Показания к применению колониестимулирующих факторов в клинической практике

Общие сведения

вверх

Система колониестимулирующих факторов (CSF) организма человека контролирует клеточный состав крови при различных физиологических и патологических состояниях и представлена такими цитокинами, как эритропоэтин (EPO), интерлейкин-3 (IL-3), гранулоцитарный (G-CSF), макрофагальный (моноцитарный; M-CSF) и гранулоцитарно-моноцитарный (макрофагальный) колониестимулирующие (GM-CSF) факторы. EPO вырабатывается в почках и способствует поддержанию количества эрироцитов и концентрации гемоглобина в крови. IL-3 является фактором роста стволовых клеток крови в красном костном мозге. G-CSF, M-CSF и GM-CSF влияют на распределение, количество и функциональную активность фагоцитов периферической крови – нейтрофилов и моноцитов.

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (granulocyte colony stimulating factor, G-CSF) – мономерный гликопротеин с молекулярной массой 19,6 кДа. G-CSF вырабатывается такими клетками, как моноциты, макрофаги, нейтрофилы, стромальные клетки, фибробласты и эндотелиоциты. В качестве индукторов синтеза этого цитокина могут выступать такие провоспалительные медиаторы, как фактор некроза опухоли-α (TNF-α), IL-1 и GM-CSF. Напротив, простагландин Е2 угнетает выработку G-CSF. Регуляторами функциональной активности G-CSF могут выступать растворимые рецепторы к этому агенту. Лекарственная форма G-CSF представлена филграстимом и ленограстимом.

Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (granulocyte-macrophage colo­ny stimulating factor, GM-CSF) – полипептидный цитокин, который относится к группе гранулоцитарно-макрофагальных колониестимулирующих факторов вместе с IL-3 и IL-5. Зрелая форма молекулы состоит из 127 аминокислот с двумя участками гликозилирования. Стимулирует рост и дифференцировку гемопоэтических клеток таких линий, как гранулоциты, макрофаги и эозинофилы. В комбинации с эритропоэтином участвует в дифференцировке эритроцитов. В ответ на медиаторы воспаления (IL-1 и IL-6, TNF-α и липополисахариды) GM-CSF экспрессируется множеством различных типов клеток, включая макрофаги, эозинофилы, нейтрофилы, клетки Панета, кератиноциты и остеобласты. Экспрессия GM-CSF угнетается IL-10, γ-интерфероном (INF-γ) и IL-4. Моноциты и дендритные клетки, обработанные GM-CSF, обладают высоким уровнем экспрессии таких молекул, как MHC II, CD80, CD86 и CD40, что приводит к усилению противомикробного ответа. Сигналы GM-CSF транслируются через передатчик сигнала и активатор транскрипции STAT5 при помощи Янус-киназы 2 (JAK2). GM-CSF также играет в эмбриональном развитии роль эмбриокина, синтезирующегося в родовых путях. Лекарственная форма GM-CSF существует в двух видах: молграмостим и сарграмостим.

Различают гематологические и негематологические показания к применению препаратов CSF человека в клинической практике.

Гематологический эффект состоит в мобилизации нейтрофилов и/или моноцитов из тканевых депо в системный кровоток, усилении созревания этих клеток в красном костном мозге, а также в потенциации функциональной активности фагоцитов. По гематологическим показаниям CSF используют для лечения некоторых иммунодефицитных заболеваний, связанных с нейтропенией, в онкологии и трансплантологии для устранения опухоль- и медикаментозно-индуцированной нейтропении/агранулоцитоза и улучшения приживления трансплантатов костного мозга, а также при апластической анемии для потенциации гемопоэза.

Негематологические показания связаны с альтернативными биологическими эффектами CSF, включающих иммуномодулирующие, противовоспалительные, антитуморозные, трофические, регенераторные влияния, а также способность стимулировать неоангиогенез. Это позволяет применять препараты CSF при широком спектре заболеваний; различных вторичных иммунодефицитах, травматических поражениях, ишемической патологии, дистрофических болезнях, репродуктивной дисфункции, аутоиммунных, аллергических и иммуновоспалительных синдромах, неоплазиях, инфекциях.

Иммуномодулирующие воздействия

вверх

Важным негематологическим эффектом CSF является иммуномодуляция. Одним из иммуномодулирующих эффектов GM-CSF является усиление переработки антигена в фагоцитах и связанное с этим улучшение антигенной презентации [57]. Благодаря иммуномодулирующему эффекту препараты CSF могут использоваться как адъюванты при вакцинации. Так, Yağci M. с соавт. в рандомизированном контролируемом клиническом исследовании с участием 102 пациентов показали, что рекомбинантный GM-CSF повышает эффективность искусственной иммунизации вакциной против вирусного гепатита В у пациентов с лимфопролиферативными синдромами, обычно плохо реагирующих на вакцинные препараты [98]. В связи с иммуномодулирующим воздействием CSF могут быть применены для лечения иммунных дисфункций. Nelson L. A. на примере 4 детей с тяжелыми рецидивирующими респираторными вирусными и бактериальными инфекциями с Т-клеточной анергией к антигенам показал отмену патологической толерантности и восстановление иммунной реактивности под влиянием иммунотерапии рекомбинантным GM-CSF человека, что обеспечило резкое снижение количества инфекционных эпизодов [57].

Как установили Rodríguez-Cortés O. с соавт. в специально спланированном испытании, G-CSF приводит к возрастанию сывороточной концентарции IL-4 и снижает выработку INF-γ, обеспечивая тем самым Тh2-поляризацию иммунного ответа [62]. Напротив, GM-CSF человека способствует Тh1-девиации иммунного ответа [53, 54]. Su Y. C. с соавт. показали, что G-CSF подавляет реакции цитотоксичности, опосредованные естественными киллерами, при помощи воздействия на сигнальный путь PI3K/Akt. Это может предотвратить или ослабить реакцию «трансплантат против хозяина» у реципиентов аллогенных стволовых гемопоэтических клеток, в которых естественным киллерам принадлежит важная роль [81].

Hidaka T. с соавт. в контролируемом клиническом исследовании показали, что рекомбинантный M-CSF человека (миримостим) восстанавливает количество нейтрофилов, нарушенный баланс Т-хелперов 1- и 2-го типов и повышает ранее сниженную активность естественных киллеров, а также усиливает функциональную активность гранулоцитов, в частности продукцию супероксиданиона, у пациентов с индуцированной цитостатической химиотерапией нейтропений, страдающих онкологическими заболеваниями. 19 из 39 пациентов с связи с нейтропенией 4-й степени тяжести нуждались в дополнительном применении рекомбинантного G-CSF с 7-х по 14-е сутки курса иммунотерапии [37].

Lonial S. с соавт. в рандомизированном контролируемом сравнительном клиническом исследовании с участием 50 пациентов показали одинаковую выживаемость пациентов с гематологическими опухолями после аллогенной трансплантации костного мозга при применении комбинированной иммунотерапии GM-CSF и G-CSF, однако у лиц, получивших комбинированное лечение, отмечалось меньше плазмоцитоидных дендритных клеток и Т-лимфоцитов в трансплантате, более выраженная Th1-поляризация иммунного ответа и быстрое восстановление иммунных функций. Мобилизационный эффект по отношению к CD34+-клеткам оказался эквивалентным при использовании обоих апробируемых иммунотерапевтических подходов [53].

Другие негематологические эффекты

вверх

Антивоспалительный эффект этих иммунобиологических агентов связан с подавлением продукции молекул CXCR4 и очень позднего активационного антигена 4 [20]. Описано также индуцированное CSF снижение синтеза провоспалительных медиаторов MCP-1 и ИЛ-17 [17] и повышение выработки молекул, нейтрализующих ключевые провоспалительные цитокины, таких как IL-1RA и sTNF-p55 [22]. Трофические воздействия CSF связаны с улучшением кровообращения в тканях в связи с неоангиогенезом, модуляцией активности моноцитов/макрофагов, усилением продукции васкулярного эндотелиального, фибробластического и эпидермального факторов роста [99]. Прорегенераторный эффект этих иммунотерапевтических агентов опосредован как мобилизацией полипотентных CD34+ гемопоэтических клеток-предшественников из костного мозга в кровоток, так и активацией местных клеток-предшественников в коже, внутренних органах и нервной системе.

Типы препаратов и принципы дозирования

вверх

Имеются естественные и рекомбинантные препараты CSF. Среди последних выделяют препараты короткого действия и пегилированные биосимиляры с пролонгированным клиническим эффектом.

CSF могут назначаться в низкой (по филграстиму – 2–3 мкг/кг/сут), средней (5 мкг/сут) и высокой дозе (10 мкг/кг/сут и выше) в виде короткого (до 1 мес, например, при неонатальном агранулоцитозе), среднего по длительности (до 6 мес; при лечении индуцированной цитостатиками нейтропении) и долгосрочного курса (более 6 мес; болезнь Костмана).

Филграстим вводят в вену или подкожно из расчета 5 мкг/кг массы тела 1 раз в день в 16,6 мл растворителя (5% раствор глюкозы), то есть больному с массой тела 60 кг требуется 300 мкг филграстима. Максимальная суточная доза не должна превышать 70 мкг/кг. Больным, леченным цитостатиками, с аутотрансплантацией (пересадкой ткани в пределах одного организма) костного мозга рекомендуется начальная доза филграстима из расчета 20 мкг/сут при подкожном введении или 30 мкг/кг/сут при внутривенном введении с 20–50 мл 5% раствора глюкозы. Интервал между приемом филграстима и цитостатика не должен быть менее 24 ч.

Максимальная суточная доза молграмостима составляет 10 мкг/кг массы тела. При цитостатической терапии применяется в дозе 5–10 мкг/кг массы тела в сутки № 7–10. При апластической анемии препарат вводят подкожно в дозе 3 мкг/кг 1 раз в сутки № 10–12. У больных с лейкопениями, связанными с инфекционными заболеваниями, применяется подкожно в дозе от 1 до 5 мкг/кг 1 раз в сутки.

Гематологические показания

вверх

Первичные иммунодефициты

Среди первичных иммунодефицитов CSF показаны в качестве базисной терапии семейной доброкачественной нейтропении, циклической нейтропении, неонатального агранулоцитоза, хронической идиопатической нейтропении и болезни Костмана (врожденного инфантильного агранулоцитоза). При всех перечисленных заболеваниях, кроме врожденного инфантильного агранулоцитоза, достаточная по продолжительности базисная терапия CSF способна обеспечить полное устранение симптомов болезни за счет компенсации фенотипических проявлений мутаций. При болезни Костмана лечение при помощи CSF часто не приводит к полной компенсации иммунодефицита, однако позволяет уменьшить тяжесть нейтропении и связанных с этим инфекционных эпизодов и выиграть время для осуществления пересадки костного мозга [1].

Carlsson G. с соавт. провели сравнительное рандомизированное контролируемое клиническое исследование, в котором показали эквивалентную клиническую эффективность двух препаратов – G-CSF филграстима и ленограстима – при тяжелом врожденном агранулоцитозе (болезни Костмана), однако абсолютное количество нейтрофилов в периферической крови оказалось достоверно выше в группе филграстима. Молекула ленограстима гликозилирована, тогда как филграстим почти лишен остатков глюкозы, что могло определить отличия в лабораторном эффекте иммунотерапии [14].

Schmitz S. с соавт. провели сравнительное клиническое исследовании эффективности G-CSF и GM-CSF при циклической нейтропении у людей, показав очевидные преимущества препарата G-CSF, состоящие в более сильном приросте количества нейтрофилов в периферической крови во время фазы обострения иммунодефицита [71].

Juul S. E. с соавт. в небольшом рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании установили, что иммунотерапия при помощи рекомбинантного G-CSF приводит к быстрой компенсации идиопатической неонатальной нейтропении/агранулоцитоза благодаря мобилизации костномозгового резерва [40].

Yetgin S., Ozbek N. сообщили об эффективном и безопасном клиническом ведении пациента с хронической идиопатической нейтропенией при помощи длительной низкодозовой иммунотерапии рекомбинантным G-CSF человека в интермиттирующем режиме [100].

Shete M. с соавт. в ретроспективном клиническом исследовании с участием 43 иммуноскомпрометированных пациентов показали снижение частоты бактериальных инфекций, устранение риска смертельного исхода и нормализацию количества нейтрофилов в периферической крови у пациентов с хронической идиопатической нейтропенией под влиянием иммунотерапии при помощи препаратов рекомбинантного G-CSF человека [73].

Ранее Komiyama A. с соавт. в небольшом неконтролируемом клиническом исследовании продемонстрировали нормализацию количества нейтрофилов в периферической крови и рост содержания предшественников гранулоцитов в красном костном мозге почти у всех пациентов с хронической идиопатической нейтропенией под влиянием терапии очищенным природным (естественным) G-CSF человека в дозе 6 млн МЕ/м²/сут в течение 7 дней подряд. Терапевтический эффект сохранялся по меньшей мере в течение 1 мес после завершения курса иммунотерапии [44].

Ueda K. с соавт. изучили эффективность лечения хронической нейтропении при помощи препарата рекомбинантного G-CSF человека в смешанной группе, включая случаи семейной доброкачественной нейтропении. Иммунотерапевтический агент применялся в дозе 2 мкг/кг/сут подкожно у большинства пациентов или 5 мкг/кг/сут при слабом начальном ответе в течение 7 дней подряд. Продемонстрирована высокая эффективность применяемой иммунотерапии [89].

Castillo Salinas F. с соавт. исследовали эффективность и безопасность препарата рекомбинантного G-CSF человека у новорожденных детей с осложненной нейтропенией. Иммунотерапевтический агент применяли в дозе 10 мкг/кг/сут подкожно в течение 4–8 дней подряд. Продемонстрирована быстрая нормализация количества нейтрофилов в периферической крови и увеличение содержания предшественников гранулоцитов в аспиратах большеберцовой кости почти у всех участников исследования без развития серьезных побочных эффектов иммунотерапии [15].

Bernini J. C. с соавт. изучили эффективность применения низкодозовой иммунотерапии рекомбинантным G-CSF человека при хронической идиопатической нейтропении у детей в проспективном неконтролируемом исследовании. Препарат применяли в дозе 5 мкг/кг/сут подкожно ежедневно до достижения целевого уровня числа нейтрофилов в периферической крови 1500х10⁹/л. Показана высокая эффективность низкодозовой иммунотерапии, которая заключалась в быстрой нормализации количества нейтрофилов и профилактике связанных бактериальных инфекций. Также показано, что иммунотерапия улучшает качество жизни пациентов и стоит минимум не дороже, чем совокупная стоимость лечения при конвенционной антибиотикотерапии, при безусловно лучшем профиле безопасности, чем у антимикробных химиопрепаратов [8].

Lesma E. с соавт. в клиническом исследовании показали, что рекомбинантный G-CSF человека может быть эффективен при гликогенозе 1b-типа, связанном с нарушением функционирования глюкозо-6-фосфаттранспортера. Отмечено возрастание количества нейтрофилов и экспрессии фокальной адгезионной киназы и актина уже спустя 3 мес иммунотерапии [51].

Baldus M. с соавт. сообщили об успешном применении G-CSF т при синдроме Чедиака–Хигаси у 27-летнего пациента, страдающего рецидивирующими абс­цессами кожи. Под влиянием иммунотерапии удалось восстановить количество нейтрофилов в периферической крови, усилить фагоцитоз и интенсивность кислородного взрыва внутри фагоцитов, что обеспечило контроль над инфекционным процессом [7].

Wang J. с соавт. в клиническом исследовании показали, что G-CSF человека может быть с успехом применен для лечения персистирующего колита у пациентов с хронической гранулематозной болезнью [94].

Лечение индуцированной опухолью и цитостатиками нейтропении в онкологии

вверх

Основные рекомендации для применения CSF у онкологических больных были определены еще в 1994 г. в Guidelines of American Society of Clinical Oncology и были обновлены в 1996 г. При стандартной химиотерапии возможно первичное применение CSF для профилактики нейтропении, которая определялась после проведенного первого курса химиотерапии. Вторичное использование CSF подразумевает назначение препарата во время курса химиотерапии, осложнившегося тяжелой миелосупрессией, с целью купирования осложнений и избегания необходимости редуцирования доз цитостатических препаратов. И, наконец, G-CSF и GM-CSF используют после курса химиотерапии в лечении фебрильной нейтропении для снижения ее продолжительности и частоты осложнений.

Рекомендацией по использованию онкологами G-CSF или GM-CSF могут быть индивидуальные показания для пациентов с высоким риском миелосупрессии стандартными дозами цитостатиков с целью избежать редукции режима химиотерапии и снижения эффективности лечения. К этой группе относятся пациенты с пораженным костным мозгом вследствие опухолевой инфильтрации, предшествующих курсов радио- и/или химиотерапии или поражения конкурирующим заболеванием, а также иммуноскомпрометированные больные.

Bond T. C. с соавт. провели метаанализ рандомизированных контролируемых клинических исследований, охватывающий данные 5 769 пациентов, в котором сравнили эффективность и безопасность применения филграстима как G-CSF короткого действия и пегилированных биосимиляров пегфилграстима и липегфилграстима. Установили, что липегфилграстим быстрее восстанавливает количество нейтрофилов в общей группе индуцированной цитостатиками нейтропении, но при тяжелых формах нейтропении отличий в скорости достижения компенсации гематологических нарушений не было выявлено. Одинаковой была также частота болей в опорно-двигательном аппарате как побочного эффекта иммунотерапии [9].

Xu B. с соавт. в рандомизированном контролируемом клиническом исследовании показали, что болюсная доза 100 мкг/кг или фиксированная доза 6 мг G-CSF имели такую же эффективность, как и конвенционная доза препарата 5 мкг/кг/сут в виде длительной инфузии, при лечении индуцированной химиотерапией нейтропении у пациентов с раком молочной железы и немелкоклеточным раком легких [97]. Paul M. с соавт. в сравнительном рандомизированном перекрестном контролируемом клиническом исследовании с участием 118 пациентов показали, что подкожное введение рекомбинантного G-CSF человека в дозе 5 мкг/кг/сут приводит к более быстрому восстановлению количества нейтрофилов в периферической крови у пациентов с гематоонкологическими неоплазиями по сравнению с в/в иммунотерапией (5,4 суток, 95% CI = 4,6–6,2 против 7,9 суток, 95% CI = 6,6–9,1 соответственно) [58].

Вторичное использование CSF может предполагаться в тех случаях, когда длительная фебрильная нейтропения обусловливает значительную редукцию доз или задержку начала химиотерапии, что может отразиться на результатах химиотерапии. К настоящему времени известен ряд исследований по применению CSF в комбинации с антибиотиками у больных с фебрильной нейтропенией. Некоторые такие пациенты с прогностическими признаками клинического ухудшения нуждаются в назначении CSF. Эти прогностические факторы включают пневмонию, артериальную гипотензию, полиорганную недостаточность, грибковую инфекцию и ожидаемый длительный период тяжелой нейтропении. Применение CSF вместе с антибиотиками у этих больных возможно по конкретным показаниям.

В некоторых клинических исследованиях было также изучено использование CSF у больных с афебрильной нейтропенией. Несмотря на то что продолжительность нейтропении III–IV степени была укорочена при применении CSF, существенного различия в других важных клинических параметрах – сроках госпитализации, продолжительности антибактериальной терапии, количестве положительных микробиологических посевов из крови – в группах больных с CSF и плацебо в некоторых исследованиях получено не было.

Лечение нейтропении в трансплантологии

вверх

CSF могут использоваться в трансплантологии для купирования индуцированной цитостатиками нейтропении, улучшения приживления трансплантата костного мозга и мобилизации стволовых гемопоэтических клеток накануне пересадки.

Как показали Lonial S. с соавт. в сравнительном клиническом исследовании, иммунотерапия CSF приводит к мобилизации и перераспределению дендритных клеток. Так, комбинированное лечение при помощи G-CSF и GM-CSF приводит к уменьшению содержания плазмоцитоидных дендритных клеток 2-го типа при сохранении количества дендроцитов 1-го типа по сравнению с монотерапией G-CSF, что способствует защите от оппортунистических инфекций и профилактике отторжения трансплантата у пациентов с гематологическими неоплазиями, проходящих процедуру трансплантации аллогенного костного мозга [54].

Многочисленные режимы высокодозовой химиотерапии носят миелоаблятивный характер и требуют поддержки гемопоэтическими стволовыми клетками. При этом применение CSF после трансплантации аутологичного костного мозга, как показано в многочисленных исследованиях, приводит к укорочению продолжительности нейтропении, а у некоторых больных – и к снижению длительности антибактериальной терапии и сроков госпитализации. Кроме того, CSF успешно используются для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток периферической крови как при аутологической, так и при аллогенной трансплантации.

Введение G-CSF или GM-CSF в течение 4–7 дней позволяет получить достаточное для одной или двух трансплантаций количество гемопоэтических стволовых клеток периферической крови. При аутологической трансплантации забор гемопоэтических стволовых клеток периферической крови может быть выполнен через 7–12 дней после завершения химиотерапии с последующей стимуляцией CSF. В таком случае проведенная до забора химиотерапия позволяет повысить содержание гемопоэтических стволовых клеток в крови и снизить риск их контаминации опухолевыми клетками.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток периферической крови способствует более быстрому восстановлению нейтрофилов и тромбоцитов по сравнению с трансплантацией костного мозга, что положительно сказывается на стоимости лечения. Введение CSF после инфузии гемопоэтических стволовых клеток периферической крови приводит к укорочению периода нейтропении, но не всегда снижает продолжительность антибактериальной терапии или периода госпитализации больных.

Медикаментозно-индуцированные нейтропении

вверх

Препараты CSF человека эффективны в лечении вторичных медикаментозно-индуцированных нейтропений и агранулоцитоза, включая случаи подавления миелопоэза при применении цитостатических химиопрепаратов, метамизола натрия (анальгина) [85], ганцикловира [49], антитиреоидных препаратов [82], зидовудина [59] и пегилированных α-INF [52].

Tajiri J. с соавт. в специально спланированном клиническом исследовании показали восстановление количества нейтрофилов в крови у пациентов с индуцированной антитиреоидными препаратами нейтропенией или агранулоцитозом при болезни Грейвса в результате применения рекомбинантного G-CSF человека, причем прирост нейтрофилов cпустя 4 ч после первой инъекции иммунобиологического агента можно было использовать для прогнозирования успеха иммунотерапии [82].

Kutsogiannis D. J. с соавт. в специально спланированном клиническом исследовании продемонстрировали возможность успешного применения препаратов рекомбинантного G-CSF человека для лечения нейтропении, индуцированной противовирусным химиопрепаратом ганцикловиром, у пациентов с реактивированной CMV-инфекцией [49].

Негематологические показания

вверх

Раны кожи и мягких тканей

Благодаря трофическим воздействиям, способности стимулировать процессы регенерации и неоангиогенеза, препараты CSF могут использоваться в клинической практике для лечения раневых поражений кожи различного происхождения.

Yan D. с соавт. в плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием 95 пациентов продемонстрировали способность системной иммунотерапии рекомбинантным GM-CSF ускорять заживление глубоких ожогов 2-й степени тяжести у людей. Репаративный эффект иммунобиологического агента был связан с возрастанием содержания в поврежденной коже васкулярного эндотелиального фактора роста (рис. 1) [99].

Chi Y. F. с соавт. в рандомизированном контролируемом клиническом исследовании показали пользу от местного применения гидрогеля, содержащего рекомбинантный GM-CSF человека, при тяжелых ожогах у детей. Спустя 10 дней после начала иммунотерапии был осуществлен контроль состояния кожных покровов и отчетливо показана способность иммунобиологического агента ускорять заживление ран, связанных с термическим повреждением кожи, при благоприятном профиле переносимости [16].

Baldelli C. M. с соавт. в небольшом клиническом исследовании показали ускорение заживления хирургических ран после удаления сакрококцигеальных кист при применении иммунотерапии рекомбинантным G-CSF человека. Достигнутый эффект был опосредован мобилизацией CD34+-клеток-предшественников [6].

Cianfarani F. с соавт. установили, что рекомбинантный GM-CSF человека при интрадермальном введении усиливает ангиогенез путем индукции выработки эндотелиального фактора роста макрофагального происхождения, что способствует заживлению рефрактерных хронических венозных язв кожи нижних конечностей у людей [18].

Fine J. D. с соавт. в пилотном клиническом исследовании с участием 7 пациентов с аутосомно-доминантной и аутосомно-рецессивной дистрофической эпидермолитической пузырчаткой продемонстрировали ускорение заживления ран, обусловленных патологическим отслоением эпидермиса, под влиянием подкожной иммунотерапии рекомбинантным G-CSF человека [28].

Травмы спинного мозга

вверх

Kamiya K. с соавт. в сравнительном контролируемом клиническом исследовании с участием 62 пациентов показали, что иммунотерапия рекомбинантным G-CSF человека в дозе 10 мкг/кг/сут на протяжении 5 последовательных дней более эффективна в обеспечении восстановления утраченных моторных функций у лиц с острой травмой спинного мозга по сравнению с метилпреднизолоном [41]. В соответствии с этим, Inada T. с соавт. в мультицентровом проспективном нерандомизированном контролируемом клиническом исследовании установили, что иммунотерапия рекомбинантным G-CSF в дозе 10 мкг/кг/сут в виде в/в инфузии на протяжении 5 последовательных дней способствует более быстрому неврологическому восстановлению у пациентов, перенесших острую травму спинного мозга, чем конвенционная терапия [38].

Sakuma T. с соавт. в небольшом мультицентровом проспективном контролируемом клиническом исследовании выявили, что иммунотерапия рекомбинантным G-CSF в дозе 10 мкг/кг/сут на протяжении 5 последовательных дней в/в капельно улучшает неврологические функции у пациентов с прогрессирующей компрессионной грудной миелопатией [64].

Ишемические поражения

вверх

CSF могут устранять эндотелиальную дисфункцию, стимулировать неоангиогенез, оказывать трофическое воздействие и усиливать регенерацию в поврежденных ишемией органах и тканях. Благодаря этим биологическим эффектам иммунотерапевтические агенты были успешно апробированы для лечения инсульта головного мозга, инфаркта миокарда и ишемических поражений нижних конечностей.

Shin Y. K., Cho S. R. в небольшом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании показали способность комбинированной иммунотерапии EPO и CSF человека ускорять восстановление неврологических функций у пациентов с ишемическим церебральным инсультом. Одним из механизмов действия лечения было увеличение количества CD34+ гематологических стволовых клеток в циркуляции (рис. 2) [74].

Schäbitz W. R. с соавт. в мультицентровом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании AXIS установили, что эскалационная трехдневная в/в иммунотерапия CSF улучшает исходы у пациентов с ишемическим инсультом при наличии очагов на диффузионно-взвешенных МР-снимках размером > 14–17 см³ [69].

Hibbert B. с соавт. в рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием 86 пациентов продемонстрировали улучшение функции сердца на фоне иммунотерапии рекомбинантным G-CSF в дозе 10 мкг/кг/сут на протяжении 4 последовательных дней у пациентов с инфарктом миокарда в области передней стенки левого желудочка [36]. Тем не менее, результаты плацебо-контролируемого клинического исследования Brenner C. с соавт. под названием SITAGRAMI с участием 174 пациентов не показали пользы от проведения комбинированного лечения ситаглиптином и рекомбинантным G-CSF человека при инфаркте миокарда после успешной реваскуляризации [11].

Однако Achilli F. с соавт. в мультицентровом одинарном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании с участием 60 пациентов продемонстрировали, что G-CSF предотвращает ремоделирование стенки левого желудочка сердца после острого инфаркта миокарда с элевацией ST и фракцией выброса менее 45% [2]. В соответствии с этим, Guo S. Z. с соавт. в контролируемом клиническом испытании с участием 33 пациентов установили, что курс иммунотерапии рекомбинантным G-CSF в дозе 10 мкг/кг/сут в/в на протяжении 7 последовательных дней улучшает глобальную функцию миокарда благодаря мобилизации стволовых клеток крови у пациентов с острым инфарктом миокарда, перенесших артериопластику [32].

Iwata Y. с соавт. в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием 100 пациентов показали способность G-CSF человека в дозе 300 мкг на протяжении 5 суток подряд устранять эндотелиальную дисфункцию при имплантации сиролимус-содержащего стента, что опосредовано мобилизацией стволовых клеток. При этом снижается риск разрыва стенки артерии и ускоряется заживление повреждения, нанесенного после введения стента [39].

Mohammadzadeh L. с соавт. в небольшом контролируемом клиническом исследовании продемонстрировали улучшение кровообращения и заживления ран у пациентов с сахарным диабетом, страдающих критической ишемией конечностей вследствие периферической ангиопатии, при применении иммунотерапии аутологическими мононуклеарными клетками крови, мобилизированными рекомбинантным G-CSF человека [56]. Tanaka R. с соавт. добились быстрого заживления ранее рефрактерных язв кожи нижних конечностей у 5 пациентов с сахарным диабетом после введения аутологических CD34+-клеток-предшественников, мобилизированных G-CSF. Репаративный эффект был связан с улучшением васкуляризации пораженных участков [84].

Индуцированная травмой иммуносупрессия

вверх

Известные иммуномодулирующие свойства CSF могут быть использованы при лечении индуцированной травмой иммуносупресии у травматологических пациентов и лиц, перенесших большие хирургические вмешательства.

Spies C. с соавт. в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании показали, что рекомбинантный GM-CSF человека в дозе 250 мкг/м²/сут на протяжении 3 последовательных дней устраняет индуцированную травмой иммуносупрессию и уменьшает количество и тяжесть связанных с этим инфекционных эпизодов у пациентов, прошедших полостные хирургические вмешательства [79].

Schneider C. с соавт. в плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием 60 пациентов показали, что периоперативная иммунотерапия рекомбинантным G-CSF человека устраняет индуцированную травмой иммунную дисфункцию и уменьшает количество инфекционных эпизодов у пациентов, перенесших большие хирургические вмешательства (рис. 3) [72].

Lendemans S. c соавт. в сравнительном клиническом исследовании показали отличия в иммуномодулирующем эффекте трех различных иммунотерапевтических агентов у пациентов с индуцированной травмой иммуносупрессией. Препараты рекомбинантных GM-CSF и INF-γ повышали экспрессию молекул HLA-DR на моноцитах и усиливали продукцию TNF-α. Только GM-CSF, но не INF-γ потенцировал выработку противовоспалительного IL-10 после стимуляции липополисахаридами бактерий. В то же время лишь INF-γ усилил экспрессию HLA-DR на В- и Т-лимфоцитах. G-CSF не влиял на продукцию молекул HLA-DR и выработку IL-10 [57].

Продолжение в следующем номере

 

Показання до застосування колонієстимулюючих факторів в клінічній практиці

Д. В. Мальцев

НДІ ЕКМ Національного медичного університету ім. О. О. Богомольця

Резюме

Препарати гранулоцитарного і гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулюючого факторів людини – високоактивні імунобіологічні агенти з плейотропними терапевтичними ефектами. За гематологічними показаннями колонієстимулюючі фактори використовують для лікування деяких первинних імунодефіцитних захворювань, пов’язаних з нейтропенією, в онкології і трансплантології для усунення вторинної пухлинно- і медикаментозно-індукованої нейтропенії/агранулоцитозу і поліпшення приживлення трансплантатів кісткового мозку, а також при апластичній анемії для потенціації гемопоезу. За негематологічними показаннями ці імунотерапевтичні агенти можуть застосовуватися при різних вторинних імунодефіцитах, травматичних ураженнях, ішемічній патології, дистрофічних хворобах, репродуктивній дисфункції, автоімунних, алергічних і імунозапальних синдромах, деяких неоплазіях та інфекціях. Раціональне застосування препаратів колонієстимулюючих факторів людини в клінічній практиці дасть змогу оптимізувати надання медичної допомоги пацієнтам з широким спектром тяжких захворювань.

Ключові слова: імунотерапія, колонієстимулюючі фактори, імунодефіцити.

Indications for the use of colony-stimulating factors in clinical practice

D. V. Maltsev

Research Institute of experimental and clinical medicine of O’Bogomolets National Medical University

Abstract

Preparations of human granulocyte and granulocyte-macrophage colony-stimulating factors – highly active immunobiological agents with pleiotropic therapeutic effects. For hematological indications colony stimulating factors are used to treat certain primary immunodeficiency diseases associated with neutropenia, in oncology and transplantology to eliminate secondary tumor- and drug-induced neutropenia/agranulocytosis and enhance engraftment of bone marrow transplants, as well as– in patients with aplastic anemia for potentiation of hematopoiesis. According to nonhematological indications these immunotherapeutic agents can be used in various secondary immunodeficiencies, traumatic lesions, ischemic pathology, degenerative diseases, reproductive dysfunctions, autoimmune, allergic and immunoinflammatory syndromes, some neoplasms and infections. Rational use of human colony-stimulating factors in clinical practice would optimize medical care to patients with a broad range of serious diseases.

Key words: immunotherapy, colony stimulating factors, immunodeficiencies.