Оновлені дані щодо застосування антигістамінних препаратів для лікування хронічної кропив’янки у дітей

Кропив’янка – це неоднорідна група захворювань, які можуть мати різні причини та механізми розвитку, але їх клінічні ознаки є аналогічними. Клінічно кропив’янка характеризується наявністю пухирів та/або ангіоневротичного набряку (АНН). Пухир являє собою центральний набряк, майже завжди оточений еритемою, що зазвичай зникає протягом 1–24 год, і супроводжується свербежем або відчуттям печіння. АНН характеризується набряком нижнього шару дерми, іноді – болем, а не свербежем, часто залучаються тканини під слизовими оболонками, а розрішення цих симптомів може тривати до 72 год [1, 2].

Діагноз кропив’янки грунтується на оцінці клінічних проявів. Кропив’янка умовно класифікується як гостра або хронічна. Хронічна кропив’янка (ХК) – щоденне або майже щоденне виникнення пухирів та/або АНН, що триває понад 6 тиж [1–6].

Дуже мало відомо про епідеміологію кропив’янки у немовлят і дітей, і ще менше – про її поширеність [7]. Повідомляється, що поширеність ХК у дітей коливається від 0,1 до 0,3% [8]. Природний перебіг ХК у дітей схильний до спонтанного розрішення: приблизно у 25% пацієнтів упродовж 3 років настає ремісія [8–10].

З розвитком ХК пов’язували багато етіологічних чинників, але більшість випадків залишаються ідіопатичними, незважаючи на вичерпні дослідження [6, 11]. Серед неідіопатичних випадків ХК найчастішими етіологічними факторами є автоімунні чинники, а також фізичні тригери [11, 12].

Харчова алергія та непереносимість, а також інфекційні захворювання є іншими менш частими можливими причинами ХК [6, 11–14]. Проте немає достатньої кількості добре контрольованих досліджень для вивчення різних етіологічних факторів та/або асоціацій.

Лікування ХК у дітей полягає у 2 основних кроках [2, 3, 5, 6, 12, 15]:

• виявлення та усунення тригерних факторів завдяки анамнестичним даним і фізикальному обстеженню;
• симптоматичне фармакологічне лікування, коли виникають симптоми захворювання.

АГП як препарати першої лінії

вгору

Cимптоматична терапія першої лінії грунтується на застосуванні системних H₁-антигістамінних препаратів (АГП) з коригуванням дози для використання у педіатрії (див. таблицю) [2, 3, 5, 6, 12, 15]. АГП функціонують як зворотні агоністи, які пригнічують вплив гістаміну на його G-білокспряжені рецептори і призводять до зміщення балансу між активними та неактивними формами H₁-рецепторів [16–18].

АГП ІІ покоління (нова генерація), що застосовують у дітей, а також затверджені в Європі інструкції щодо їх застосування відповідно до віку, дози та форми випуску [12, 22, 23, 27, 47]

Примітка: * застосування не за показаннями, зазначеними в інструкції до препарату; ^# лише у Німеччині і Португалії.

АГП функціонально поділяють на дві групи: препарати І та ІІ покоління (нове покоління) [19]. АГП І генерації мають здатність проникати крізь гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ) і взаємодіють з H₁-рецепторами, що розташовані на постсинаптичних мембранах гістамінергічних нейронів по всій центральній нервовій системі (ЦНС), таким чином вони порушують гістамінергічну передачу імпульсу [16–18]. Це означає, що ці препарати часто спричиняють седацію, сонливість, порушення концентрації та пам’яті під час вживання вдень, а також порушення сну, коли вживаються на ніч. Більше того, ці препарати недостатньо селективні щодо рецепторів і часто взаємодіють з рецепторами інших біологічно активних амінів. Вони можуть спричинювати багато побічних реакцій, таких як парадоксальне збудження, дратівливість, гіперактивність і галюцинації, закрепи, сухість у роті, затримка сечі та синусова тахікардія [20].

На противагу їм АГП ІІ покоління (цетиризин, ебастин, лоратадин, мізоластин, біластин, дезлоратадин, фексофенадин, левоцетиризин, рупатадин) не проникають або лише частково проникають через ГЕБ і є набагато більш селективними щодо H₁-гістамінових рецепторів. Таким чином, вони не є седативними або спричиняють мінімальний седативний ефект і не зумовлюють антихолінергічні ефекти [19].

У клінічній практиці зазвичай застосовують АГП як І, так і ІІ генерації для лікування ХК у дітей. Однак через причини, що наведені вище, останні рекомендації EAACI/GA²LEN/EDF/WAO пропонують застосовувати як терапію першого ряду для лікування кропив’янки неседативні АГП ІІ покоління. У рекомендаціях стверджується, що «у хворих з кропив’янкою, що не мають спеціальних показань, не рекомендовано рутинне застосування старих седативних АГП І покоління» [15].

Досі лише декілька АГП були досліджені щодо безпеки застосування у дітей: цетиризин, левоцетиризин, лоратадин, фексофенадин, дезлоратадин і рупатадин [4, 12, 19]; цетиризин і левоцетиризин були найбільш ретельно досліджені щодо довгострокової безпеки та ефективності їх застосування у дітей віком від 6 міс до 12 років [12, 19].

Біластин (C₂₈H₃₇N₃O₃)

вгору

Біластин належить до АГП групи піперидину, як і лоратадин, дезлоратадин і фексофенадин. Він діє як зворотний агоніст H₁-рецепторів. Його біодоступність при прийомі per os в середньому становить 61%. Біластин рекомендовано вживати принаймні за 1 год до або через 2 год після прийому їжі. Біластин незначно метаболізує, приблизно 95% препарату виділяється з фекаліями або сечею. Не взаємодіє з цитохромом P450 у печінці, а також з іншими препаратами, окрім кетоконазолу, еритроміцину та дилтіазему.

Клінічні дослідження біластину показали, що цей препарат добре переноситься, жодного серйозного побічного ефекту виявлено не було. Найпоширенішими побічними реакціями були головний біль, сонливість, запаморочення та втома. У Європі схвалено застосування біластину у дітей віком старше 12 років у дозі 20 мг один раз на добу. Необхідні подальші дослідження його фармакокінетики, відповіді на дозу препарату, оцінки ефективності препарату та побічних реакцій у дітей віком до 12 років [21].

Цетиризин (C₂₁H₂₅CIN₂O₃)

вгору

Цетиризин є метаболітом гідроксизину у людей. Цетиризин – сильнодіючий селективний антагоніст Н₁-рецепторів. Його стала концентрація в плазмі становить 300 нг/мл, а пікова концентрація досягається через 1,0 ± 0,5 год після застосування. Абсорбція цетиризину не зменшується через прийом їжі; немає ніяких доказів взаємодії з алкоголем. Близько 2/3 дози виділяється у незміненому вигляді з сечею. Період напіввиведення цетиризину становить приблизно 10 год.

У Європі дозволено застосування препарату у дітей ≥ 2 років. Клінічні дослідження показали, що цетиризин спричинює незначні побічні реакції внаслідок впливу на ЦНС: сонливість, втома, запаморочення та головний біль. У деяких випадках повідомлялося про парадоксальну стимуляцію ЦНС, спричинену цетиризином. Хоча цетиризин є селективним інгібітором периферійних H₁-рецепторів і не має антихолінергічної активності, виникали рідкісні випадки утруднення сечовипускання, порушення акомодації та сухість у ротовій порожнині.

Безпеку цетиризину також було оцінено у дітей віком 1–2 років з атопічним дерматитом у рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, що тривало 18 міс, а також короткотривалому (7-денному) дослідженні у немовлят (віком 6–12 міс) [22, 23].

Левоцетиризин (C₂₁H₂₅CIN₂O₃)

вгору

Левоцетиризин є активним R-енантіомером рацемату цетиризину, але має вдвічі більшу зв’язувальну афінність, аніж цетиризин. У дітей левоцетиризин швидко абсорбується і уже через 1,2 год досягає максимальної концентрації в плазмі. Період напіврозпаду левоцетиризину становить приблизно 5,7 год; препарат незначно метаболізує, коефіцієнт кліренсу левоцетиризину становить приблизно 0,8 мл/хв/кг. Через свої фармакокінетичні властивості препарат має низький потенціал взаємодії з іншими ліками. Доведено, що левоцетиризин безпечний для використання у педіатричній практиці і добре переноситься дітьми. У Європі схвалено використання медикаменту в дітей ≥ 2 років [19, 24, 25].

Найчастіше при застосуванні левоцетиризину виникають такі побічні реакції, як інфекції верхніх дихальних шляхів, транзиторні симптоми гастроентериту та загострення алергічних захворювань.

Безпеку левоцетиризину було оцінено в рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні тривалістю 18 міс у дітей з атопією віком 12–24 міс та в короткотривалому (2-тижневому) дослідженні у дітей віком 6–12 міс та 1–5 років [26, 27].

Лоратадин (C₂₂H₂₃CIN₂O₂)

вгору

Лоратадин – це трициклічний АГП ІІ покоління. Він зазнає метаболізму печінковими цитохромами. Основним метаболітом лоратадину є дезлоратадин. Період напіввиведення лоратадину становить 8 год, приблизно через 1,5 год препарат досягає максимальної концентрації у плазмі крові. Препарат виводиться з організму із сечею та калом. Речовини, які мають властивість інгібувати фермент CYP3A4, такі як кетоконазол, еритроміцин, циметидин і похідні фуранокумарину (містяться у грейпфрутах), призводять до підвищення концентрації лоратадину в плазмі крові [18]. У Європі схвалено застосування лоратадину у дітей віком від 2 років [28–30].

Дезлоратадин (C₁₉H₁₉CIN₂)

вгору

Дезлоратадин – трициклічний антагоніст гістаміну тривалої дії, що селективно впливає на H₁-рецептори. Після перорального вживання дезлоратадину у дозі 5 мг один раз на добу в середньому приблизно через 3 год препарат досягає максимальної концентрації у плазмі. Дезлоратадин (основний метаболіт лоратадину) повністю метаболізує до 3-гідроксидезлоратадину – активного метаболіту медикаменту. Приблизно 82–87% дезлоратадину і 85–89% 3-гідроксидезлоратадину зв’язується з плазмовими протеїнами. В середньому період напіввиведення дезлоратадину з плазми становить 27 год.

Найчастіше повідомлялося про такі побічні реакції, як фарингіт, сухість у ротовій порожнині, міалгія, втомлюваність, сонливість і дизменорея. У контрольованих клінічних дослідженнях одночасне введення дезлоратадину з кетоконазолом, еритроміцином або азитроміцином призводило до збільшення концентрації дезлоратадину та 3-гідроксидезлоратадину в плазмі крові. Дослідження балансу мас у людському організмі підтвердило виділення приблизно 87% дози дезлоратадину міченого [¹⁴C], яка була рівномірно розподілена у сечі та фекаліях у вигляді продуктів метаболізму. У Європі схвалено застосування дезлоратадину в дітей віком від 1 року.

Безпеку дезлоратадину було оцінено у дітей віком 2–12 років з алергічним ринітом або ХК у рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні із застосуванням препарату протягом 15 днів [31] та в мультицентровому подвійному сліпому рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні у пацієнтів ≥12 років з хронічною ідіопатичною кропив’янкою впродовж 6 тиж [32, 33].

Необхідно бути обережним при застосуванні препарату для лікування пацієнтів, хворих на епілепсію, оскільки повідомлялося про випадки рецидиву судом після лікування дезлоратадином у 4 дітей (7, 5, 14 і 16 років), що хворіли на різні типи епілепсії [34].

Ебастин (C₃₂H₃₉NO₂)

вгору

Ебастин – швидкодіючий препарат, його можна вживати один раз на добу одночасно з прийомом їжі або без їжі. Немає потреби модифікувати дозування у літніх пацієнтів або осіб з нирковою чи печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості. Ебастин, як правило, добре переноситься, клінічні дослідження показали, що при застосуванні у звичайних терапевтичних дозах по 10 і 20 мг один раз на добу препарат не впливає клінічно значимо на когнітивні функції, психомоторну сферу або функціонування серцево-судинної системи [35].

Ебастин швидко абсорбується і зазнає пресистемного метаболізму після перорального вживання. Препарат майже повністю перетворюється на активний метаболіт каребастин. Після перорального застосування ебастину в дозі 10 мг протягом 2,6–4 год спостерігається максимальна концентрація каребастину в плазмі (80–100 нг/мл). Після одноразового перорального застосування ебастину в дозі 20 мг пік плазмової концентрації метаболіту каребастину (в середньому 195 нг/мл) спостерігається протягом 3–6 год. Період напіввиведення метаболіту становить 15–19 год, 66% каребастину виділяється із сечею.

Деякі дослідження одночасного застосування ебастину з кетоконазолом або еритроміцином показали пролонгацію QTc лише на 10 мс у порівнянні із застосуванням тільки кетоконазолу або еритроміцину. Одночасне застосування ебастину та кетоконазолу, ітраконазолу, еритроміцину, кларитроміцину або джозаміцину не рекомендовано. У клінічних випробуваннях не спостерігалося взаємодії між препаратами при одночасному застосуванні ебастину з теофіліном, варфарином, циметидином, діазепамом або алкоголем.

У Європі схвалено застосування ебастину в дітей віком від 12 років.

Безпеку ебастину було оцінено у пацієнтів 12–65 років із сезонним алергічним ринітом у рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях [35–37].

Фексофенадин (C₃₂H₃₉NO₄)

вгору

Фексофенадин – це фармакологічно активний метаболіт терфенадину. У дітей фексофенадин швидко абсорбується, його концентрація у плазмі крові досягає максимальних значень через 2,4 год. Препарат необхідно вживати до прийому їжі, а також відокремлено в часі від вживання апельсинового або грейпфрутового соку, які можуть зменшувати біодоступність медикаменту.

Період напіврозпаду фексофенадину становить приблизно 18 год, препарат зазнає мінімального метаболізму, кліренс фексофенадину становить близько 14,4 мл/хв/кг. Клінічні дослідження продемонстрували, що фексофенадин не чинить несприятливого впливу на серцево-судинну систему і добре переноситься дітьми [19].

У Європі схвалено застосування фексофенадину в дітей з 6 років.

Безпеку фексофенадину також оцінювали в дітей віком 2–5 років з алергічним ринітом у мультицентровому плацебо-контрольованому дослідженні [38, 39].

Мізоластин (C₂₄H₂₅FN₆O)

вгору

Мізоластин належить до гетерогенної групи похідних бензимідазолу (астемізол). Мізоластин у дозі 10 мг/добу, як правило, добре переноситься, причому найчастіше спостерігають такі побічні ефекти, як сонливість (7%), втома (2%), підвищений апетит (2%) і сухість у ротовій порожнині (2%). У волонтерів і пацієнтів частота випадків подовження інтервалу QTc була подібною до тих, хто отримував мізоластин, і тих, хто отримував плацебо, хоча мізоластин протипоказаний особам, що страждають на хвороби серця або мають печінкову недостатність, а також тим, хто отримує еритроміцин, кетоконазол або антиаритмічні препарати І чи ІІІ класу.

У Європі мізоластин схвалений для застосування у дітей старших 12 років [40].

Рупатадин (C₂₆H₂₆CIN₃)

вгору

Рупатадин – неседативний швидкодіючий безпечний для використання АГП. Дослідження in vitro показали, що рупатадин метаболізується в печінці ферментами цитохрому. Найбільш поширеними побічними реакціями є сонливість (8,4%), головний біль (1,7%) і діарея (0,8%) [41]; інші дослідження повідомляють про ще деякі найбільш поширені побічні реакції при вживанні препарату у дозі 10 мг один раз на добу: головний біль (7,6%), сонливість (17,7%), астенія (1,3%), запаморочення (3,8%) і біль у животі (3,7%) [42].

У Європі застосування рупатадину схвалено в дітей старших 12 років [41].

Безпеку рупатадину було оцінено в рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях у хворих 12–65 років з хронічною ідіопатичною кропив’янкою та дітей віком 6–11 років з персистуючим алергічним ринітом [42–44].

Альтернативні / додаткові варіанти терапії

вгору

Як у дорослих, так і в дітей ХК дуже часто тривало персистує, і якщо лікування лише АГП не має бажаного ефекту, можна змінити лікування, як пропонують рекомендації EAACI/GА²LEN/EDF/WAO (візьміть до уваги, що цей підхід ще не був затверджений для використання у дітей) [15]:

• дозу препарату можна збільшити до чотирьох разів від рекомендованої з розрахунку на вагу [45–47];
• неседативний H₁-антигістамінний препарат у дозі, вищій за стандартну, може бути поєднаний з антагоністом лейкотрієнових рецепторів і/або H₂-антигістамінним препаратом;
• оральні кортикостероїди також можна застосовувати, але лише короткотривало [12];
• альтернативні терапевтичні підходи, такі як застосування циклоспорину А, дапсону або омалізумабу, слід лишити як запасний варіант для лікування складних випадків у спеціалізованих центрах.

Циклоспорин чинить помірний безпосередній вплив на вивільнення медіаторів з опасистих клітин, а також гальмує вивільнення гістаміну з базофілів. Його застосування рекомендується лише для пацієнтів з тяжким перебігом захворювання, що є рефрактерними до збільшених доз АГП. Проте циклоспорин має набагато кращий показник співвідношення ризик/користь, аніж кортикостероїди [15].

Монтелукаст є антагоністом лейкотрієнових рецепторів, схваленим для застосування в педіатричній практиці, однак існує лише невелика кількість досліджень щодо ефективності такого лікування ХК [12].

Фототерапія успішно застосовується для лікування хворих на ХК, резистентну до медикаментів, оскільки зменшує кількість опасистих клітин у верхньому шарі дерми [15].

Інноваційні методи терапії

вгору

Омалізумаб є анти-IgE рекомбінантним гуманізованим моноклональним антитілом, що зменшує рівень вільних IgE та активацію опасистих клітин і базофілів. Його використання було схвалено для лікування персистуючої бронхіальної астми середнього та тяжкого ступеня, але не для лікування ХК. Однак у фазі 3 багатоцентрового рандомізованого подвійного сліпого дослідження, що було проведене в дорослих, було показано, що така терапія зменшила клінічні симптоми та ознаки ХК: омалізумаб був тричі введений підшкірно з перервами між ін’єкціями тривалістю 4 тиж в дозах 75, 150 і 300 мг, а частота виникнення серйозних побічних явищ була низькою [48].

Хоча омалізумаб ще не було схвалено для лікування ХК у дітей, існують докази, про які повідомлено в літературі, що демонструють ефективність омалізумабу у лікуванні IgE-опосередкованих захворювань, таких як ХК у дітей [49].

Педіатричні рекомендації

вгору

Досі немає достатньої кількості досліджень ефективності та безпеки довготривалого застосування більшості АГП у дітей. Однак існує багато рекомендацій для кожного типу АГП, яких повинні дотримуватися лікарі (див. таблицю).

Що ми робимо (наш особистий підхід)

вгору

На підставі літературних даних [2–6, 12, 15, 16, 19, 20] та власного досвіду нашим першим підходом до фармакологічного лікування ХК у дітей є використання АГП ІІ покоління (нової генерації) з корекцією дози для застосування в педіатричній практиці. Якщо таке лікування не буде ефективним протягом 4–6 тиж, ми просто збільшуємо дозу і спостерігаємо за ефективністю лікування ще протягом 4–6 тиж. Проте в той час як у гайдлайнах щодо лікування дорослих пропонується збільшувати дозу до чотирьох разів від рекомендованої, такий підхід ще не затверджено для застосування у дітей. Якщо симптоми зберігаються, ми замінюємо медикамент на інший засіб з групи АГП ІІ покоління протягом 4 тиж. У пацієнтів, які не реагують на лікування, після повторної оцінки або якщо виникає загострення, ми рекомендуємо використовувати пероральні кортикостероїди протягом 3–7 днів. Тільки у невеликої кількості пацієнтів з тяжкою ХК, що рефрактерна до всіх вищенаведених медикаментів, ми оцінюємо ефективність інших препаратів (циклоспорин А, дапсон або омалізумаб; див. рисунок).

Терапевтичний алгоритм лікування ХК у дітей, що грунтується на літературних даних і нашому досвіді. ЦсА: циклоспорин А; макс: максимум; нсАГП: неседативні АГП.

 

Терапевтичний алгоритм лікування ХК у дітей, що грунтується на літературних даних і нашому досвіді. ЦсА: циклоспорин А; макс: максимум; нсАГП: неседативні АГП.

Реферативний огляд статті Anna Belloni Fortina, Elena Fontana «Update on Antihistamine Treatment for Chronic Urticaria in Children», Current Treatment Options in Allergy (2014) 1:287–298, DOI 10.1007/s40521–014–0023-z

підготувала Христина Ключківська