уражень як на момент надход­жен­ня до стаціонару, так і протягом життя [106].

Причини асимптомного перебігу

Питома вага пацієнтів з безсимптомним/малосимптомним перебігом при МІДХ різниться і здебільшого обернено пропорційна глибині імунної недостатності, що формується в разі дефіциту певного чинника імунітету. Своєю чергою, сформована імунна недостатність визначається функціональною активністю імунного фактора, його нормальним вмістом, значущістю в реалізації імунної відповіді, можливістю компенсації.

Важливе значення для клінічної маніфестації МІДХ має спосіб життя, індивідуальний досвід взаємодії з мікроорганізмами, вплив додаткових несприятливих чинників. Якщо говорити про вплив несприятливих чинників, то слід підходити диференційовано до оцінки кожного з них при різних імунодефіцитах. Так, показано, що куріння поглиблює первинний дефіцит субкласів IgG у людей [99]. Тим не менше, при дефіциті мієлопероксидази ризик розвитку раку легень, асоційованого з курінням, знижений, оскільки зазначений фермент бере участь у модифікації канцерогенів тютюну.

Глюкокортикостероїди (ГКС) здатні поглиблювати гуморальні імунодефіцити. У таких пацієнтів описані навіть летальні випадки після призначення ГКС [86]. Тим не менше, ГКС можуть виявитися принаймні частково корисними при нейтропеніях, оскільки зумовлюють феномен нейтрофільозу.

Слід враховувати, що різні імунні чинники характеризуються різною функціональною активністю. Так, показано, що еозинофільна пероксидаза – щонайменше в 10 разів активніший мікробіцидний агент, ніж мієлопероксидаза нейтрофілів і моноцитів [89]. Тому втрата функціональної активності при дефіцитах еозинофільної пероксидази і мієлопероксидази не рівнозначна.

Суттєві корективи в частоту клінічної маніфестації імунодефіциту може вносити кількість імунного чинника в організмі людини. Так, вміст еозинофільної пероксидази суттєво обмежений малою кількістю еозинофілів (2-4% клітин крові), тоді як мієлопероксидаза міститься у значно більшій кількості (нейтрофіли – 40-60%, моноцити – 4-8%), тому дефіцит мієлопероксидази має більшу клінічну значущість, ніж дефіцит еозинофільної пероксидази, навіть попри набагато вищу функціональну активність еозинофільного ферменту [91].

Крім того, чинники імунітету відрізняються за значущістю в імунній відповіді. Є такі компоненти, які виконують принципово важливі функції, втрата яких катастрофічна для організму, тоді як інші мають другорядне, допоміжне значення. Так, НАДФ-оксидаза фагоцитів є мажорною системою мікробіцидності, яка забезпечує реалізацію феномену респіраторного вибуху, а мієлопероксидаза – мінорна, додаткова, система мікробіцидності, що виконує модулювальну функцію, забезпечуючи утворення з перекису водню, який вивільняється під час кисневого вибуху, активних хлорумісних оксидантів – гіпохлоританіону і гіпохлорної кислоти (рис. 9). Тому при дефіциті НАДФ-оксидази формується важкий фенотип хронічної гранулематозної хвороби з несприятливим прогнозом, тоді як при дефіциті мієлопероксидази відзначається велика кількість асимптомних/малосимптомних форм (до 50% випадків) [85].

Рис. 9. Мікробіцидна хлорзалежна система мієлопероксидази фагоцитів (за Nauseef W.M. зі співавт.)

Реалізація компенсаторних механізмів може запобігати клінічній маніфестації МІДХ. Так, компенсаторна гіпергаммаглобулінемія може компенсувати клінічні прояви дефіциту субкласів IgG [130]. Дефіцит секреторного IgA може бути до певної міри скомпенсований за рахунок посиленої секреції IgM [92]. Тим не менше, імуноглобулін іншого класу не може повноцінно замінити втрачений ізотип. Як показали Savilahti E. зі спів­авт., компенсаторне підвищення концентрації IgM у слині пацієнтів з дефіцитом IgА забезпечує неповний протективний ефект при поліомавірусній інфекції [114]. Крім того, відомі випадки виснаження компенсаторного механізму, що призводить до появи і поглиблення клінічних проявів.

При дефіциті природних кілерних Т-клітин нерідко відзначається компенсаторне підвищення кількості природних кілерів і цитотоксичних CD8+-Т-лімфоцитів, які виконують деякі подібні функції з NK-T-клітинами [49]. Здебільшого компенсаторні механізми покликані зменшити кількість інфекційних проявів імунодефіциту. Однак, як видається, ризик алергічних і автоімунних ускладнень при цьому не знижується. Також слід враховувати, що аберантна компенсація сама по собі може бути причиною імунозалежних ускладнень у пацієнта з імунодефіцитом. Так, гіперпродукція IgE в осіб з гуморальними імунодефіцитами нерідко призводить до формування алергічних (атопічних) ускладнень, у тому числі риніту, дерматиту й астми [126]. Гіперімуноглобулінемічна пурпура [130] й IgA-нефропатія [69] неодноразово описані як ускладнення аберантної компенсації гуморальних імунодефіцитів у людей.

Таким чином, питома вага малосимптомних випадків відрізняється у різних імунодефіцитів і залежить від багатьох чинників. Так, показано, що при ізольованому дефіциті IgM безсимптомні випадки трапляються щонайменше в 19% [42], при дефіциті IgA – 20-30% [107], а дефіциті мієлопероксидази – у 50% випадків [91].

Малосимптомний перебіг хвороби протягом певного періоду онтогенезу не вказує на те, що і надалі відзначатиметься аналогічний сценарій розвитку подій.

На нашу думку, уявлення про безсимптомність МІДХ перебільшені через брак добре спланованих лонгітудинальних досліджень. Koskinen S. зі співавт. провели лонгітудинальне дослід­жен­ня, при якому протягом 20 років здійснювали спостереження за 204 початково клінічно здоровими донорами крові з тотальним і парціальним дефіцитом IgA. Було показано, що в 80% випадків з часом розвиваються клінічні прояви хвороби у вигляді інфекційних, алергічних і/або автоімунних уражень, які погіршують якість життя або стають причиною інвалідності [63].

Інфекційний синдром

Інфекційний синдром – важливий, однак не єдиний і не облігатний клінічний прояв МІДХ. Непоодинокими є випадки, коли ІДХ маніфестує виключно у вигляді алергічних, автоімунних або неопластичних проявів. Зазвичай рецидивні інфекції, спричинені умовнопатогенними, опортуністичними або навіть сапрофітними збудниками, є першим проявом імунної дисфункції протягом онтогенезу, однак це не є обов’язкою ознакою.

Важкість інфекційного синдрому, на відміну від інших проявів імунодефіциту, зазвичай корелює з глибиною імунної недостатності, хоча в деяких пацієнтів ця закономірність також не справджується. Так, при Х-зчепленій агаммаглобулінемії переважають глибокі, інвазивні, інфекції, такі як пневмонія, емпієма плеври, остеомієліт, менінгіт [26], тоді як при дефіциті IgA – середній отит, синуїт, ентероколіт, уретрит, цистит, вульвовагініт [107], тобто здебільшого поверхневі, неінвазивні, ураження. Однак зазначена закономірність аж ніяк не виключає можливості розвитку важких, загрозливих для життя інфекцій і сепсису в деяких пацієнтів з МІДХ.

Існує зв’язок між природою імунодефіциту і спектром інфекцій, до яких відзначається підвищена сприйнятливість. При клітинних імунодефіцитах формуються переважно інфекції, спричинені внутрішньоклітинними збудниками, при фагоцитарних – велика питома вага грибкових інфекцій, а при гуморальних – відзначаються інфекції, спричинені екстрацелюлярними бактеріями. Так, при дефіциті субкласів IgG переважають піогенні кокові ураження [126] (рис. 10), при дефіциті мієлопероксидази – кандидоз [57] (рис. 11), при дефіциті природних кілерів – інфекції, спричинені альфа-герпесвірусами (рис. 12) [15], а при ідіопатичній Т-клітинній лімфопенії – криптококоз, мікобактеріози, цитомегаловірусні і папіломавірусні ураження, токсоплазмоз [3]. При дефіциті IgG переважають грампозитивні коки [66], тоді як при дефіцитах IgМ і IgА відзначається більша питома вага інфекцій, зумовлених грамнегативними бактеріями [50]. Дефіцит білків системи комплементу характеризується вузьким спектром інфекційних чинників, який представлений майже виключно нейсеріями і пнев­мококами [101], тоді як при інших імунодефіцитах відзначається сприйнятливість до багатьох мікроорганізмів.

Рис. 10. Рентгенограма ОГК в прямій проекції, що демонструє ознаки правобічної пневмонії в пацієнта з первинним дефіцитом IgG2, IgG4 та IgЕ (за Ninomiya H. зі співавт.)

Рис. 11. Дисемінований пустулярний кандидозний дерматит у пацієнта з дефіцитом мієлопероксидази (за Nguyen С., Katner Н.Р.)

Рис. 12. МР-картина попереково-крижового мієліту HSV2-етіології на Т2- (справа, по центру) і Т1-зважених (зліва) знімках у сагітальній проекції в пацієнта з вибірковим  дефіцитом NK-клітин, асоційованим з генетичним дефіцитом фолатного циклу (власне спостереження)

Інфекції, спричинені збудниками з виразнішими опортуністичними властивостями, розвиваються при імунодефіцитах з глибокою імунною недостатністю, тоді як умовнопатогенні мікроорганізми з вищою вірулентністю, такі як Streptococcus pneumoniaе і Haemophilus influenzae, можуть спричинювати ураження й при менших за важкістю імунодефіцитах, навіть при такому обмеженому порушенні, як дефіцит специфічних антитіл з нормальним загальним пулом імуноглобулінів [128]. Розвиток інфекцій, зумовлених маловірулентними штамами або мікроорганізмами, що розцінюються як сапрофітні, вказує на глибоку імунну недостатність, яка загрожує життю.

Відзначається також вплив імунодефіциту на важкість інфекції. Так, папіломавірусні інфекції характерні як для дефіциту природних кілерів, так і для ідіопатичної CD4+-Т-клітинної лімфопенії, однак саме при дефіциті CD4+-Т-лімфоцитів формується важча клінічна картина інфекції з більшою питомою вагою вірус-індукованих пухлин [3]. Дефіцит компонентів мукозального імунітету здебільшого призводить до розвитку поверхевих інфекцій з ураженням слизових оболонок і шкіри, тоді як дефіцит cироваткових чинників імунітету асоційований з глибокими ураженнями внутрішніх органів і нервової системи.

Природа імунодефіциту впливає також на переважну локалізацію інфекційного процеса в організмі. Так, при дефіциті субкласів IgG здебільшого уражається респіраторна система [126], при дефіциті IgA, окрім цього, великою є питома вага урогенітальних інфекцій [107], а при дефіциті IgМ є тенденція до формування бактеріє­мії [50]. Подібні відмінності відзначають і серед клітинних імунодефіцитів. Так, при дефіциті природних кілерів здебільшого реєструють ураження шкіри і нервової системи, зумовлені нейротропними альфа-герпесвірусами [15], при дефіциті природних кілерних Т-клітин на перше місце виходять мікобактеріози із залученням легень [49], а при ідіопатичній Т-клітинній лімфопенії – інфекції з вірусемією, ураженням внутрішніх органів і нервової системи, зумовлені лімфотропними герпесвірусами, зокрема цитомегаловірусом, вірусом Епштейна–Барр (EBV) і вірусом герпесу 8-го типу [105] (рис. 13). При доброякісній сімейній нейтропенії типові ураження, такі як бактеріальний періодонтит, кандидоз і персистуючі виразки, формуються здебільшого в одному компартменті – слизовій оболонці ротової порожнини [14].

Рис. 13. МР-картина підгострого енцефаломієліту в молодого пацієнта з ідіопатичною CD4+-Т-клітинною лімфопенією (вогнище в шийному відділі спинного мозку позначене стрілкою;
власне спостереження)

Якщо інфекції, спричинені умовнопатогенними й опортуністичними мікроорганізмами, є наслідком ІДХ, то класичні інфекції, як відомо, можуть розвиватися як в імунокомпетентних, так і в імуноскомпрометованих осіб. Тим не менше, ІДХ здатні поглиблювати важкість клінічного перебігу класичних інфекцій. Так, встановлено, що дефіцит манозозв’язувального білка (МЗБ) асоційований з важчим перебігом кашлюку, бруцельозу, легіонельозу, грипу, ВІЛ-інфекції, вірусних гепатитів [124].

МІДХ знижують резистентність до протозойних інвазій. Так, кишковий лямбліоз є типовим проявом гуморальних імунодефіцитів [66], тоді як токсоплазмоз розвивається переважно в пацієнтів з ідіопатичною Т-клітинною лімфопенією [3], а дефіцит IgE суттєво обтяжує перебіг малярії [23].

При МІДХ описана підвищена сприйнятливість до гельмінтних інвазій. Так, показана асоціація дефіциту МЗБ зі стронгілоїдозом [97] і шистосомозом [6].

Слід враховувати, що важкі інфекції можуть сприяти тимчасовій компенсації або субкомпенсації імунодефіциту, найімовірніше, завдяки потенціювальній дії на імунну систему й активації компенсаторних резервів організму. Наприклад, Jolles S. зі співавт. повідомили про відновлення сироваткової концентрації IgG і IgM у пацієнта з загальним варіабельним імунодефіцитом після інфікування ВІЛ [54].

Іноді при МІДХ відзначається парадоксальне підвищення резистентності до деяких мікроорганізмів. Наприклад, при парціальному дефіциті МЗБ відзначається підвищена стійкість до туберкульозу легень, оскільки мікобактерії використовують цей лектин для проникнення в макрофаги в обхід фагоцитозу [118].

Алергічні прояви

Такі розлади зустрічаються щонайменше у третини пацієнтів з МІДХ. Видається очевидним, що будь-яка відома форма алергії може відзначатися при будь-якому малому імунодефіциті. Зазвичай алергія розвивається на тлі інфекційного синдрому, що полегшує діагностику. Однак алергічний синдром може бути першим або навіть єдиним клінічним проявом первинного імунодефіциту. Клінічні прояви алергії часом є важчими за такі інфекційного синдрому і майже цілком визначають інвалідність імуноскомпрометованого пацієнта (рис. 14).

Рис. 14. Гіперсенситивний облітерувальний бронхіоліт і альвеоліт у пацієнта з дефіцитом мієлопероксидази (за Di Stefano F. зі співавт.)

Є певні особливості поєднання імунних дисфункцій і алергічних ускладнень. Так, атопічні ускладнення (риніт, дерматит, бронхіальна астма) часто розвиваються в пацієнтів з гуморальними імунодефіцитами, у тому числі дефіцитами субкласів IgG, IgА та IgM, і пов’язані з аберантною імунізацією через IgE [126]. Гіперсенситивний пневмоніт неодноразово описаний при дефіциті IgА і, найімовірніше, пов’язаний зі здатністю IgА нейтралізувати антигени, що індукують цю імунокомплексну реакцію в легенях [132]. Подібне пояснення має асоціація дефіциту IgА і алергії на харчові антигени [68]. Натомість при ідіопатичній СD4+-Т-клітинній лімфопенії знижений ризик розвитку контактного алергічного дерматиту у зв’язку з послабленням реакцій сповільненої гіперчутливості в умовах нестачі Т-хелперів 1-го типу [44]. Водночас ризик розвитку контактного дерматиту підвищений у пацієнтів з дефіцитом природних кілерних Т-лімфоцитів, які в нормі пригнічують реакції сповільненої гіперчутливості [45].

Також слід враховувати, що при деяких імунних дисфункціях розвиваються псевдоалергічні ускладнення. Так, при ізольованому дефіциті IgЕ часто відзначається неспецифічна дегрануляція опасистих клітин з клінічною картиною, що нагадує атопію [59]. Йдеться про гістамінолібераційний тип псевдоалергії. Вважають, що саме так розвивається алергія на анестетики в таких хворих [37]. Мієлопероксидаза виконує функції гістамінази [25], тому при дефіциті цього ферменту може розвиватися псевдоалергія за гістамінопектичним типом.

Алергію також слід відрізняти від ідіосинкразії, яка також зустрічається при МІДХ. Так, при дефіциті мієлопероксидази відзначається непереносимість вітаміну С у зв’язку з метаболічними особливостями, зумовленими імунодефіцитом [39]. Часом плутають алергічні та імунозапальні ускладнення ІДХ, наприклад харчову алергію та целіакію (глютенову ентеропатію).

Автоімунні прояви

Такі розлади також розвиваються щонайменше у третини пацієнтів з МІДХ, зазвичай на тлі інфекційного й алергічного синдромів, однак, як і в разі алергії, можуть бути першими або навіть єдиними проявами імунної дисфункції (рис. 15).

Рис. 15. Рецидивно-ремітуюча форма розсіяного склерозу при хронічній ідіопатичній нейтропенії (за Münzel E.J. зі співавт.): а – результати гемограм пацієнта, що демонструють персистуючу нейтропенію; в – дані МР-томограм головного мозку, що візуалізують розсіяні в часі і місці вогнища демієлінізації (позначені стрілками); с – історія терапевтичних втручань

Згідно з класифікацією імунопатологічних реакцій Джелла і Кумбса, розрізняють атопічні, цитотоксичні, імунокомплексні та клітинні реакції. Теоретично при будь-якій МІДХ можуть розвиватися автоімунні ураження за будь-яким механізмом. Однак існують найхарактерніші поєднання.

При гуморальних імунодефіцитах розвиваються здебільшого цитотоксичні й імунокомплексні ураження. Так, автоімунні цитопенії (тромбоцитопенічна пурпура, гемолітична анемія, автоімунна нейтропенія) і системний червоний вовчак дуже характерні для дефіциту імуноглобулінів [126]. При клітинних імунодефіцитах більша питома вага автоімунних ускладнень, що розвиваються за клітинним механізмом (розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, автоімунний гепатит, апластична анемія) [3].

При дефіциті субкласів IgG часто відзначаються автоімунні ураження периферичної нервової системи – синдром Гійєна–Барре, хронічна запальна демієлінізувальна полінейропатія, мультифокальна моторна нейропатія, неврит оптичного і кохлеовестибулярного нервів [10]. Синдром Бехчета характерний для дефіциту МЗБ та білка, що зв’язує С4, і рідко зустрічається при інших імунних дисфункціях [88]. Для дефіциту білків системи комплементу відомий вузький спектр автоімунних ускладнень. При дефіциті С2 описані випадки системного червоного вовчака, гломерулонефриту, пурпури Шенлейна–Геноха та синдрому Шегрена [101]. Натомість при дефіциті С7 розвиваються системний червоний вовчак, склеродермія, анкілозувальний спондилоартрит і ревматоїдний артрит [48].

На відміну від дефіциту білків комплементу, при дефіциті IgА описані майже всі відомі автоімунні ускладнення, однак тіснота асоціації різниться в кожному конкретному випадку. Так, LudvigssonJ.F. зі співавт. у популяційному когортному дослід­жен­ні за участю 2 100 пацієнтів з тотальним дефіцитом IgA і 18 653 осіб контрольної групи показали вірогідно частіший розвиток цукрового діабету 1 типу (5,9 проти 0,57%), хвороби Крона (2,4 проти 0,42%), неспецифічного виразкового коліту (1,7 проти 0,46%), ревматоїдного артриту (2,2 проти 0,5%), ювенільного ідіопатичного артриту (0,76 проти 0,09%), системного червоного вовчака (0,57 проти 0,06%) та автоімунних хвороб щитоподібної залози (2,46 проти 0,59%) [78]. Водночас при дефіциті IgА зазвичай не розвиваються міастенія гравіс, дерматоміозит і поліміозит, тоді як такі ускладнення описані при ізольованому дефіциті IgМ [73].

У одного пацієнта з МІДХ може відзначатися послідовний розвиток кількох автоімунних синдромів упродовж онтогенезу. Наприклад, Cuesta B. зі співавт. повідомили про розвиток у 10-річної дівчинки з тотальним дефіцитом IgA автоімунного гепатиту, фокального гломерулонефриту, гемолітичної анемії та тромбоцитопенічної пурпури [19].

МІДХ може видозмінювати перебіг автоімунного ускладнення. Так, дефіцит МЗБ підвищує частоту розвитку і тяжкість люпус-нефриту [122], однак зменшує ризик розвитку синдрому Шегрена при системному червоному вовчаку [104]. Крім того, імунодефіцит може по-різному впливати на ризик розвитку певного автоімунного ускладнення в різні періоди онтогенезу людини. Так, дефіцит МЗБ підвищує ризик розвитку ревматичної лихоманки в дітей і підлітків [53], однак є своєрідним протективним чинником щодо ревмокардиту серед дорослих [115].

Імунозапальні розлади

У пацієнтів з МІДХ підвищена частота імунозапальних синдромів, таких як запальні захворювання кишківника (неспецифічний виразковий коліт, хвороба Крона), саркоїдоз, інтерстиційна хвороба легень (рис. 16), целіакія (глютенова ентеропатія), дифузна нодулярна лімфоїдна гіперплазія кишківника (рис. 17), серонегативні олігоартрити, псоріаз та інші запальні дерматози, амілоїдоз. Загалом імунозапальні ускладнення, особливо целіакія, серонегативні олігоартрити і нодулярна лімфоїдна гіперплазія кишківника, частіше формуються в пацієнтів з гуморальними імунодефіцитами, ніж при клітинних і фагоцитарних ІДХ. Так, целіакія розвивається принаймні в 6% випадків серед пацієнтів з вибірковим дефіцитом IgA, а дефіцит IgA, своєю чергою, відзначається щонайменше в 6% випадків целіакії [78]. Тим не менше, саркоїдоз, целіакія і хвороба Крона є типовими проявами дефіциту природних кілерних Т-лімфоцитів у людей [49].

Рис. 16. Ознаки хронічної інтерстиційної хвороби і фіброзу легень у пацієнтки з первинним ізольованим дефіцитом IgE за результатами ретгенологічного обстеження (а) і біопсії (б) (за Schoettler J.J. і співавт.)

Рис. 17. Ендоскопічна картина лімфоїдної нодулярної гіперплазії кишківника при загальному варіабельному імунодефіциті (A, D) і первинному вибірковому дефіциті IgA (B, C) (за Albuquerque A.)

Неопластичні ускладнення

Розвиток злоякісних новоутворень у пацієнтів з МІДХ пов’язаний з мікроб-індукованим онкогенезом і/або порушенням імунного нагляду за малігнізованими клітинами. Розвиваються як лімфопроліферативні, так і солідні пухлини. Нещодавно LudvigssonJ.F. зі співавт. у популяційному когортному дослід­жен­ні за участю 2 320 пацієнтів з тотальним дефіцитом IgA і 23 130 осіб загальної популяції без імунодефіциту продемонстрували асоціацію цієї імунної дисфункції з раком, особливо гастроінтестинальної локалізації (HR = 1,64; 95% CI = 1,07-2,50) [81].

Так, вірус EBV відомий як індуктор хвороби Ходж­кіна, В-клітинних лімфом, назофарингеальної карциноми, лімфоми Беркітта і первинних лімфом центральної нервової системи, тоді як вірус герпесу 8-го типу може спричинювати саркому Капоші і лімфому первинного ексудату [26]. З хронічною інфекцією, зумовленою Helicobacter pylori, асоціюють аденокарциному шлунка. Папіломавіруси можуть зумовлювати рак шийки матки і сквамозоклітинні карциноми шкіри. При дефіциті природних кілерів розвиток пухлин пов’язаний з порушенням реакцій спонтанної клітино-опосередкованої цитотоксичності, що забезпечує некроз або апоптоз неопластичних клітин [15], тоді як при ідіопатичній CD4+-Т-клітинній лімфопенії і дефіциті молекули CD8 послаблені реакції специфічної імунної клітинної цитотоксичності, опосередковані Т-хелперами 1-го типу та CD8+-Т-лімфоцитами [105].

Загалом, при клітинних імунодефіцитах питома вага неопластичних ускладнень більша, ніж при гуморальних.

Так, при дефіцитах класів/субкласів імуноглобулінів пухлини розвиваються в 5-10% [66], тоді як при ідіопатичній CD4+-Т-клітинній лімфопенії – щонайменше в 20% випадків [3] (рис. 18).

Рис. 18. Рентгенологічна  картина криптококової пневмонії і недрібноклітинного раку легень у пацієнта з ідіопатичною CD4+-Т-лімфоцитопенією (за Ahn I.S. зі співавт.)

Порушення фертильності

Багато пацієнтів з МІДХ страждають на безпліддя, зумовлене інфекціями або імунозалежними механізмами, у тому числі автоімунними розладами. У біологічному плані порушення фертильності є своєрідним захисним механізмом виду, покликаним зменшити кількість випадків імунодефіциту в популяції. Нещодавно LudvigssonJ.F. зі співавт. у популяційному когортному дослід­жен­ні за участю 613 жінок з тотальним дефіцитом IgA і 5 758 вагітних загальної популяції без імунодефіциту показали вищу частоту випадків малої маси тіла новонародженого, недоношеності і кесаревих розтинів при даній імунній дисфункції, особливо у разі розвитку автоімунних проявів [80]. Натомість BodamerO.A. зі спів­авт. генотипували 5 загальних поліморфізмів, зокрема B-, C- і D-різновиди, гена МЗБ в 102 немовлят, народжених до 36-го тижня вагітності, і 102 немовлят, народжених доношеними, і встановили, що частота алеля D була значно вищою в недоношених дітей у порівнянні з доношеними (p = 0,04) [11].

Невдачі вакцинації

У пацієнтів з МІДХ частіше, ніж у представників загальної популяції, розвиваються побічні реакції на вакцини. При застосуванні живих вакцинних препаратів описані випадки вакцин-асоційованих інфекцій. Про дисеміновану інфекцію, спричинену вакцинним штамом, після введення живої атенуйованої вакцини проти вірусу варіцелла-зостер повідомляли в пацієнтів з ізольованими дефіцитами природних кілерів, природних кілерних Т-лімфоцитів і молекули CD8 [8]. Ми спостерігали пацієнтів з підгострим склерозувальним паненцефалітом після застосування живої атенуйованої вакцини кір/краснуха/епідемічний паротит при дефіциті природних кілерів, природних кілерних Т-лімфоцитів і молекули CD16.

При гуморальних імунодефіцитах описаний розвиток вакцин-асоційованого поліомієліту після введення оральної живої атенуйованої поліомієлітної вакцини Себіна. Так, нещодавно KrasnoproshinaL.I. зі співавт. в спеціально спланованому дослід­жен­ні показали, що вакцин-асо­ційований поліомієліт після введення живої атенуйованої поліомієлітної вакцини пов’язаний з дефіцитом IgA в Росії принаймні в 40% зареєстрованих випадків [64]. Samileh N. зі співавт. у дослід­жен­ні, присвяченому вивченню причин розвитку лімфаденітів після введення БЦЖ, описали 38 випадків малих імунних дисфункцій, у тому числі дефіцит молекул СD4, CD3, CD19 і природних кілерів [113].

МІДХ можуть опосередковувати формування непротективного імунітету після введення вбитих і хімічних вакцин.

Відсутність належного приросту титру сироваткових специфічних IgG після введення 23-валентної кон’югованої пневмококової вакцини і/або некон’югованої вакцини проти гемофільної палички використовується як важливий критерій верифікації діагнозу первинного дефіциту специфічних антитіл до полісахаридних антигенів [128].

Порушення переносимості медикаментозної терапії

Пацієнти з МІДХ можуть погано переносити медикаментозну терапію, здебільшого через розвиток алергічних реакцій на ліки. Тим не менше, при ізольованому дефіциті IgE описані псевдоалергічні реакції на місцеві анестетики, у тому числі анафілактоїдний шок [37]. Іноді розвивається ідіосинкразія внаслідок порушення біохімічної трансформації медикаментів в організмі імуноскомпрометованого пацієнта.

Як показали KettleA.J., WinterbournC.C. зі співавт., нейтрофіли з дефіцитом мієлопероксидази гідроксилюють саліцилати лише на рівні 13% у порівнянні зі здоровими клітинами, що може зумовлювати непередбачувані ускладнення під час протизапальної терапії [60]. Застосування імуносупресивних ліків (цитостатиків, ГКС, деяких препаратів моноклональних антитіл) часом призводить до розвитку важких інфекційних уражень, спричинених умовнопатогенною або опортуністичною мікрофлорою [86].

Слід враховувати, що деякі антиконвульсанти, зокрема фенітоїн, карбамазепін і зонізамід, індукують вторинні вибіркові дефіцити класів/субкласів імуноглобулінів, поглиблюючи імунну недостатність в імуноскомпрометованому організмі [41].

Інші прояви

У пацієнтів з МІДХ відзначається підвищена частота деяких уражень зі складним патогенезом, у якому певну роль відіграють імунозалежні механізми. Здебільшого розвиваються кардіоваскулярні, соматичні і психічні хвороби.

Нещодавно VengenI.T. зі співавт. у великому епіде­міо­логічному дослід­жен­ні HUNT2 (n = 57 133) показали, що наявність дефіциту МЗБ вдвічі підвищує ризик розвитку інфаркту міокарда незалежно від інших чинників ризику кардіоваскулярних подій [129]. У великому рандомізованому контрольованому дослід­жен­ні за участю 1 303 пацієнтів було показано, що в пацієнтів з ізольованим дефіцитом IgE частіше розвивається артеріальна гіпертензія [34 (37,7%) проти 187 (18,2%), p < 0,001], ішемічна хвороба серця [26 (25,2%) проти 87 (8,4%), p < 0,001], каротидний стеноз [5 (4,9%) проти 7 (0,7%), p = 0,003], цереброваскулярна хвороба [3 (2,9%) проти 5 (0,5%), p = 0,029], периферична васкулярна хвороба [4 (3,9%) проти 9 (0,9%), p = 0,024] [82].

У нещодавньому контрольованому дослід­жен­ні показано зв’язок ізольованого тотального дефіциту IgE з гастритом і пептичною виразкою шлунка, асоційованими з H. pylori. Пацієнти з цим імунодефіцитом частіше, ніж імунокомпетентні особи, хворіли на гастрит і пептичну виразку, хвороба мала важчий перебіг, а бактерія частіше проявляла резистентність до рекомендованої потрійної терапії [83].

Майже в кожного третього пацієнта з вибірковим дефіцитом IgM відзначають прояви фіброміалгії, як це показали GoldsteinM.F. зі співавт. [42]. Натомість FoldagerL. зі співавт. у контрольованому дослід­жен­ні за участю 545 пацієнтів показали зв’язок дефіциту МЗБ (<100 нг/мл) з панічними атаками і біполярним розладом. Зокрема, дефіцит МЗБ відзначався в пацієнтів з панічними атаками в 30% випадків у порівнянні з 5% випадків серед здорових осіб контрольної групи і були асоційовані з генотипом YA. У таких пацієнтів часто зустрічався дефіцит серинової протеази, пов’язаної з МЗБ. Біполярний розлад мав тісний зв’язок з LXPA-генотипом. Вважають, що причиною психічних розладів при дефіциті МЗБ є перманентна гіперактивація системи комплементу з індукцією хронічної запальної відповіді [32].

Іноді додаткові симптоми пов’язані з плейотропними ефектами гена, мутація якого лежить в основі імунодефіциту. Так, ураження гена МСМ4 призводить до ізольованого дефіциту природних кілерів у людей. Однак відзначають і інші симптоми, пов’язані не з імунною недостатністю, а з втратою альтернативних властивостей гена, зокрема низький зріст і гіпофункцію наднирників [15]. Іноді додаткові симптоми є наслідком дизембріогенезу, асоційованого з генетичною хворобою імунної системи.

Діагностика

Раціональна діагностика МІДХ охоплює кілька принципових етапів:

• фізикальне обстеження пацієнта для оцінки поточного стану його здоров’я;
• вивчення анамнезу з урахуванням частоти і важкості інфекційних, алергічних, імунозапальних, автоімунних і непластичних епізодів, які можуть бути пов’язані з ІДХ;
• вивчення лабораторного фенотипу імунодефіциту, що лежить в основі ІДХ;
• проведення диференційної діагностики і формулювання клінічного діагнозу;
• за можливості здійснення каріотипування і/або молекулярно-генетичного тестування для ідентифікації хромосомної аберації, мутації або поліморфізмів генів, з якими пов’язаний імунодефіцит.

Імунограми мають бути сплановані таким чином, щоб забезпечити швидку ідентифікацію всіх відомих малих імунодефіцитних хвороб, які часто зустрічаються в клінічній практиці.

Проточна лазерна цитофлуориметрія є золотим стандартом діагностики клітинних імунодефіцитів, тоді як ELISA – гуморальних.

Хоча радіоімунний метод вважається найточнішим, технічна складність, затратність і потенційна шкідливість обмежують його застосування в широкій клінічній практиці. Деякі автори наголошують на необхідності одночасного використання кількох різних методів визначення імунного чинника для точності діагностики. Слід оцінювати як кількісний, так і якісний аспект імунного чинника, а також розрізняти тотальні і парціальні форми імунодефіциту.

Серійні імунологічні дослід­жен­ня дають змогу визначити діапазон флуктуацій показника в конкретного пацієнта і допомагають уникнути багатьох діагностичних помилок. За даними дослід­жен­ня Laschinger C. зі спів­авт., що вивчало флуктуації рівня сироваткової концентрації IgA при відповідному первинному імунодефіциті, коефіцієнт варіації у випадку ізольованого дефіциту IgA в людей становить 143%, що принаймні в 10 разів більше, ніж у позитивних контролях [67].

Необхідно розрізняти основні і другорядні патологічні зміни в імунограмі для формулювання коректного діагнозу. У дітей слід враховувати вікові норми імунологічних показників, особливо сироваткових концентрацій імуноглобулінів. Слід уникати механістичної інтерпретації лабораторних даних. Результати імунологічних досліджень слід інтерпретувати виключно в світлі клінічної картини, анамнезу хвороби і накопичених дотепер знань про імунодефіцитні захворювання людини.

Каріотипування дає змогу визначити хромосомні аберації, що можуть лежати в основі малої імунної дисфункції. За допомогою методики southern blot можна виявити делеції константних ділянок важких ланцюгів імуноглобулінів, що є причиною багатьох випадків ізольованих дефіцитів класів/субкласів антитіл [123]. ПЛР-аналіз і ДНК-секвенування дають змогу ідентифікувати мутації або поліморфізми у структурних генах, відповідальні за розвиток клінічного фенотипу імунодефіцитної хвороби.

Слід враховувати, що деякі ІДХ можуть створювати перешкоди для виконання певних лабораторних тестів. Так, при дефіциті IgM утруднено визначення груп крові за системою АВО, оскільки ізогемаглютиніни груп крові належать до пулу природних IgM [50]. Дефіцит субкласів IgG, так само як і дефіцит IgM, можуть зумовити псевдонегативні результати серологічної діагностики інфекцій. При тотальному дефіциті IgA утруднена діагностика целіакії за концентрацією специфічних IgA до тканинної транс­глутамінази і гліадину.

Korponay-SzabóI.R. зі співавт. в спеціально спланованому дослід­жен­ні за участю 325 пацієнтів з дефіцитом IgA, 73 осіб з целіакією без імунодефіциту та 174 здорових донорів крові показали інформативність визначення IgG до тканинної трансглутамінази та ендомізію методом ELISA при діагностиці целіакії в пацієнтів з дефіцитом IgA [62].

Диференційна діагностика

Прискіпливий аналіз генеалогічних даних і молекулярно-генетичні дослід­жен­ня дають змогу провести коректну диференційну діагностику первинних і вторинних ІДХ.

При вторинній імуносупресії зазвичай формується широкий імунологічний фенотип, тоді як при МІДХ – вузький, точковий, що зумовлено дискретністю генетичного коду, хоча можуть відзначатися винятки з правил.

У разі ідіопатичної CD4+-Т-клітинної лімфопенії слід провести пошук ВІЛ-інфекції [105]. Окрім ВІЛ, причинами вторинної імуносупресії можуть бути опромінення, імуносупресивні ліки (цитостатики, ГКС, деякі препарати моноклональних антитіл), еферентні методи лікування (гіпо- або дисімуноглобулінемія після плазмаферезу), алкоголізм, наркоманії, злоякісні новоутворення, важкі опіки, політравма.

Інфекції, спричинені умовнопатогенними й опортуністичними збудниками, так само як і автоімунні та алергічні синдроми, хоча і призводять до певного пригнічення імунітету, однак частіше є наслідком ІДХ, а не причиною ізольованої вторинної імуносупресії.

Зі злоякісними новоутвореннями відзначається різнонаправлений зв’язок – пухлина може бути наслідком певного імунодефіциту, однак неоплазія нерідко призводить до аналогічної вторинної імуносупресії, тому потрібний ретельний аналіз клінічного випадку для відтворення реального сценарію подій. Так, описаний розвиток гострого мієлоцитарного лейкозу при первинному дефіциті мієлопероксидази фагоцитів [51], тоді як вторинний дефіцит мієлопероксидази може бути наслідком мієлолейкозу, що розвинувся з інших причин [91]. Однак при первинному імунодефіциті кількість ферменту знижена у всіх нейтрофілах, тоді як при вторинному – вміст мієлопероксидази знижений лише в певних клітинах, а в інших його вміст нормальний.

Слід не забувати, що ізольований дефіцит певного імунного чинника може бути наслідком субкомпенсованої ширшої ІДХ. Так, описані випадки Х-зчепленої агаммаглобулінемії, що проявлялися виключно у вигляді ізольованих дефіцитів IgM [71] і IgA [87]. Ідіопатична CD4+-Т-клітинна лімфопенія може бути наслідком гетерозиготної форми дефіциту RAG1 [2]. Дефіцит природних кілерних Т-лімфоцитів іноді є проявом ІДХ під назвою хронічний шкірно-слизовий кандидоз [72].

Слід враховувати, що гуморальні імунодефіцити часом є проявом мозаїчних форм хромосомних хвороб, наприклад, синдрому Тернера, а складність діагностики пов’язана з відсутністю інших виразних симптомів хромосомної аберації [116].

При комбіноваиих порушеннях слід проводити диференційну діагностику між випадковим поєднанням двох поширених у популяції незалежних ІДХ, наприклад дефіциту IgA та МЗБ, і фенотипом ширшого імунодефіциту, наприклад, синдрому Віскотта–Олдрича при поєднаному дефіциті IgA, IgG2, IgG4 і специфічних антиполісахаридних антитіл [108].

Іноді відзначають труднощі під час диференційної діагностики легких форм хронічної гранулематозної хвороби і дефіциту мієлопероксидази фагоцитів. Проточна цитофлуориметрія з дигідрородаміном може давати ідентичні результати при хронічній гранулематозній хворобі і тотальній формі дефіциту мієлопероксидази, проте хемолюмінісцентний сигнал у нейтрофілах при додаванні люцигеніну виявляється значно послабленим при хронічному гранулематозі, однак посиленим при дефіциті мієлопероксидази [85] (рис. 19).

Рис. 19. Цитохімічна ідентифікація дефіциту мієлопероксидази в азурофільних гранулах нейтрофілу різної глибини (за Cech P. зі співавт.)

Слід враховувати, що лабораторний фенотип хвороб інших органів і систем може характеризуватись певними порушеннями імунітету. Так, дефіцит тотального IgG зустрічається при міотонічній дистрофії [110], дефіцит IgG2 – при серпоподібноклітинній анемії [90], а дефіцит IgG4 – при синдромі Ротмунда–Томпсона [65]. Однак можлива і комбінація малої імунодефіцитної хвороби з іншим належним захворюванням, причому в деяких випадках відзначається феномен взаємного обтяження. Класичним прикладом є поєднання муковісцидозу з первинним дефіцитом МЗБ, що призводить до значного посилення інфекційного ураження легень у таких випадках [20].

Прогноз

Перебіг МІДХ непередбачуваний. Безсимптомність упродовж попереднього періоду онтогенезу не гарантує продовження такого сценарію в майбутньому, як і важкі інфекційні прояви та імунозалежні ускладнення не свідчать про неможливість спонтанної або медикаментозно-індукованої ремісії хвороби. Сприятливий перебіг імунодефіциту в родичів не може бути екстрапольований на пробанда у зв’язку з безпрецедентною варіабельністю перебігу навіть у членів однієї родини. Відомі випадки, коли один фатальний епізод інфекції у зрілому віці був єдиним проявом МІДХ [57].

Загалом, кількісні форми імунодефіциту прогностичні несприятливіші за якісні, а комбіновані порушення мають найгірший прогноз. Імунодефіцити з широким діапазоном флуктуації рівня імунологічного показника зазвичай мають легший перебіг за імунні дисфункції зі стійким глибоким дефіцитом певного імунного чинника. У дітей гуморальні імунодефіцити принаймні в половині випадків зазнають спонтанної компенсації до пубертатного віку. Клітинні МІДХ характеризуються гіршим прогнозом за гуморальні і фагоцитарні, оскільки в їх картині переважають важкі вірусні інфекції та неоплазії. Рівні CD4+-Т-лімфоцитів <150 клітин/мл і природних кілерів – <100 клітин/мл крові є предикторами летального результату при ідіопатичній Т-клітинній лімфопенії, як зазначають Régent A. зі співавт. [105].

Незважаючи на наявність малосимптомних форм, загалом МІДХ асоційовані зі скороченням терміну життя людини. Так, в нещодавньому популяційному когортному дослід­жен­ні за участю 2 495 пацієнтів з тотальним дефіцитом IgA і 24 509 осіб загальної популяції показано підвищений ризику смерті пацієнта протягом перших 10-15 років після встановлення діагнозу [79].

Лікування

Модифікація способу життя і симптоматичне лікування супутніх проявів, таких як тривога, депресія або інсомнія, можуть суттєво покращити якість життя пацієнтів з МІДХ, як показали JörgensenG.H. зі співавт. у контрольованому дослід­жен­ні на прикладі ізольованого дефіциту IgA у людей [56]. Профілактична або епізодична антибіотикотерапія застосовується для профілактики або лікування епізодів бактеріальних інфекцій в імуноскомпрометованих пацієнтів. При розвитку вірусних і грибкових інфекцій призначають антивірусні й антимікотичні препарати згідно з профілем чутливості виявлених мікроорганізмів. Як видається очевидним, стратегія антимікробної хіміотерапії не впливає належним чином на ризик розвитку алергічних, автоімунних і неопластичних ускладнень.

У разі ізольованого дефіциту специфічних антиполісахаридних антитіл проводять повторну вакцинацію 23-валентною кон’югованою антипневмококовою вакциною і некон’югованою вакциною проти гемофільної палички [128]. Препарат OM-85 BV пройшов кілька контрольованих випробувань як засіб для зменшення частоти інфекційних епізодів у пацієнтів з ізольованими дефіцитами IgA і субкласів IgG. Пацієнтам з важкими формами імунодефіцитів, у яких не вдається знизити частоту інфекційних епізодів за допомогою антимікробного лікування, згідно з результатами клінічних повідомлень і контрольованих випробувань, доцільно застосовувати базисну імуно­терапію. Перевагою імунотерапії є не лише системний вплив на інфекційний процес, а й ефективність щодо алергічних, автоімунних і неопластичних ускладнень імунодефіциту.

При гуморальних імунодефіцитах, у тому числі дефіциті тафтсину, для базисної імунотерапії застосовують препарати внутрішньовенного імуноглобуліну (ВВІГ). Під час фази насичення ВВІГ вводять у середній дозі 600-800 мг/кг/міс, а в фазу підтримувальної терапії – по 200-400 мг/кг/міс під контролем результатів визначення сироваткових концентрацій імуноглобулінів [95] (рис. 20, 21). У разі непереносимості ВВІГ як виняток можна застосовувати препарати 10% внутрішньом’язевого імуноглобуліну в дозі 25-50 мг/кг/тиж [119].

Рис. 20. Зростання сироваткової концентрації IgG2 в пацієнта з дефіцитом цього субкласу IgG після першої (суцільна лінія) і другої (пунктир) інфузії ВВІГ (за Chou C.C. зі співавт.)

Рис. 21. Усунення проявів двобічного інтерстиційного пневмоніту EBV-етіології за даними рентгенограми органів грудної клітки у дитини з первинним тотальним дефіцитом IgE після проведення замісної терапії ВВІГ (а – до терапії, б – після; власне спостереження)

Препарат імуноглобуліну, збагачений IgA і IgМ, теоретично може застосовуватися при лікуванні ізольованих дефіцитів зазначених класів імуноглобулінів, однак доказова база ефективності зазначегого лікарського засобу обмежена повідомленнями про клінічні випадки і результатами невеликих контрольованих випробувань [35].

Наразі показано, що імуноглобулінотерапія при гуморальних імунодефіцитах – більше ніж просто замісне лікування, оскільки здатна модулювати антитілогенез шляхом впливу на Fc-рецептори В-лімфоцитів [9], а також пригнічувати алергічні [98], автоімунні [10] і навіть неопластичні [31] ускладнення, пов’язані з імунною дисфункцією.

При дефіциті МЗБ, так само як і при дефіцитах білків системи комплементу С1-С9, застосовують препарати свіжезамороженої плазми крові від сумісного донора внутрішньовенно краплинно в дозі 10-15 мл/кг 1 раз на 2 тиж, оскільки в сироватці крові здорових людей необхідні чинники імунітету містяться в достатній кількості. Препарати природного і рекомбінантного МЗБ наразі успішно пройшли кілька контрольованих випробувань при відповідному імунодефіциті і можуть мати переваги перед плазмою крові завдяки більшій вибірковості дії і кращій переносимості [33].

При клітинних імунодефіцитах для базисної імунотерапії застосовують препарати цитокінів – інтерферонів-α, -β та -γ, інтерлейкінів-2 (ІЛ-2) і -7 [5, 105]. Тимозин-α пройшов клінічні випробування при ідіопатичній CD4+-Т-клітинній лімфопенії [117] і ізольованому дефіциті природних кілерних Т-клітин у людей [121]. Нещодавно ми продемонстрували у контрольованому дослід­жен­ні очевидну користь від довготривалої безперервної імуномодулювальної терапії рекомбінантним інтерфероном-γ (ІФН-γ) при дефіциті мієлопероксидази фагоцитів (рис. 22).

Рис. 22. Різке зменшення МР-проявів мультифокального лейкоенцефаліту, спричиненого вірусом герпесу 6-го типу, у пацієнта з первинним дефіцитом мієлопероксидази на тлі імунотерапії рекомбінантним ІФН-γ (зліва – до терапії, справа – після; власне спостереження)

У разі первинних нейтропеній як базисні імунотерапевтичні агенти призначають препарати рекомбінантних гранулоцитарного і гранулоцитарно-моноцитарного колонієстимулювальних факторів у дозі 5-10 мкг/кг маси тіла підшкірно, внутрішньом’язево або внутрішньо­венно краплинно від 2 разів на 1 тиж до 2 разів на 1 міс, залежно від важкості нейтропенії, під контролем результатів вимірювання абсолютного вмісту нейтрофільних гранулоцитів у периферичній крові пацієнта [77].

Було здійснено кілька успішних спроб пересадки алогенного кісткового мозку пацієнтам з важкими формами ідіопатичної CD4+-Т-клітинної лімфопенії, дефіцитів природних кілерів, IgA і субкласів IgG, що забезпечувало повне відновлення імунологічного фенотипу. Так, SugaS. зі співавт. повідомили про успішну пересадку кісткового мозку 8-річному хлопчику з важким дефіцитом IgG1 від HLA-ідентичної MLC-негативної сестри, оскільки ні профілактична антибіотикотерапія, ні ВВІГ не зменшили частоту інфекційних епізодів. Після транс­плантації відзначалося відновлення сироваткової концентрації IgG1 і повна компенсація клінічного статусу [120]. Однак відомі випадки неочікуваного перенесення малої імунодефіцитної хвороби реципієнту від донора, що вказує на необхідність ретельного імунологічного обстеження останнього перед трансплантацією [46].

Профілактика

Первинна профілактика МІДХ може здійснюватися за рахунок раціонального планування сім’ї.

Заходи вторинної профілактики мають бути зосереджені, передовсім, на запобіганні клінічній маніфестації раніше асимптомної ІДХ. Модифікація способу життя, моніторинг опортуністичних інфекцій і показників імунного статусу є раціональними підходами, які можуть зменшити негативні наслідки імунодефіциту.

Пацієнтам слід уникати шкідливих умов виробництва і побуту, що можуть призвести до декомпенсації імунодефіцитної хвороби. Так, особи з первинним дефіцитом мієлопероксидази не повинні контактувати з карбаматними і фосфорорганічними пестицидами й інсектицидами, оскільки такі речовини вибірково пригнічують активність зазначеного мікробіцидного ферменту [102].

Імуносупресивні ліки при алергічних, автоімунних і онкологічних ускладненнях імунодефіциту слід призначати з обережністю з огляду на непоодинокі повідомлення про розвиток важких інфекційних ускладнень у таких випадках [86]. Оптимальною видається стратегія комбінованого підходу – призначення імуносупресивних препаратів на тлі базисної імунотерапії імунодефіциту, що має вивчатися в подальших контрольованих дослід­жен­нях.

Пацієнтам з МІДХ слід раціоналізувати програму вакцинації, здебільшого за рахунок відмови від застосування живих вакцин [64].

Список літератури

1. Стефани Д., Вельтищев Ю. Иммунология и иммунопатология детского возраста. М.: Медицина, 1996. 384 с.

2. Abraham R.S., Recher M., Giliani S. et al. Adult-onset manifestation of idiopathic T-cell lymphopenia due to a heterozygous RAG1 mutation. J. Allergy Clin. Immunol. 2013. Vol. 131(5). P. 1421-1423.

3. Ahmad D.S., Esmadi M., Steinmann W.C. et al. Idiopathic CD4 Lymphocytopenia: spectrum of opportunistic infections, malignancies, and autoimmune diseases. Avicenna J. Med. 2013. Vol. 3(2). P. 37-47.

4. Airo R., Milanesi B., Ferrari C.M. et al. Myeloperoxidase deficiency: prevalence in Brescia Province and a study of microbicidal activity in granulocytes. Haematologica. 1985. Vol. 70(1). P. 12-18.

5. Alstadhaug K.B., Croughs T., Henriksen S. et al. Treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy with interleukin 7. JAMA. Neurol. 2014. Vol. 71(8). P. 1030-1035.

6. Antony J.S., Ojurongbe O., van Tong H. et al. Mannose-binding lectin and susceptibility to schistosomiasis. J. Infect. Dis. 2013. Vol. 207(11). P. 1675-1683.

7. Baker D.A., Salvatore W., Milch P.O. Effect of low-dose oral contraceptives on natural killer cell activity. Contraception. 1989. Vol. 39(1). P. 119-124.

8. Banovic T., Yanilla M., Simmons R. et al. Disseminated Varicella Infection Caused by Varicella Vaccine Strain in a Child With Low Invariant Natural Killer T Cells and Diminished CD1d Expression. J. Infect. Dis. 2011. Vol. 204(12). P. 1893-1901.

9. Bayry J., Fournier E.M., Maddur M.S. et al. Intravenous immunoglobulin induces proliferation and immunoglobulin synthesis from B cells of patients with common variable immunodeficiency: a mechanism underlying the beneficial effect of IVIg in primary immunodeficiencies. J. Autoimmun. 2011. Vol. 36(1). P. 9-15.

10. Bertoli L.F., Pappas D.G., Barton J.C., Barton J.C. Serum immunoglobulins in 28 adults with autoimmune sensorineural hearing loss: increased prevalence of subnormal immunoglobulin G1 and immunoglobulin G3. BMC. Immunol. 2014. Vol. 15. P. 43.

11-132: список літератури – у редакції

Классификация, клинические проявления, диагностика и лечение первичных минорных иммунодефицитов человека

Д.В. Мальцев
Институт экспериментальной и клинической медицины Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца

Резюме

Иммунодефицитной называется болезнь, в основе которой лежит дефицит или дефект определенного фактора или факторов иммунной системы человека. Выделяют большие, или классические; малые, или минорные; и селективные, или выборочные, первичные иммунодефициты. Под селективным иммунодефицитом сегодня понимают случаи выборочного снижения резистентности только к одному микроорганизму. В англоязычной литературе для обозначения малых иммунодефицитов обычно используются термины минорный иммунодефицит (minor immunodeficiency) или мягкий иммунодефицит (mild immunodeficiency). В данном научном обзоре содержатся основы современного учения об этиологии, патогенезе, клинике, диагностике, лечении и профилактике малых иммунодефицитных болезней как распространенной в человеческой популяции патологии иммунной системы.

Ключевые слова: малый иммунодефицит, иммунодиагностика, иммунотерапия.

Classification, clinical manifestations, diagnosis and treatment of primary minor human immunodeficiencies

D.V. Maltsev
Institute of Experimental and Clinical Medicine Bogomolets National Medical University

Abstract

An immunedeficiency disease is called a disease, which is based on deficiency or defect of a certain factor or factors of the human immune system Allocate large, or classical, small, or minor, and selective primary immunodeficiencies. Under the selective immunodeficiency today understand cases of selective reduction of resistance to only one microorganism. In the English literature for and the indication of small immunodeficiencies, the terms minor minor immunodeficiency or mild immunodeficiency (mild immunodeficiency) are commonly used. About 20 forms of minor immunodeficiencies in humans are known now. This scientific review contains the basic of the modern doctrine of etiology, pathogenesis, clinic, diagnosis, treatment and prophylaxis of small immunodeficiency diseases as a common pathology of the immune system in the human population.

Key words: small immunodeficiency, immunodiagnostic, immunotherapy.