Професійна бронхіальна астма

Частина І

Бронхіальна астма (БА) – хронічне запальне захворювання дихальних шляхів, що характеризується варіабельною зворотною бронхообструкцією та підвищеною чутливістю (гіперреактивністю) бронхів до різних подразнюючих стимулів.
Виходячи з визначення БА, можна виокремити основні підходи до трактування цього захворювання на сучасному етапі:
1. БА трактується не як епізодичний, а як хронічний процес, що включає в себе й безсимптомний період.
2. В основі визначення лежить концепція запалення у бронхах, що має місце навіть на ранніх стадіях патологічного процесу. Про алергічну запальну природу БА свідчить наявність інфільтратів у слизовій оболонці бронхів, що містять еозинофільні гранулоцити (ЕГ), опасисті клітини (лаброцити) і лімфоцити.
3. Варіабельна зворотна бронхообструкція при БА зумовлена спазмом гладеньких (непосмугованих) м’язів бронхів, набряком слизової оболонки бронхів, обтурацією термінальних відділів дихальних шляхів в’язким секретом. Тонус і просвіт бронхів можуть повернутися до норми самостійно або під впливом лікування.
4. При БА відмічається гіперреактивність бронхів – підвищена чутливість бронхіального дерева до певних подразників, що проявляється утрудненням дихання, бронхоспазмом або кашлем.
До всього перерахованого слід також додати, що БА вважається захворюванням зі спадковою схильністю. При цьому важливе значення має спадковий дефект у Т-супресорній ланці імунітету.
Серед великої кількості причин, що мають значення у створенні несприятливої епідеміологічної ситуації щодо БА, одне з провідних місць належить професійним шкідливим чинникам виробництва.
На нараді експертів ВООЗ (Женева, 1980) БА, що розвивається в умовах виробництва внаслідок впливу професійних факторів, було внесено до списку професійних захворювань. Слід зазначити, що тільки 26 із 64 країн-членів Міжнародної організації праці визнають БА професійним захворюванням осіб, які працюють в умовах дії негативних виробничих факторів. У нашій державі, відповідно до постанови Кабінету Міністрів України від 08.11.2000 р. № 1662 «Про затвердження переліку професійних захворювань», VI розділом виділено «Алергічні захворювання», до яких включено і професійну бронхіальну астму (ПБА) (табл. 1) [3].
На сучасному етапі ПБА зустрічається в осіб, зайнятих більш ніж у 100 різних професіях. На щастя, на відміну від більшості інших професійних захворювань, ПБА відзначається лише в окремих осіб з-поміж великої кількості людей, які контактують із професійними алергенами. Співвідношення хворих на ПБА та здорових осіб, які працюють в аналогічних умовах, коливається від 1:100 до 1:1000. ПБА становить приблизно 2% від загальної кількості професійних захворювань. За даними епідеміологічних досліджень, на БА хворіє в цілому від 3 до 15% населення у світі, з них на ПБА – від 2 до 14%.
Етіологія. Вважається, що понад 130 алергенів виробничого середовища спричинюють розвиток ПБА як основного професійного захворювання. В цьому випадку у професійній патології вона розглядається як первинна [6]. Крім того, ПБА може виникати на фоні вже встановленої іншої професійної хвороби органів дихання, викликаної речовинами подразливої або фіброгенної дії. Клінічна картина основного захворювання при впливі таких речовин звичайно характеризується розвитком хронічного токсичного або пилового бронхіту, токсичного пневмосклерозу або пневмоконіозу. У подібних випадках БА варто розглядати як ускладнення основного професійного захворювання легень. Така БА у професійній патології розглядається як вторинна [6]. Розподіл ПБА на первинну і вторинну – характерна особливість класифікації цієї хвороби.
Серед факторів виробничого процесу, що зумовлюють розвиток ПБА, зустрічаються речовини білкової і небілкової структури. Речовини білкової структури тваринного й рослинного походження мають властивості повноцінних алергенів. Потрапляючи до організму, промислові алергени небілкового типу можуть впливати на сироваткові і тканинні білки, видозмінюючи їхню структуру й зумовлюючи вироблення аутоантигенів і відповідно аутоантитіл до них. У цих випадках білок діє як носій антигенних властивостей, а небілкова частина – гаптен (група виробничих хімічних речовин або сполук, що мають властивості неповноцінних алергенів) – визначає специфічність антигену.
Аналогічний механізм вироблення аутоантигенів відмічається при тривалому впливі на організм речовин подразливої та фіброгенної дії, інфекційних агентів. Видозмінені білкові структури легеневої тканини, зумовлені тривалим впливом таких виробничих чинників, набувають ознак аутоалергенів і відповідно спричиняють вироблення аутоантитіл до них, оскільки втрачають свою імунологічну толерантність.
Усі виробничі чинники, що мають значення в етіології ПБА, можна (іноді з певною часткою умовності) поділити на групи, представлені в таблиці 2.
Класифікація. Згідно з МКХ-10, за етіологічним принципом БА (J45) поділяється на алергійну (J45.0), неалергійну (J45.1) та змішану (J45.8). Аналогічний розподіл стосується і ПБА.
В Україні прийнято класифікувати БА за ступенем тяжкості з урахуванням комплексу клінічних та функціональних ознак бронхіальної обструкції (наказ МОЗ України
№ 499 від 28.10.2003 р.). Відповідно до цієї класифікації, виділяють інтермітуючий (епізодичний) та персистуючий (постійний) перебіг: легкий, середньої тяжкості та тяжкий [5]. Крім того, ПБА має стадію ремісії й загострення. Загострення спричиняють так звані тригери (пускові механізми) шляхом стимуляції процесів запалення і/або викликом гострого бронхоспазму. До тригерів належать:
• алергени та інші професійні агенти (гаптени, іританти), до яких вже виникла сенсибілізація дихальних шляхів;
• фізичне навантаження, холодне повітря;
• зміни погоди;
• надмірні емоційні навантаження;
• респіраторні інфекції;
• хвороби верхніх дихальних шляхів та додаткових пазух носа;
• гастроезофагеальний рефлюкс;
• менструації та вагітність;
• лікарські препарати.
Патогенез. Патогенез ПБА досить складний і до кінця не вивчений. Відповідно до сучасних уявлень, у патогенезі БА провідним є запальний компонент. Основними клітинними елементами запалення, що беруть участь у патологічному процесі, є макрофаги, Т-лімфоцити з переважанням Т-лімфоцитів-хелперів, лаброцити [1, 2, 4, 6].
У відповідь на вплив алергену виробничого походження з боку організму в цілому й органів дихання зокрема виникають специфічні та неспецифічні алергічні реакції.
Специфічні алергічні реакції лежать в основі алергійної ПБА і мають загальний механізм розвитку (рис. 1).
Провідну роль у розвитку алергійної ПБА відігра-ють імунологічні порушення різних типів. У результаті розвиваються відповідні імунологічні реакції, спрямовані на захист від проникнення або утворення в організмі чужорідних елементів (різних сполук, антигенів), здатних порушити (змінити) генетичну сталість організму.
Ці реакції здійснюються імунокомпетентними клітинами – Т- і В-лімфоцитами в кооперації з макрофагами.
В-лімфоцити відповідальні за вироблення імуноглобулінів (антитіл), що є основою гуморального імунітету. Носіями клітинного імунітету слугують сенсибілізовані Т-лімфоцити. Імунні механізми розвитку алергійної ПБА пов’язані з І, ІІІ та IV типами специфічних алергічних реакцій (рис. 2).
Найбільш повно вивчено механізм розвитку алергічної реакції І типу. Нижче описані ланки патогенезу відповідно до стадій розвитку ПБА, зображених на рисунку 1. Зміни, характерні для імунологічної стадії, представлені на рисунку 3.
У результаті тривалого впливу виробничого чинника, що має властивості алергену (антигену) чи призводить до їх утворення в організмі внаслідок дії гаптенів або виникнення аутоалергенів, розвивається макрофагальна реакція. Потрапивши до дихальних шляхів, алерген захоплюється альвеолярними макрофагами (АМ), які є одними з основних клітин, що мають значення у процесі запалення при ПБА. В них алерген переробляється з розщепленням на фрагменти. В АМ ці фрагменти зв’язуються із глікопротеїнами II класу головного комплексу гістосумісності (НLА) і транспортуються до поверхні клітини (процесінг). Поряд із АМ синтезується низка цитокінів: інтерлейкін(ІЛ)-1, -6, -8, -10 та гранулоцитарно-моноцитарний колонієстимулюючий фактор (ГМКСФ).
Комплекс антиген–глікопротеїн, що утворився, презентується Т-лімфоцитам-хелперам І типу (Th₁). За допомогою ІЛ-1 (ендогенного пірогену), що синтезується АМ, відбувається активація Th₁. Активовані Th₁ починають активно продукувати ІЛ, γ-інтерферон, ГМКСФ, фактор некрозу пухлини (ФНП). За участю ІЛ відбувається активна проліферація лімфоцитів. Серед ІЛ, що виробляються Th₁, найбільше значення має ІЛ-2, оскільки саме він призводить до активації Т-лімфоцитів-хелперів
ІІ типу (Th₂), що також є основними клітинами виникнення запалення при ПБА.
Активація Th₂ призводить до вироблення ними ІЛ-4, -5, -6, -9, -10, -13, ГМКСФ. У подальшому процесі розвитку ПБА найбільшу роль відіграють ІЛ-5, ГМКСФ та ІЛ-4. За рахунок ІЛ-5 і ГМКСФ активуються еозинофіли, лаброцити в зонах запалення, що має значення у завершальній – патофізіологічній фазі розвитку БА. За рахунок ІЛ-4 активується гуморальна ланка імунітету – настає проліферація В-лімфоцитів. У разі недостатності супресорних механізмів, якими є Т-супресори та ІЛ-10, що пригнічують активність Th₁, відбувається переключення гуморальної ланки імунітету. В-лімфоцити переходять із синтезу IgM на продукцію IgE та IgG₄. Слід зазначити, що у відповідь на повні антигени в основному продукуються IgE і в незначній кількості – IgG₄ та ІgМ. При дії гаптенів переважають цитотропні IgG₄, хоча присутні й IgE.
Антитіла-реагіни фіксуються на поверхні клітин-мішеней алергії І (лаброцити й базофіли) та II (еозинофіли, нейтрофіли, макрофаги, тромбоцити) порядку за допомогою клітинних Fс-рецепторів. Фіксація IgE на поверхні мішеней алергії є заключним етапом у розвитку імунологічної стадії специфічної алергічної реакції.
На патохімічній стадії розвитку специфічної алергічної реакції в разі повторного надходження алергену до організму хворого він взаємодіє з антитілами, фіксованими на поверхні клітин-мішеней алергії. Це супроводжується виходом із клітин-мішеней БАР – медіаторів алергії і запалення (див. рис. 2).
Наступна – патофізіологічна стадія має довшу тривалість і більш складний патогенез. Патофізіологічна стадія включає дві фази: ранню та пізню (табл. 3).
Основними ефекторними клітинами ранньої фази алергічного запалення є лаброцити й базофіли. Дегрануляція цих клітин під впливом алергену призводить до виділення значної кількості БАР. Крім того, при руйнуванні фосфоліпідів клітинних мембран утворюється велика кількість лейкотрієнів.
Лейкотрієни (повна назва – цистеїнові лейкотрієни) утворюються з арахідонової кислоти, що входить до складу всіх мембран. Синтез лейкотрієнів активується фосфоліпазою А₂, що селективно вивільнює арахідонову кислоту з клітинної мембрани. У легенях міститься кілька типів клітин, що мають ферментативні системи, необхідні для синтезу лейкотрієнів. Такими клітинами є лаброцити, ЕГ, альвеолярні макрофаги. Лейкотрієни призводять до обструкції дихальних шляхів у людини за рахунок стимуляції специфічних рецепторів, називаних рецепторами цистеїнових лейкотрієнів 1 типу (ЦисЛТ1-рецептори). Низка лейкотрієнів (C₄, D₄, T₄), що зумовлюють посилення судинної проникності та міграції ЕГ, а також бронхоспазму, становлять повільно реагуючу субстанцію анафілаксії (ПРС-А). Перелік медіаторів ранньої фази алергічного запалення наведено в таблиці 4 [4].
Наслідками ранньої астматичної реакції є бронхоспазм та експіраторна задишка, зумовлені подразненням специфічних рецепторів непосмугованих м’язових волокон бронхів медіаторами ранньої фази алергічного запалення. Подразнення гістамінових, серотонінових, лейкотрієнових рецепторів непосмугованих м’язів бронхів активує фермент гуанілатциклазу, за участю якої утворюється надлишкова кількість циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), що блокує роботу кальцієвого насоса й повернення іонів кальцію з міофібрил до саркоплазматичного ретикулуму. Це супроводжується посиленням активності кальмодуліну, надходженням кальцію до актину та міозину, формуванням актино-міозинового комплексу і скороченням міофібрил (рис. 2, табл. 5).
Основна ефекторна клітина пізньої астматичної реакції – ЕГ, що продукує велику кількість БАР, зокрема основний, катіонний та еозинофільний білки, протеолітичні ферменти, глютатіонпероксидазу, цитокіни, низку ІЛ, ГМКСФ. Із фосфоліпідів мембрани ЕГ утворюються ПРС-А та простагландини D₂, F_2α. За рахунок цих речовин до патологічного процесу залучаються лаброцити, нейтрофіли, макрофаги, тромбоцити, Т-лімфоцити, що інфільтрують підслизовий шар бронхів. Зрештою, з цих клітин починають виділятися власні БАР, інші медіатори запалення. Одночасний вплив БАР зумовлює розвиток спазму бронхів (за гуанілатциклазним механізмом), пошкодження бронхіального епітелію, порушення мікроциркуляції, посилення гіперреактивності бронхів. На фоні запальної алергічної реакції бронхіальний епітелій виділяє прозапальні цитокіни, що сприяють надходженню до бронхів клітин запалення та активують Т-лімфоцити, а також продукує ендотелін, що справляє бронхо- та судинозвужувальну дію. Як наслідок, основними клінічними й об’єктивними проявами пізньої фази астматичної реакції є запалення, набряк слизової оболонки бронхів, гіперсекреція слизу.
Таким чином, у патогенезі розвитку специфічної алергічної реакції І типу беруть участь клітини й цитокіни, наведені в таблиці 6 [4].
При ІІІ типі специфічних алергічних реакцій в імунологічній стадії утворюються антитіла, що належать до IgG та IgM. Патохімічна стадія – це реакція взаємодії антиген–антитіло з активацією комплементу та утворенням токсичних комплексів. Патофізіологічна стадія включає в себе фагоцитоз токсичних комплексів альвеолярними макрофагами. Цей процес супроводжується вивільненням протеолітичних ферментів та ІЛ з макрофагів.
Аналогічно до І типу специфічних алергічних реакцій до патологічного процесу залучаються нейтрофіли, тромбоцити, активуються кінінова та згортальна системи. Цей механізм реалізується під дією виробничих чинників, що мають ознаки гаптенів, та при утворенні аутоалергенів.
При IV типі специфічних алергічних реакцій в імунологічній стадії утворюються сенсибілізовані Т-лімфоцити. Взаємодія алергенів, якими є інфекційні агенти виробничого походження, або аутоалергенів, що утворилися в організмі в результаті їхнього впливу, становить патохімічну стадію. В такому випадку секреція сенсибілізованими Т-лімфоцитами лімфокінів призводить до розвитку патофізіологічної стадії специфічної алергічної реакції.
Неспецифічні алергічні реакції на відміну від специфічних не мають імунологічної стадії. Загальний механізм розвитку неалергійної ПБА представлений на рисунку 4.
Цей тип реакції може бути пов’язаний із різними механізмами.
У професійній патології за таким механізмом розвивається ПБА у випадках, описаних у таблиці 7.
У професійній патології є поняття змішаної ПБА, що розвивається за участю алергійних і неалергійних механізмів (табл. 8).
Патологоанатомічна картина. У результаті процесів запалення, характерних для ПБА, в дихальних шляхах розвиваються структурні зміни, що носять назву ремоделювання, – гетерогенний процес, котрий призводить до змін у сполучній тканині та порушення структури дихальних шляхів унаслідок динамічного механізму диференціювання, міграції, розвитку й дозрівання низки клітин.
Ремоделювання дихальних шляхів включає:
1. Злущення епітелію, яке спричиняє зниження його бар’єрної функції та «оголення» нервових закінчень, що має важливе значення у формуванні гіперреактивності бронхів. Запальні медіатори є досить потужним стимулом збудження аферентних нервових закінчень, що призводить до порушення автономного контролю бронхіального тонусу і характеризується підвищенням холінергічної й α-адренергічної відповіді та зниженням β-адренергічної. Злущення епітелію є основною причиною рефлекторного бронхоспазму при ПБА.

2. Еозинофільну та лімфоцитарну інфільтрацію слизової оболонки з активацією лаброцитів, що має важливе значення у виникненні й поетапному розвитку алергічної реакції і запалення при БА. Цей механізм сприяє вазодилатації та порушенню мікроциркуляції в судинах бронхів.
3. Збільшення кількості слизових залоз та метаплазію келихоподібних клітин, що є фактором надлишкової гіперпродукції слизу в просвіт бронхів. Підвищена продукція слизу разом із запальним ексудатом формує клейкі в’язкі пробки, що закупорюють просвіт бронхів.
4. Відкладення колагену в мембрані епітелію й слизовій оболонці, що призводить до стовщення стінки і звуження просвіту бронхів.
5. Збільшення маси гладеньких дихальних м’язів, яке відбувається за рахунок гіпертрофії й гіперплазії м’язових волокон або диференціювання гладеньких м’язів. Це призводить до стовщення стінок бронхів. Явища гіпертрофії та гіперплазії розвиваються як результат стимуляції гладеньких м’язових клітин різними факторами, що виділяються клітинами запалення.
6. Застій у судинному руслі бронхів, який призводить до набряку, звуження просвіту бронхів, посилення процесів ексудації та стимуляції запалення.
Процеси ремоделювання перешкоджають надходженню повітря в легені та спричиняють підвищення поверхневого натягу. В результаті цих процесів відмічається здуття легенів. У слизовій оболонці бронхів відзначають келихоподібну клітинну метаплазію епітелію, виражений набряк і ознаки гіперсекреції слизу. Базальна мембрана стовщена за рахунок зміни у фібробластах, відкладення колагену.
У підслизовому шарі також спостерігаються набряк, розширення капілярів, інфільтрація еозинофілами, лімфоцитами, базофілами. Відмічається стовщення м’язового шару бронхіальної стінки, подекуди видно контури м’язових пучків, розриви еластичних волокон. У просвіті звужених бронхів виявляють тягучий склоподібний вміст, що містить еозинофіли, слиз, кристали Шарко—Лейдена і спіралі Куршмана.
У наступній частині будуть викладені основні положення від клінічної картини до експертизи працездатності при ПБА.

Література
1. Коломієць М.Ю., Хухліна О.С. Професійні хвороби. – Київ: Здоров’я, 2004. – С. 447-476.
2. Костюк І.Ф., Капустник В.А. Професійні хвороби: Підручник. – 2-ге вид., перероб. і доп. – К.: Здоров’я, 2003. – С. 123-140.
3. Парпалей І.О., Гулько С.М., Пікульська Г.Ф. Методичні рекомендації для студентів по клінічному обстеженню професійних хворих, написанню історії хвороби та акта огляду МСЕК. – Київ, 2005. – 44 с.
4. Селюк М.Н., Высотюк Л.А., Соломьяна Е.В. Бронхиальная астма. Патогенез, клиника, диагностика // Doctor. – 2002. – № 2. – С. 59-64.
5. Фещенко Ю.И., Яшина Л.А. Бронхиальная астма // Doctor. – 2004. – № 2. – С. 31-34.
6. Чернова С.Д. Профессиональные аллергозы. Профессиональная бронхиальная астма: Учебное пособие. – Харьков, 2001. – 11 с.