Компенсація бронхообструктивного синдрому – важливий аспект комплексної терапії бронхолегеневої патології

Бронхообструктивний синдром (БОС) супроводжує велику кількість як гострих, так і хронічних захворювань бронхів і легень. Можливості сучасної терапії цього синдрому різнопланові, але в першу чергу залежать від патогенезу виникнення бронхообструкції. Нині лікар «озброєний» багатьма протоколами, стандартами та рекомендаціями щодо діагностики та ведення численних захворювань органів дихання. Проте у багатьох випадках при наявності скарг на кашель, відчуття закладеності у грудях, «музики бронхів» та аускультації дифузних сухих хрипів у легенях лікарі найчастіше рекомендують застосування антибактеріальних, муколітичних та антигістамінних засобів. Такий терапевтичний підхід нерідко зумовлює дуже незначний ефект, і часто спостерігається повна відсутність позитивної динаміки. У даній статті подано методологію діагностики БОС, проаналізовані основні механізми розвитку та тактики компенсації обструкції бронхів.

Механізми розвитку БОС

вверх

Бронхіальна обструкція – це зменшення просвіту бронхіального дерева, яке проявляється обмеженням повітряного потоку та документується за допомогою методів спірометрії під час виконання форсованого експіраторного маневру. Головною ознакою БОС є експіраторна задишка. БОС залежно від вираженості і стабільності чинить суттєвий вплив на клінічну картину захворювань та ефективність їх лікування.Хронічна бронхіальна обструкція діагностується за умови реєстрації цього стану не менше ніж 3 рази впродовж одного року, незважаючи на терапію, що проводиться.

Обов’язкова обструкція (первинна) лежить в основі розвитку хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ) та бронхіальної астми (БА). Все частіше у щоденній практиці лікар зустрічається з наявністю у пацієнтів факультативної обструкції бронхів (вторинної), яка розвивається при гострих та хронічних патологіях, таких як:

• гострий бронхіт;
• пневмонія;
• туберкульоз легень;
• саркоїдоз легень;
• фіброзуючі альвеоліти;
• пневмоконіози;
• пневмомікози;
• паразитарні ураження легень;
• бронхоектатична хвороба;
• кістозна гіпоплазія;
• муковісцидоз;
• пухлини легень;
• системні ураження сполучної тканини.

Розвиток БОС зумовлюють функціональні й органічні зміни в бронхах. До функціональних механізмів належать:

• спазм гладенької мускулатури бронхів;
• запальна інфільтрація;
• набряк слизової оболонки бронхів;
• порушення мукоциліарного кліренсу;
• гіперсекреція слизу.

Спазм гладенької мускулатури бронхів та гіперсекреція слизу відбуваються внаслідок запального процесу, що запускається під впливом подразнювальних чинників (шкідливі полютанти в атмосферному повітрі, інфекційні агенти, тютюновий дим тощо) на слизову оболонку дихальних шляхів. У відповідь відбуваються складні взаємодії рецепторно-клітинної ланки та системи медіаторів. Вивільнення різноманітних та численних медіаторів запалення, які реалізують свої ефекти через різні рецептори бронхіального дерева шляхом їх активації, призводить до виникнення бронхоконстрикції та гіперсекреції слизу. Одночасно підвищується проникність судин мікроциркуляторного русла в стінці бронхів. Таким чином, розвивається набряк слизової оболонки бронхів та її інфільтрація клітинами, що беруть участь у запальному процесі (базофілами, еозинофілами, лімфоїдними, плазматичними й тучними клітинами).Функціональні зміни в бронхах і БОС, спричинені цим процесом, мають зворотний характер.

Cеред органічних змін виділяють:

• фіброз та звуження дихальних шляхів;
• втрату еластичної віддачі внаслідок альвеолярної деструкції;
• експіраторний колапс дрібних бронхів;
• об’ємні утворення у просвіті бронхів тощо.

Бронхіальна обструкція, яка розвивається внаслідок органічних змін у бронхах, є незворотною. Незворотний компонент бронхообструкції назагал визначається емфіземою та перибронхіальним фіброзом. Емфізема формується, як правило, в результаті виснаження місцевих інгібіторів протеаз внаслідок оксидативного стресу і під впливом нейтрофільних протеаз (зокрема нейтрофільної еластази), що руйнують еластичну строму альвеол. Внаслідок цього порушуються еластичні властивості легень, змінюється механіка дихання та формується експіраторний колапс дихальних шляхів, який і є важливою причиною незворотності бронхообструкції. Сповільнення спорожнення легень призводить до формування динамічної гіперінфляції (здуття легень), а наростання функціонального залишкового об’єму порушує функціонування та координацію дихальної мускулатури, призводить до її втоми, що своєю чергою посилює вентиляційні порушення. Впливати на такий незворотний компонент БОС є вкрай проблематичним. Тому велика увага вчених та дослідників направлена на розкриття імунологічних механізмів формування ХОЗЛ, висвітлення ролі малих дихальних шляхів як при БА, так і при ХОЗЛ.

Діагностичні критерії БОС

вверх

Підставою для встановлення синдрому БОС є наявність клінічних та функціональних критеріїв. Найти­повішими клінічними проявами БОС є:

• експіраторна задишка, яка посилюється під час фізичного навантаження (неприємні відчуття, зумовлені посиленим напруженням під час дихання);
• розвиток нападів затрудненого дихання та задухи (різко виражене відчуття нестачі повітря, яке супроводжується страхом або психомоторним збудженням);
• нападоподібний сухий або продуктивний кашель;
• ослаблення голосового тремтіння, коробковий перкуторний тон, везикулярне дихання з подовженим видихом, сухі свистячі чи низькотональні хрипи;
• участь в акті дихання допоміжної дихальної мускулатури, особливо під час видиху.

Важливим діагностичним критерієм є зміна показників функції зовнішнього дихання (ФЗД).

За наявності БОС знижуються насамперед такі показники:

• об’єм форсованого видиху за першу секунду (ОФВ₁), що визначається за допомогою спірометричного дослідження;
• модифікований індекс Тіфно (співвідношення ОФВ₁ до форсованої життєвої ємності легень (ФЖЄЛ).

Бронхіальна обструкція констатується у разі зниження ОФВ₁ < 80% й індексу Тіфно < 0,7. Рівень зниження цих показників використовують для оцінки ступеня тяжкості БОС.

Виділяють чотири ступеня тяжкості БОС:

• І – легкий: ОФВ₁/ФЖЄЛ < 70%; ОФВ₁ > 80%;
• ІІ – помірний: ОФВ₁/ФЖЄЛ < 70%; 50% < ОФВ₁ < 80%;
• ІІІ – тяжкий: ОФВ₁/ФЖЄЛ < 70%; 30% < ОФВ₁ < 50%;
• ІV – вкрай тяжкий: ОФВ₁/ФЖЄЛ < 70%; ОФВ₁ < 30%.

Огляд хворого з БОС дає змогу:

• оцінити його свідомість і здатність говорити – слова, фрази (вказує на тяжкість нападу БА);
• вид і ступінь ціанозу: центральний ціаноз свідчить про артеріальну гіпоксемію (патологія легень), а периферійний – про хронічну серцеву недостатність або тромбоемболію легеневої артерії;
• клінічні прояви алергічної реакції (свербіж шкіри та висипання, ангіоневротичний набряк);
• виявити патологічні фізикальні феномени – притуплення легеневого звуку (пневмонія), тимпаніт (пневмоторакс), коробковий звук (ХОЗЛ); ослаб­лене везикулярне дихання (ХОЗЛ, обтураційний ателектаз); відсутність дихальних шумів (можливий пневмоторакс); жорстке дихання (гострий бронхіт, бронхіоліт), двобічна інспіраторна крепітація (ІФА), локальні монофонічні свистячі хрипи (ознака локальної обструкції при центральному раку), бронхіальне дихання (над зоною стенозу при звуженні крупного бронха пухлиною або над великою пневмонічною інфільтрацією);
• «барабанні палички» – ознака хронічного легеневого захворювання (бронхоектази, ІФА, ХОЗЛ).

Варіантні форми БОС

Спастичний – найчастіший варіант БОС (> 70% усіх випадків), у основі якого лежить бронхоспазм через дисфункцію в системах контролю тонусу бронхів.

Запальний – механізм зумовлений набряком, інфільтрацією повітропровідних шляхів, гіперемією слизової оболонки бронхів.

Дискринічний – спостерігається при надмірній стимуляції ферментів келихоподібних клітин та залоз шару бронхів, що призводить до погіршення властивостей мокротиння, порушення утворення слизу та мукоциліарного транспорту.

Дискінетичний – бронхіальна прохідність порушена через вроджений недорозвиток мембранозної частини трахеї та бронхів, що сприяє закриттю їх просвіту під час вдиху.

Емфізематозний – супроводжується колапсом дрібних бронхів через зниження та втрату еластичності легень.

Гемодинамічний– розвивається вторинно на тлі порушень гемодинаміки малого кола кровообігу: при гіпертензії пре- та посткапілярів, застої в бронхіальних венах та при гіпертонічному кризі в малому колі кровообігу.

Гіперосмолярний– спостерігається при зменшенні наводненості слизових оболонок бронхів (вдиханні холодного повітря), коли висока осмотична концентрація на поверхні клітин спричинює подразнення рецепторів та бронхоспазм.

Формування БОС при різних захворюваннях

вверх

БОС є основою таких захворювань, як ХОЗЛ та БА. Його виявлення є ключовим моментом у діагностичних алгоритмах цих патологій. БОС при ХОЗЛ неухильно прогресує, поступово втрачає зворотний компонент, і на пізніх стадіях домінує незворотний компонент. Характерним є підвищення тонусу блукаючого нерва, що призводить до бронхоспазму та гіперсекреції. БОС при БА зумовлений алергійним запаленням. Характерною ознакою є зворотність та варіабельність бронхообструкції (спазм гладенької мускулатури бронхів, набряк слизової оболонки, гіперсекреція слизу).

Тест на зворотність бронхообструкції є важливим елементом діагностики бронхообструктивних захворювань. Зворотність БОС визначають шляхом проведення класичного фармакологічного бронходилатаційного тесту (БДТ) з короткодіючим β₂-агоністом (КДБА), як правило, з сальбутамолом. Вельми непросто однозначно трактувати визначення терміну «зворотність бронхообструкції» через протиріччя та складнощі адаптації англомовних термінів. З одного боку, обструкцію вважають зворотною при повному розрішенні обструктивних проявів. З іншого боку, поняття зворотності використовують для характеристики значного приросту спірометричних показників під дією бронходилататора. У цьому контексті критерієм зворотності є приріст ОФВ₁ більше ніж на 12% (200 мл) через 15 хв після інгаляції 400 мкг сальбутамолу. Для вираховування приросту ОФВ₁ в абсолютному значенні (мл) та у відсотках відносно початкового рівня використовують формулу:

БОС при ГРВІ, гострому бронхіті

Найчастіше БОС при ГРВІ зумовлений респіраторно-синцитіальним вірусом (близько 50%), дещо рідше – вірусом парагрипу, грипу та аденовірусами. Причиною розвитку є блокування М₂-рецепторів, надмірна концентрація ацетилхоліну в нервових закінченнях, посилення бронхоконстрикції. Порушення контролю з боку нервової системи сприяє бронхіальній гіперреактивності, супроводжується посиленням холінергічної та послабленням адренергічної активності.

БОС при ГРВІ має свої особливості, якими насамперед є епідеміологічні (контакт з хворими на ГРВІ) та клінічні (супроводжується підвищенням температури тіла, інтоксикацією, іншими ознаками інфекційного процесу); триває найчастіше 1–2 тиж, рідко рецидивує (виняток – випадки персистенції вірусу); порушена адаптація до БОС, що проявляється вираженою дихальною недостатністю; зазвичай відсутня еозинофілія, не обтяжена спадковість.

БОС при саркоїдозі

У клінічній практиці пульмонолога упродовж останнього десятиліття суттєво зросла поширеність саркоїдозу з вторинним БОС. Бронхіальна обструкція в цих випадках має факультативний характер. Незважаючи на те що саркоїдоз є «рестриктивним дефектом» з редукцією статичних легеневих об’ємів, обструкція дихальних шляхів в перебігу легеневого саркоїдозу засвідчена в 5–63% випадків («обструктивний саркоїдоз»; Laohaburanakit P, Chan A, 2003; Polychronopoulos VS, Prakash UB, 2009).

Причинами обмеження повітряного потоку при саркоїдозі є:

• звуження дихальних шляхів через гранульоматозне ураження бронхів;
• фіброзні зміни бронхів;
• компресія збільшеними лімфатичними вузлами;
• легеневий фіброз;
• бронхіальна гіперреактивність.

Французькі вчені причиною обструкції вважають наявність гранульом у стінках бронхів, що було підтверджено ендобронхіальною біопсією. Таке трактування дає змогу вважати обструкцію при саркоїдозі зворотною, оскільки процес може регресувати спонтанно або при застосуванні кортикостероїдів (КС; Lavergne F., 1999). Саркоїдоз може зумовлювати і тяжкі прогресуючі бронхообструктивні порушення, які можуть бути рефрактерними або частково зворотними при застосуванні КС-терапії (Burgers J.A., 1997, Нідерланди). Феномен повітряної пастки, як наслідок бронхіальної обструкції, був засвідчений на рівні сегментів при проведенні комп’ютерної томографії з високою роздільною здатністю. Цей скіалогічний феномен є патогномонічним для саркоїдозу (Bartz R.R., 2000; Laohaburanakit P., Chan A., 2003).

У дослідженні Візеля А.А. (2001) проведено порівняння параметрів кривої потік–об’єм у хворих із саркоїдозом та ХОЗЛ до і після вдихання беродуалу через небулайзер. Результати цього дослідження дали підстави розцінити БОС при саркоїдозі як частково зворотний. Характерною ознакою було зниження дистальної частини кривої потік–об’єм. Відповідь на небулізацію беродуалу була найбільшою на дистальних ділянках бронхіального дерева, тоді як пік об’ємної швидкості видиху не мав достовірного приросту. Таким чином, при саркоїдозі є певний спастичний компонент обструкції. За наявності синдрому Лефгрена при гострому перебігу саркоїдозу зворотність дистальної обструкції знижувалася, що пов’язано з посиленням значення набряково-запального компоненту обструкції порівняно зі спастичним.

При прогресуванні саркоїдозу та наростанні фіброзних змін можуть домінувати змішані та рестриктивні порушення зі зниженням ЖЄЛ. При рецидивах саркоїдозу у 69% випадків діагностували зниження прохідності дрібних бронхів. Ця ознака, на думку вчених, підвищує ймовірність розвитку загострень та прогресуючого перебігу захворювання. Бронхіальна обструкція при саркоїдозі відіграє особливу роль на ранніх стадіях захворювання.

Основними стратегічними напрямками компенсації БОС при саркоїдозі є поєднання специфічних та неспецифічних методів. Специфічні методи лікування бронхіальної обструкції у хворих на саркоїдоз охоплюють застосування стероїдів і, у разі необхідності, продовження терапії метотрексатом чи хлорохіном. Це «повільна терапія».

Принципи і методи неспецифічної компенсації (застосування бронходилататорів) при різних формах захворювання мають багато спільного. При вираженій бронхіальній обструкції необхідно швидко поліпшити бронхіальну прохідність у зв’язку з клінічними симптомами, які впливають на якість життя хворого на саркоїдоз (кашель, задишка, відчуття стиснення в грудях).

Застосування інгаляційних КС (ІКС) при саркоїдозі впродовж багатьох років залишається контроверсійним. Проте низка проведених досліджень у світі та власний досвід дають підстави визначити доцільність призначення ІКС у таких випадках:

• за наявності вираженого кашлю з гіперреактивністю бронхів чи без такої;
• при помірно вираженій бронхолегеневій симптоматиці з порушенням легеневої функції (обструктивний патерн);
• при гранульоматозному ураженні бронхів.

БОС при туберкульозі легень

У пацієнтів з різними формами туберкульозу бронхообструкцію діагностують у 53–88% випадків. При туберкульозі може траплятися як специфічне ураження бронхів (компонент туберкульозного процесу в легенях), так і неспецифічне їх ураження (супутня патологія).

Форми поєднання БОС з туберкульозом легень:

• паратуберкульозний БОС визначають до захворювання на туберкульоз легень, найчастіше є проявом супутнього ХОЗЛ;
• метатуберкульозний БОС виникає при тривалому активному туберкульозі легень;
• посттуберкульозний БОС розвивається після вилікування активного туберкульозу на тлі залишкових змін у легенях.

У формуванні БОС при туберкульозі легень відіграють роль як специфічні фактори (сенсибілізація організму мікобактеріями туберкульозу; рефлекторний вплив туберкульозної інтоксикації; запальні зміни слизової оболонки бронхів; подразнення дренуючих бронхів; розвиток пневмосклерозу, деформації бронхів, формування бронхоектазів), так і неспецифічні фактори, які посилюють прояви БОС:

• екологічні: довготривале проживання в районах з високою концентрацією промислових відходів;
• професійні: тривалий стаж праці в газо- і пило­утворюючих галузях промисловості;
• тютюнопаління;
• токсикоалергічна реакція на хіміотерапію з приводу туберкульозу;
• вік понад 60 років.

Виділяють кілька патогенетичних механізмів БОС при туберкульозі легень:

• запальниий;
• деструктивний;
• бронхоспастичний;
• мукоциліарна недостатність;
• ателектатичний;
• аспіраційний;
• експіраторний колапс бронхів;
• порушення функції системи сурфактанту;
• токсикоалергічний.

Порушення дренажної функції бронхів призводить до блокування каверни (збільшення порожнини розпаду, сповільнення її очищення, формування великої зони перикавернозної інфільтрації); ателектатичних змін в уражених ділянках легеневої тканини; розвитку бронхогенної дисемінації; формування плевральних ускладнень.

Особливості перебігу туберкульозу легень з БОС полягають у більшій вираженості респіраторної симптоматики, збільшенні термінів знебацилення та загоєння каверн (на 1,5–2 міс), зменшенні частоти припинення бактеріовиділення та загоєння каверн, продовженні тривалості лікування, підвищенні ризику формування легеневого серця. Тому компенсація БОС при туберкульозі відіграє суттєву роль.

Важливість своєчасного лікування БОС при різних захворюваннях дихальних шляхів

БОС значною мірою обтяжує основне захворювання дихальних шляхів, знижує ефективність його лікування та призводить до погіршення загального стану хворого. Наявність тривалої та вираженої бронхообструкції спричинює погіршення регіонарного газообміну, виникнення гіпоксемії та гіперкапнії, розвиток дихальної недостатності та хронічного легеневого серця, що прискорює інвалідизацію та збільшує ризик смерті у пацієнтів з тяжкою хронічною патологією легень.

Основні стратегічні напрями в лікуванні хворих на бронхолегеневізахворювання, які супроводжуються виникненням БОС

вверх

Взаємообтяжувальний вплив на перебіг і наслідки основного захворювання та бронхообструкції потребує обов’язкового включення терапії БОС до комплексного лікування основної патології. Патогенетичне лікування захворювання дихальних шляхів сприятиме зниженню вираженості або ліквідації бронхообструкції. У свою чергу, адекватна компенсація БОС збільшить ефективність і скоротить тривалість терапії основного захворювання, а також зменшить період реабілітації хворих. Ефективне лікування БОС здатне поліпшити якість життя пацієнтів і запобігти інвалідизації або віддалити її за наявності тяжкої бронхолегеневої патології.

Методи компенсації БОС

вверх

У лікуванні БОС застосовують специфічні та неспецифічні методи. До специфічних методів належить ліквідація причин розвитку БОС:

• усунення чинників ризику (куріння, вплив шкідливих агентів виробництва тощо);
• застосування антибактеріальної терапії для боротьби з інфекційними агентами;
• протизапальна терапія (застосування КС тощо);
• проведення хірургічних операцій (зменшення об’єму легень, видалення новоутворень).

До неспецифічних методів належить бронхолітична терапія із застосуванням бронходилататорів, що ефективно розслаблюють мускулатуру бронхів і полегшують потрапляння повітря до легень. На сучасному етапі з цією метою використовують такі препарати:

• β₂-агоністи короткої та тривалої дії;
• антихолінергічні препарати короткої та тривалої дії;
• теофіліни;
• комбіновані препарати.

Найефективнішим шляхом введення бронходилататорів для усунення БОС є інгаляційний.

Серед основних переваг застосування інгаляційних препаратів у лікуванні бронхообструкції виділяють:

• можливість створення високих концентрацій лікарського засобу в дихальних шляхах;
• низькі концентрації препаратів у крові, що важливо для хворих, які отримують серйозне медикаментозне навантаження;
• можливість корекції дози препарату;
• зниження ризику виникнення системних побічних ефектів терапії.

Комбінація специфічних і неспецифічних методів у лікуванні бронхообструкції необхідна в багатьох випадках.

У пацієнтів з ХОЗЛ та БА застосування заходів, спрямованих на зменшення вираженості БОС, є обов’язковим. Доцільність компенсації факультативної бронхообструкції визначається її вираженістю, тривалістю та впливом на загальний стан і якість життя хворого. У більшості випадків комплексна терапія основного захворювання сприяє самостійному зменшенню та компенсації факультативної бронхообструкції. Але за наявності деяких захворювань (наприклад, туберкульозу) рання бронхолітична терапія здатна суттєво вплинути на респіраторну симптоматику, поліпшити показники функції легень і прискорити процес одужання. Бронхолітична терапія застосовується також у разі тяжкого перебігу саркоїдозу за наявності вираженої бронхообструкції, яку не вдається компенсувати за допомогою специфічної терапії захворювання.

Вибір препаратів з метою компенсації БОС при різних бронхолегеневих патологіях

Вибір препаратів і схеми їх застосування можуть значно відрізнятися залежно від багатьох чинників. Наприклад, при БА для лікування БОС як основи патології як основний базисний препарат використовують ІКС, а як стероїд-спарингову терапію для досягнення синергічного ефекту – тривалодіючі β₂-агоністи (ТДБА). При різних фенотипах, усіх ступенях тяжкості перебігу ХОЗЛ провідну роль у лікуванні БОС відіграють бронхолітичні препарати тривалої дії. Препарати цієї групи застосовують для усунення бронхообструкції у разі багатьох інших бронхолегеневих патологій (туберкульозу, саркоїдозу, інтерстиціальних захворювань легень тощо), оскільки останні наукові досягнення свідчать про вплив як ТДБА, так і антихолінергічних препаратів на чинники фіброгенезу. У своїй повсякденній практиці ми неодноразово мали можливість переконатися в ефективності бронхолітиків щодо поліпшення перебігу багатьох тяжких бронхолегеневих захворювань.

За даними різних досліджень, у пацієнтів з ХОЗЛ на базовій терапії відповідно до тяжкості перебігу клінічно значуща задишка зберігається у 50–70% випадків. Задишка має важливе прогностичне значення, корелюючи з частотою загострень та виживаністю хворих. Важливими критеріями ефективності терапії, що проводиться, є зниження вираженості симптомів (у першу чергу – задишки).

Інструменти виміру задишки недосконалі, поняття – суб’єктивне, проте наявні кількісні інструменти її оцінки дають змогу визначити ступінь вираженості симптомів у пацієнтів з ХОЗЛ. Нині адаптована відповідно до рівня надання медичної допомоги (первинна, вторинна, високоспеціалізована допомога) модифікована шкала Британської медичної ради – Modified Medical Research Council; опитувальник COPD Assessment Test – CAT. Тривалодіючі бронходилататори є обов’язковим компонентом терапії хворого на ХОЗЛ незалежно від фенотипу. Пацієнти, які отримують комбіновані лікарські засоби з наявністю ІКС, повинні бути фенотиповані для визначення показань для призначення КС.

Тривала терапія ТДБА в поєднанні з ІКС показана пацієнтам таких груп: з поєднанням БА та ХОЗЛ; з високим ризиком загострень (ОФВ₁ < 50% від належного рівня у разі > 2 неінфекційних загострень упродовж року або ≥ 1 госпіталізації з причини неінфекційного загострення); з еозинофілією мокротиння > 3% і/або > 300 клітин в 1 мл крові з урахуванням тяжкості перебігу захворювання. При призначенні ІКС при ХОЗЛ необхідно враховувати ризик побічних ефектів, зокрема пневмоній. Не слід додавати ІКС при ОФВ₁ > 50%, пацієнтам з < 2 загостреннями або відсутністю госпіталізації через загострення ХОЗЛ упродовж 1 року; ІКС повинні бути відмінені, якщо вони були призначені не за показаннями.

Як і 40 років тому після запровадження в практику ІКС, ця група препаратів лишається найефективнішою для тривалого контролю над БА. ІКС показані для лікування персистуючих симптомів БА у всіх пацієнтів; згідно з рекомендаціями останніх років, низькі дози ІКС у багатьох випадках доцільно застосовувати вже на 1-му кроці терапії, тобто у пацієнтів з інтермітуючою БА. Також доведено, що найбільший ефект від лікування ІКС спостерігається у пацієнтів з еозинофільною БА.

Зменшення інтенсивності еозинофільного запалення, яке оцінюють за процентом еозинофілів в індукованому мокротинні, зумовлює скорочення числа загострень БА в 3 рази більше, ніж при традиційному (клініко-функціональному) моніторингу терапії БА.

Низка факторів можуть зменшувати протизапальну дію КС, що актуально приблизно для 1/4 хворих на БА та більшості хворих на ХОЗЛ. Наприклад, у курців під впливом супероксидного аніону (O₂^-) та оксиду азоту (NO) розвивається блокада фермента гістондеацетилази-2, який необхідний для пригнічення активності генів, що відповідають за розвиток запалення в дихальних шляхах. У курців спостерігається підвищене виведення КС, погіршення їх проникнення в тканини. У нещодавньому дослідженні (2013) засвідчено також посилення продукування лейкотрієнів у пацієнтів-курців з БА.

Прозапальні цитокіни, концентрація яких підвищена у хворих на БА, теж здатні зменшувати дію КС, оскільки під впливом цих цитокінів активуються ферменти, що фосфорилюють КС-рецептори. Крім цього, під впливом інтерлейкіну-1β (ІЛ-1β), ІЛ-2, -4, -13 та фактора некрозу пухлини-α (ФНП-α) активується фактор транскрипції ядерного фактора NF-κB, дія якого протилежна дії КС. У таблиці узагальнено основні причини зниження активності КС, яке частково можна подолати призначенням вищих доз цих препаратів. Справжня резистентність до КС, пов’язана з мутаціями КС-рецепторів, зустрічається рідко.

Серед ІКС найбільш вивчені і найширше застосовуються сполуки беклометазону дипропіонату, будесоніду, флутиказону пропіонату (ФП). Цілу низку фармакодинамічних та фармакокінетичних переваг (висока афінність до КС-рецепторів, низька системна біодоступність, висока ліпофільність) має ФП. Терапевтично еквівалентні дози ФП у 2 рази менші порівняно з будесонідом та беклометазону дипропіонатом. На вітчизняному фармацевтичному ринку ФП представлений препаратом Флутіксон, який відповідає сучасним вимогам до ІКС. Завдяки великій легеневій депозиції, що забезпечується високотехнологічним доставковим пристроєм циклохалером нового покоління, еквівалентні терапевтичні дози препарату Флутіксон у два рази менші, ніж у інших ФП.

Терапевтичні можливості ТДБА у хворих з БОС

вверх

Розробка та впровадження в клінічну практику на початку 1990-х років ТДБА суттєво змінили підходи до терапії бронхообструктивних захворювань. За останні десятиріччя препаратам цієї групи відведена суттєва роль у лікуванні ХОЗЛ та БА, яка обґрунтована даними доказової медицини. Інгаляційні ТДБА сальметерол та формотерол зберігають бронходилатуючу активність упродовж 12 год, індакатерол – 24 год. Дослідження останніх років показали, що ТДБА мають широкий спектр дії:

• бронходилатуючий ефект через взаємодію з β₂-рецепторами гладенької мускулатури бронхів;
• вплив на функцію епітелію бронхів (стимулюють рух війок, що посилює мукоциліарний транспорт);
• пригнічують ексудацію плазми.

Структура і розмір молекули β₂-агоніста визначає характер його взаємодії з β₂-адренорецепторами у гладенькій мускулатурі бронхів. Проте відомо, що β₂-адренорецептори широко розповсюджені і розміщені не лише в клітинах гладенької мускулатури дихальних шляхів (30–40 000 на клітину), а також у легеневих епітеліальних та ендотеліальних клітинах, пневмоцитах ІІ типу, клітинах запалення (тучні клітини, макрофаги, Т-лімфоцити, еозинофіли), клітинах скелетної мускулатури, фібробластах. Через велику поширеність їх локалізації β₂-агоністи можуть впливати на різні механізми бронхіальної обструкції, а також мають позабронхіальні ефекти: зменшення легеневого і системного судинного опору, збільшення хвилинного об’єму серця, зменшення тонусу матки.

Структура β2-адренорецептора людини

Структура β2-адренорецептора людини

Нині отримано переконливі дані щодо низки переваг формотеролу порівняно з сальметеролом. Формотерол засвідчив вищу ефективність та безпеку у пацієнтів з генетичним поліморфізмом β₂-адренорецепторів. Для ліпшого розуміння генетичного поліморфізму згадаємо структуру β₂-адренорецептора, який є членом сімейства 7 трансмембранних рецепторів і складається з 413 амінокислот (див. рисунок).

Описано кілька поліморфізмів β₂-адренорецептора, які змінюють його функцію на експозицію агоніста. Основний клінічний інтерес цих поліморфізмів полягає в тому, що вони можуть визначати ступінь процесу down-регуляції рецептора в дихальних шляхах і таким чином модифікувати бронходилатуючу відповідь. Для β₂-адренорецептора є два гени, і тому кожна особа може бути гомозиготною чи гетерозиготною з певним поліморфізмом.

Дослідження β₂-адренорецепторів виявили чотири поліморфізми, в основі яких лежить зміна послідовності амінокислот білка рецептора. Три з цих поліморфізмів зумовлюють зміни функціональних властивостей рецептора.

Початкові дослідження було зосереджено на амінокислоті у 16-й позиції: це може бути або аргінін (Арг), або гліцин (Глі). Посилення ступеня агоністіндукованої down-регуляції виявлено за наявності Глі у 16-й позиції порівняно з Арг у цій самій позиції. Два клінічних дослідження підтвердили можливість того, що Глі-16-форма рецептора асоціюється з маркерами тяжчої БА.

Дані досліджень сімей з астмою свідчать, що Глі-16-форма рецептора асоціюється з гіперреактивністю дихальних шляхів. Крім того, пацієнти з вираженим погіршенням БА вночі частіше мали Глі-16-поліморфізм, ніж хворі на БА без нічного зниження пікових потоків. Частота форм рецептора з Арг у 16-й позиції і Глі у 16-й позиції становить відповідно 35 і 65%.

Другий поліморфізм є у 27-й позиції, де може бути або глутамін (Глн), або глутамат (Глу). Частота форм рецептора з Глн у 27-й позиції та з Глу у 27-й позиції становить відповідно 55 і 45%. На противагу до поліморфізму Глі-16, Глу-27-форма проявляє протективний ефект проти down-регуляції. Серед 65 пацієнтів з БА від легкого до середньотяжкого перебігу особи з Глу-27-поліморфізмом мали у 4 рази нижчу реактивність бронхів до метахоліну, ніж особи з Глн-27-поліморфізмом. Коли гомозиготна особа з Глу-27, який є предиктором протекції проти десенситизації рецептора, поєднується з гомозиготністю щодо Глі-16, вплив Глі-16 домінує.

Третій поліморфізм полягає в заміні амінокислоти у 164-й позиції: це може бути або треонін (Трн), або ізолейцин (Іле). Цей поліморфізм трапляється найрідше, але інтерес до нього зумовлений тим, що він розміщений на четвертому трансмембранному домені рецептора, де, власне, відбувається взаємодія з β₂-агоністами. Досліджується взаємозв’язок між поліморфізмами β₂-адренорецептора і легеневим та системним впливом β₂-агоністів.

Формотерол – повний агоніст β₂-рецепторів. Препарат покриває відносно менше рецепторів, але стимулює їх повністю. Повторне застосування призводить до більшого покриття і до посилення терапевтичної активності при високому рівні безпеки. Великий терапевтичний діа­пазон препарату (від 12 до 72 мкг на добу) забезпечує гнучкість дозування.

Формотерол представлений на українському фармацевтичному ринку впродовж багатьох років препаратом Зафірон, який випускається польською компанією Адамед. Застосування Зафірону засвідчило його високу ефективність та безпеку. Препарат забезпечує швидке полегшення симптомів і тривалу дозозалежну бронходилатацію, контролює бронхіальну прохідність як при зворотній, так і при частково зворотній обструкції. Через поліпшення мукоциліарного транспорту та протинабрякову дію препарат використовують і пацієнти з незворотною обструкцією.

У хворих з різними варіантами БОС велике значення має цільова терапія дрібних дихальних шляхів. Доставка інгаляційних препаратів у дихальні шляхи пацієнта залежить від багатьох факторів, найважливішим з яких є розмір частинок лікарського препарату. Для інгаляційної терапії важливим є генерування аерозольних частинок з аеродинамічним діаметром меншим 5 мкм – респірабельних частинок. Компанія Адамед розробила циклохалер нового покоління, який забезпечує утворення частинок формотеролу з аеродинамічним діаметром 2,4 мкм, що збільшує легеневу депозицію препарату до 40%, тоді як при використанні циклохалеру старого покоління легенева депозиція становила 25,7%. Застосування формотеролу з використанням циклохалеру нового покоління дає змогу поліпшити клінічні та функціональні результати терапії бронхолегеневих захворювань з БОС.

У світі застосовують і небулізовану форму формотеролу. Небулізований формуляр формотеролу (20 мкг/2 мл) доступний у США з 2007 р. Такий спосіб застосування вже показав свою високу безпеку та ефективність.

Нині продовжують вивчати формотерол у складі комбінованих інгаляторів у поєднанні з тривалодіючими мускариновими антагоністами (ТДМА) алкідініумом та глікопіролатом. Такі комбінації ТДБА/ТДМА вже засвідчують низку переваг у веденні хворих з ХОЗЛ.

Висновки

вверх

Сьогодні ми вступили в епоху стратифікованої медицини, коли для успішного ведення хворих з бронхолегеневою патологією необхідно виділити відносно гомогенні групи пацієнтів (фенотипи, біомаркери захворювань). Завтра наступить епоха персоніфікованої медицини, коли домінуватиме індивідуальний (не груповий) підхід до захворювання (у пацієнта) або ризиків захворювання (у здорової особи).

БОС часто супроводжує різні захворювання органів дихання. Усі пацієнти з бронхообструктивними порушеннями потребують комплексного обстеження для визначення причини їх розвитку. Сучасні підходи до терапії хворих з бронхіальною обструкцією повинні бути диференційованими і включати обов’язкове застосування бронхолітичних та, за показаннями, протизапальних, антибактеріальних, противірусних, муколітичних лікарських засобів.

На думку провідного генетика України професора Н.Г. Горовенко, вивчення генетичних поліморфізмів при бронхообструктивних захворюваннях дасть змогу не лише розділити окремі чіткі нозологічні одиниці в межах існуючих нині гетерогенних груп, а й розробити алгоритми вибору індивідуалізованого лікування для кожного хворого з максимальною ефективністю, оптимальною вартістю та мінімальними побічними ефектами.

Вибір адекватної компенсації БОС є запорукою успішного лікування багатьох захворювань легень.