Аутоімунний/запальний синдром, спричинений ад’ювантами: що відомо на сьогодні?

Вступ

вгору

Протягом останніх десятиліть накопичувалися докази того, що аутоімунні захворювання можуть спричинюватися впливом імуностимулювальних факторів, які у сприйнятливих осіб діють як ад’юванти [1, 2]. Ад’юванти – це сполуки, які при введенні в організм посилюють специфічну імунну реакцію і призводять до підвищення титру певних антитіл, наприклад, проти специфічних патогенів [3]. Добре відомими прикладами ад’ювантів є гідроксид алюмінію, сквален і діоксид кремнію, а також різні інфекційні агенти [4].

Вперше аутоімунний/запальний синдром, спричинений ад’ювантами (Autoimmune/Inflammatory Syndrome Induced by Adjuvants, ASIA), був описаний у 2011 р. лікарем Ієгудой Шенфельдом [5].

З моменту першого опису ASIA минуло більш ніж десять років. Було описано нові випадки ASIA та додано нові ад’юванти, крім силікону, які можуть зумовлювати цей стан: це біоімплантати для естетичних цілей, поліпропіленові сітки, ін’єкційні засоби, гіалуронова кислота, метакрилат, поліакриламід, поліалкілімід, метали в імплантатах, які використовують в ортопедичній хірургії та/або в пристроях для контролю наро­джуваності, вакцини [6, 7].

Клінічні прояви

вгору

Типовими клінічними симптомами ASIA є хронічна втома, невідновлювальний сон, нездужання після фізичного навантаження, артралгії, сухий синдром, симптоми, подібні до синдрому хронічної втоми [2]. Ранніми симптомами ASIA є поява артралгій, ранкової скутості, міалгії та/або м’язової слабкості, при чому багато таких пацієнтів відповідають критеріям синдрому фіброміалгії [2]. Крім того, більшість пацієнтів повідомляють про гарячку та нічну пітливість, сухість очей та/або сухість у роті [2].

Нерідкими є симптоми когнітивних порушень [8], що проявляються у вигляді «затуманеної» свідомості, розладів пам’яті, розсіяності та неможливості сконцентрувати увагу. Досить часто пацієнти мають скарги на алергійні реакції – епізоди кропив’янки, шкірні висипання, нез’ясований свербіж та шлунково-кишкові симптоми, типові для синдрому подразненого кишківника [8]. Також може з’явитися феномен Рейно, біль і відчуття поколювання у шкірі внаслідок нейропатії дрібних волокон. Серцево-судинні скарги полягають у проявах ортостатичної непереносимості, таких як запаморочення та порушення рівноваги, що їх спостерігають при синдромі постуральної ортостатичної тахікардії (Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome, POTS) [8].

Останні декілька років багато робіт присвячено ASIA-індукованій дизавтономії, асоційованій з аутоанти­тілами проти рецепторів вегетативної нервової системи. Синдром несумісності силіконових грудних імплантатів (СГІ) є класичним прикладом ASIA-індукованого стану дизавтономії у генетично схильних осіб [9, 10].

Жінки із СГІ можуть страждати від низки вегетативних проявів, таких як серцебиття, сухість очей і рота, депресія, хронічна втома, поширений біль, когнітивні порушення, втрата слуху тощо [10]. На жаль, більшість клініцистів і ревматологів нехтують цими суб’єктивними симптомами, оскільки звичайні лабораторні аналізи в цих пацієнтів показують нормальні результати.

Нещодавно було продемонстровано значні зміни циркулюючих рівнів аутоантитіл проти пов’язаних із G-білком рецепторів (GPCR) вегетативної нервової системи, таких як антитіла до β1-адренергічного рецептора, ендотелінового рецептора типу А та рецептора до ангіотензину II типу у симптоматичних жінок із СГІ порівняно зі здоровими жінками [10]. Було припущено, що порушення регуляції рівня та функції цих аутоантитіл проти GPCR можуть пояснити деякі суб’єктивні/вегетативні прояви, про які повідомляють жінки із СГІ.

Варто зазначити, що такі вегетативні прояви були зареєстровані за інших «підозрюваних аутоімунних дизавтономних станів», таких як міалгічний енцефаломієліт/синдром хронічної втоми (ME/СХВ), фіброміалгія, тривалий COVID, POTS тощо [11].

Додатковим клінічним об’єктивним проявом ASIA-індукованої дизавтономії є наявність нейропатії дрібних волокон (НДВ) [11]. НДВ визначається як структурне ушко­дження тонких мієлінових А-дельта та немієлінових С-волокон у дистальних ділянках нервів внаслідок впливу токсичних, метаболічних, імуноопосередкованих або генетичних факторів [12]. Клінічні симптоми цього стану охоплюють нейропатичний біль і вегетативні прояви, такі як втома, тривога, депресія тощо [13]. Загалом, спостереження за вегетативними симптомами, рівнями аутоантитіл проти GPCR вегетативної нервової системи та/або НДВ у генетично схильних осіб вводить ці нові параметри як додаткові фактори, які слід внести до критеріїв ASIA.

У 2011 р. було запропоновано класифікаційні критерії ASIA (див. панель), серед них – поява суб’єктивних і неспецифічних клінічних проявів, таких як хронічна втома, порушення сну, сухість у роті, когнітивні порушення, втрата пам’яті у осіб із генетичною схильністю після впливу зовнішніх подразників [5]. При цьому видалення таких провокуючих агентів забезпечує клінічне покращення [5].

Реєстри ASIA, зв’язок між ASIA й аутоімунними/аутозапальними захворюваннями та лімфомами

вгору

У міжнародний реєстр ASIA 2011-2016 рр. внесено 300 пацієнтів [14]. Середній вік на момент початку захворювання становив 37 років, а середній проміжок часу між уведенням ад’ювантів і розвитком аутоімунних станів становив 16,8 місяця (діапазон: від 3 днів до 5 років).

Найчастішими симптомами були артрит і неврологічні прояви; крім того, серед проявів були артралгія, міалгія, хронічна втома, порушення сну, слабкість, лихоманка. Недиференційоване захворювання сполучної тканини (НЗСТ) було найпоширенішим діагнозом із частотою 89%, також частими діагнозами були фіброміалгія та/або синдром хронічної втоми.

До інших спостережуваних аутоімунних захворювань належали системний червоний вовчак (СЧВ), васкуліт, переважно гігантоклітинний артеріїт (ГКА), ANCA-асоційований васкуліт, хвороба Бехчета, пурпура Шенлейна–Геноха, вузликовий поліартеріїт і саркоїдоз шкіри. Матеріалами, визначеними як ад’юванти, були: косметичні філери з мінеральної олії, гіалуронової кислоти, поліалкіліміду, поліакриламідного гелю і колагену, металеві імпланти та СГІ. Вакцинами, визначеними як ад’юванти, були вакцина проти вірусу гепатиту B (HBV), вакцина проти вірусу папіломи людини (HPV), вакцина проти грипу та ін. (проти вірусу гепатиту A, дифтерії, правця, кашлюку, кору, епідемічного паротиту та краснухи) [15].

Метааналіз, опублікований у 2017 р., проаналізував роботи, опубліковані в період із 2011 по 2016 р. Дослідники виявили 4479 випадків ASIA [16]. Важкі випадки ASIA були здебільшого пов’язані з вакциною проти HPV, вакциною проти грипу, імплантацією силікону та ін’єкціями мінерального масла [16]. Повідомлено про зв’язок між ASIA і розвитком ревматичної поліміалгії (РПМ), ГКА у 12 пацієнтів старше 50 років, вакцинованих проти грипу [17].

В іншому дослі­дженні було проаналізовано різні підтипи аутоімунних захворювань (аутоімунні та аутозапальні або проміжні стани) у 500 пацієнтів з ASIA [18]. Середній вік пацієнтів становив 43±17 років, більшість (89%) були жінки. 69% пацієнтів мали чітко виражені аутоімунні захворювання.

Аутоімунні захворювання реєстрували частіше, ніж аутозапальні (92,7% проти 5,8%). Було виявлено, що аутоімунні захворювання значною мірою пов’язані зі впливом вакцини проти HBV, тоді як аутозапальні захворювання були значно пов’язані зі впливом вакцинації проти грипу. Аутоімунні захворювання охоплювали ANCA-асоційований васкуліт, ревматоїдний артрит (РА), СЧВ, НЗСТ, хворобу Шегрена, системний склероз/морфею, дерматоміозит, антифосфоліпідний синдром, рецидивний поліхондрит, змішане захворювання сполучної тканини, розсіяний склероз, неврит зорового нерва, нейромієліт зорового нерва, цукровий діабет (ЦД) 1 типу, синдром Гієна–Барре, дизавтономну нейропатію, POTS, аутоімунні захворювання печінки, поперечний мієліт, аутоімунний енцефаліт, гемолітичну анемію, аутоімунний тиреоїдит, первинний біліарний холангіт, хронічну запальну демієлінізуючу полінейропатію, целіакію, фіброміалгію, ME/СХВ, саркоїдоз, панікуліт, алопецію, макрофагальний міофасціїт, недиференційований поліартрит.

Серед аутозапальних захворювань були такі як ГКА, РПМ, хвороба Стілла в дорослих та запальне захворювання кишківника. Щодо застосовуваних методів лікування, більшість пацієнтів з ASIA отримували пероральні або парентеральні глюкокортикоїди (ГК) та гідроксихлорохін. Інші пацієнти отримували лікування хворобо-модифікувальними протиревматичними препаратами (ХМПРП), і <10% отримували біологічні препарати [18].

У 2020 р. були описані випадки ASIA, асоційованого з аутоімунними ендокринними захворюваннями [19]. Такими захворюваннями були підгострий тиреоїдит (n=54), тиреоїдит Хашимото (n=2), первинна недостатність яєчників (n=11), ЦД 1 типу (n=13) та аутоімунна недостатність надниркових залоз (n=1) [19 2020].

У нещодавньому огляді п’ять захворювань, таких як саркоїдоз, хвороба Шегрена, НЗСТ, синдром несумісності силіконових імплантатів і імунозалежні несприятливі події, були визначені як класичні приклади ASIA [9]. Ці явища виникають у генетично схильних осіб (ген HLA-DRB1 і PTPN22), у яких ад’ювант індукує гіперстимуляцію імунної системи, що зрештою призводить до розвитку аутоімунних захворювань [9].

Було припущено, що хронічна активація імунної системи ад’ювантами також може призводити до розвитку лімфоми та становити частину спектра ASIA [20]. Дійсно, велика кількість повідомлень вказує на підвищений ризик лімфоми, особливо великоклітинного анапластичного типу в пацієнтів із СГІ [21]. Крім того, в пацієнтів з ASIA, пов’язаним із СГІ, можуть розвинутися інші форми нехо­джкінських лімфом, такі як великоклітинна В-лімфома Епштейна–Барр та внутрішньосудинна великоклітинна В-лімфома [22, 23]. Крім того, FDA нещодавно оприлюднило повідомлення про небезпеку, в якому зазначені випадки плоскоклітинної карциноми, асоційованої з грудними імплантатами [23].

Ад’юванти, асоційовані з ASIA

вгору

ASIA, індукований металами

Одним із перших був описаний клінічний випадок ASIA, асоційованого з підшкірним уведенням рідкої металевої ртуті [24], цей метал асоційований з утворенням аутоантитіл та імуноопосередкованим ушко­дженням. У 2019 р. був зареєстрований клінічний випадок ASIA, асоційований з металозом [6]: 51-річна жінка із 6-місячним анамнезом астенії, анорексії, втрати ваги, головного болю, нудоти, блювання, парестезії рук і стоп та болю в стегнах, що розвинулися після протезування кульшового суглоба; в аналізах крові виявлено високі рівні хрому (7,6 мкг/л) і кобальту (1,5 мкг/л), що підтвер­джує діагноз металозу із системними проявами. Проведено хірургічне лікування та замінено протез кульшового суглоба. Через 6 місяців спостереження більшість клінічних проявів зникли. Цей випадок підкреслює важливість подальшого спостереження та постійного моніторингу пацієнтів після тотального ендопротезування [6].

GherardiR. K. та співавт. опублікували літературний огляд щодо алюмінію, ад’юванту, який використовують у багатьох вакцинах, і його зв’язку з МЕ/СХВ [25]. Автори наводять епідеміологічні, клінічні та експериментальні докази того, що МЕ/СХВ, один із проявів ASIA, є основним типом несприятливих ефектів вакцин, що містять дисперсні алюмінієві ад’юванти, які погано розкладаються. Після ін’єкції вакцина, що містить алюміній, замість того щоб швидко розчинятися у позаклітинному просторі, накопичується в місці введення, утворюючи конгломерати алюмінію. Ця затримка розчинення дає змогу введеним частинкам алюмінію швидко захоплюватися клітинами імунної системи та транспортуватися до різних органів, у тому числі мозку, де алюміній стимулює запальну відповідь і спричиняє хронічну нейротоксичність.

Подібні реакції відбуваються в разі синдрому макрофагального міофасціїту (МФМ), при якому [25] відбувається накопичення нанокристалічних молекул алюмінію, що утворюють агломерат у макрофагах між м’язовими волокнами і призводять до аутоімунного запалення, індукують неспецифічні клінічні симптоми: міалгію, втому та ураження ЦНС із повідомленнями про зниження пам’яті, порушення настрою та дефіцит уваги [25]. На додаток до цих конституційних симптомів приблизно в п’ятої частини пацієнтів із МФМ одночасно розвинулося чітко виражене аутоімунне захворювання, найчастіше тиреоїдит Хашимото, дерматоміозит, міастенія, аутоімунна міопатія та демієлінізувальна хвороба, подібна до розсіяного склерозу [25].

У 2020 р. було опубліковано випадок ASIA [26], де здорова жінка 38 років мала стоматологічну операцію зі встановленням порцеляново-металевої коронки. Металевим компонентом головки був сплав хрому і кобальту. Через місяць у пацієнтки розвинулась сильна втома, ксеростомія, розлади сну, депресія, акне, випадіння волосся, фаціальний біль, головні болі, шум у вухах, запаморочення, серцебиття та когнітивні порушення. Після ретельного дообстеження та видалення коронки через 5 місяців клінічна картина пацієнтки покращилася [26]. Цей випадок демонструє, що для встановлення діагнозу ASIA необхідно враховувати імплантовані не лише з естетичною метою, а й з лікувальною, якщо не виявлено іншої причини, що пояснює неспецифічну симптоматику.

У 2021 р. повідомлялося про випадок ASIA, спричинений гістероскопічною стерилізаційною системою Essure [7]. Пристрій Еssure є невеликою гнучкою спіраллю з нержавіючої сталі, обгорнутою волокнами поліетилентерефталату, і зовнішньою котушкою з нікель-титанового сплаву для фіксації пристрою. Хірургічне видалення пристрою призвело до помітного покращення симптомів ASIA [7].

Варто зазначити, що солі алюмінію та інших металів, які, як відомо, входять до складу чорнил для татуювань, також є ад’ювантом, асоційованим з ASIA [27].

ASIA, індукований мінеральною олією

Нещодавно був описаний клінічний випадок розвитку ASIA після ін’єкції метилметакрилату в сідниці з косметичних міркувань, який проявився розвитком серонегативного антифосфоліпідного синдрому й лімфоми [28]. Клінічний спектр ASIA, асоційованого з мінеральною олією (ASIA-MO), дуже неоднорідний і варіює від легких до важких клінічних проявів, таких як втома, гарячка, поліартралгія, міалгія, депресія, розлади сну та хронічний біль, що призводять до погіршення якості життя. Ці прояви спостерігали приблизно в 60% пацієнтів з ASIA-MO. 40% пацієнтів мали системні прояви, які відповідали критеріям різних аутоімунних захворювань, таких як СЧВ, системна склеродермія (ССД), РА, дерматоміозит (ДМ) та OVERLAP-синдром [28].

ASIA, індукований вакцинами/поствакцинальний ASIA

Вакцинація є одним із найефективніших заходів охорони здоров’я в історії медицини. Ця стратегія запобігла або пом’якшила перебіг багатьох життєзагрозливих хвороб, зменшила захворюваність та смертність. Тим не менш, будь-яка речовина, призначена для постійної стимуляції імунної системи, може спричинити небажані реакції у схильних осіб. Така гіперстимуляція імунної системи може бути більш вираженою в разі багаторазових щеплень або при застосуванні вакцин з ад’ювантами. Вакцини вводять великій кількості здорових людей, тому постійний нагляд за безпекою є пріоритетом. Незважаючи на те, що загалом вакцини добре переносяться, інколи введення вакцин призводило до індукування аутоімунних проявів, а також до вироблення аутоантитіл. Крім того, в пацієнтів з уже наявними ревматологічними захворюваннями спостерігали погіршення перебігу захворювання після щеплень [29].

Вважають, що явища після вакцинації здебільшого пояснюються імунологічними характеристиками ад’ювантів, які вводять одночасно з вакциною [30]. Солі алюмінію, переважно фосфат або гідроксид алюмінію, є одними з найчастіше використовуваних ад’ювантів, які, як було показано, посилюють презентування антигену, активацію комплементу, стимуляцію вро­дженої імунної системи та Т-хелперних клітин (Th1 і Th2) [30].

Саме вакцини з ад’ювантами на основі алюмінію асоціювалися з поствакцинальним феноменом і симптомами, асоційованими з ASIA [31]. Окрім передбачуваної ролі ад’ювантів у аутоімунній відповіді, інші компоненти вакцини, наприклад неоміцин і поліміксин, були залучені до певних імунологічних реакцій, які виникають у результаті впливу на певні імунологічні відповіді [32].

Ще один запропонований механізм виникнення пост­вакцинального ASIA – це молекулярна мімікрія, особливо в людей із генетичною схильністю до аутоімунної відповіді. Демієлінізувальна хвороба, спричинена вакциною проти HBV, є яскравим прикладом цих явищ: структурна подібність між деякими вірусними антигенами (чи іншим компонентом вакцини) та власними антигенами призводить до аутоімунної реакції та збільшення кількості імунних комплексів [33]. Моделі на тваринах показали вищу сероконверсію та рівні антитіл до СЧВ після вакцинації проти HBV у генетично сприйнятливих мишей [34]. Крім того, введення мишам ад’ювантів на основі сульфату алюмінію призвело до розвитку хвороби Шегрена з формуванням специфічних антитіл, зменшенням кількості слини та задокументованої гістологічної запальної ацинарної відповіді [35].

Випадки ЦД 1 типу були асоційовані з вакцинами проти HBV та HPV, тоді як аутоімунні захворювання печінки були пов’язані з вакцинацією проти HBV. У групі HBV найчастішим діагнозом був НЗСТ, HPV – фіброміалгія, грипу – НЗСТ та ГКА.

Були задокументовані інші зв’язки між вакцинацією та аутоімунними захворюваннями: спалах синдрому Гійєна–Барре – після вакцинації проти вірусу грипу H1N1 та вакцинації проти HBV; ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура – після вакцинації проти кору, епідемічного паротиту, краснухи і вітряної віспи; артрит – після вакцинації проти дифтерії, правця та кашлюку, кору, краснухи та паротиту, а також тиреоїдит Хашимото – після вакцинації проти грипу [36]. Крім того, численні випадки ГКА/РПМ були задокументовані в інших здорових людей, які отримали ад’ювантну вакцинацію проти грипу протягом попередніх трьох місяців [37].

Починаючи з 2014 р. незалежні клініцисти описували хронічний синдром аутоімунної дизавтономії та невропатичного болю, поширений біль, непритомність, порушення моторики шлунково-кишкового тракту, слабкість кінцівок, епізоди погіршення пам’яті, порушення свідомості та аномальні рухи, які виникали незабаром після вакцинації проти HPV [38]. Були запропоновані різні клінічні діагнози для пояснення цього синдрому, в тому числі: ME/СХВ, постуральна ортостатична тахікардія, комплексний регіональний біль або фіброміалгія [38].

Ганглії задніх корінців є ключовими нейронними ділянками, де різні типи сторонніх речовин, у тому числі віруси, імунні комплекси або вакцини, можуть спричинювати невропатичний біль і дизавтономію. Недавні дослі­дження на мишах показали, що після вакцинації проти HPV сенсорні нейрони дорсальних гангліїв здатні секвеструвати та утримувати антигенспецифічні антитіла, що вивільняються плазматичними клітинами, які секретують ці антитіла [39]. Вакцино-індуковані антиген-специфічні антитіла теоретично можуть перехресно реагувати з епітопами гангліїв задніх корінців, таким чином зумовлюючи невропатичний біль і дизавтономію у схильних осіб.

Хоча більшість епідеміологічних дослі­джень не вказують на явні занепокоєння щодо безпеки вакцини, обізнаність про розвиток ASIA, а також ідентифікація певних ознак високого ризику може запобігти таким побічним реакціям.

ASIA та вакцина проти COVID-19

Кампанії масової вакцинації проти COVID-19 розпочалися у 2020 р. Наразі >5,3 млрд осіб, що становить 69% населення, вакциновано однією або кількома дозами [40]. Ефективність вакцин проти COVID-19 була широко продемонстрована в популяції, що відобразилося у значному зниженні захворюваності, частоти госпіталізацій до відділення інтенсивної терапії та смертності [41]. Що стосується пацієнтів із ревматичними захворюваннями, реєстр EULAR показав, що побічні ефекти спостерігали у 37% вакцинованих, а загострення ревматичних захворювань – у 4,4% пацієнтів [42].

У квітні 2021 р. були описані перші випадки імуно­тромбозу з аутоімунною тромбоцитопенією після вакцини Astra Zeneca, тепер відомого як вакцино-індукований імунний тромботичний тромбоцитопенічний синдром (VITT) [43]. Вважають, що цей стан зумовлений активацією аутоімунних реакцій із виділенням цитокінів, що в подальшому може призвести до утворення антитіл до антитромбоцитарного фактора 4 (PF4) з активацією тромбоцитів і згодом – розвитку каскаду коагуляції [43].

Перший великий систематичний огляд літератури стосовно різних аутоімунних явищ, які виникли de novo після застосування різних вакцин проти COVID-19, був опублікований у 2022 р. [44]. Всього зареєстровано 277 випадків; виявленими аутоімунними захворюваннями були синдром Гієна–Барре (151 випадок), VITT (93 випадки), аутоімунні захворювання печінки (8 випадків), імунна тромбоцитопенічна пурпура (7 випадків), IgA-нефропатія (5 випадків), аутоімунний недиференційований поліартрит (2 випадки), РА (2 випадки), хвороба Грейвса (2 випадки), ЦД I типу (4 випадки) і СЧВ (3 випадки).

Зв’язок між вакциною проти COVID-19 і розвитком аутоімунних синдромів є предметом вивчення. Наразі жодні компоненти вакцин проти COVID-19 не були визначені як відповідальні за ці рідкісні імуноопосередковані побічні ефекти. У зв’язку з цим було запропоновано три механізми: молекулярна мімікрія, продукування аутоантитіл і вакцинні ад’юванти [44].

Молекулярна мімікрія заснована на імунній перехресній реактивності, спричиненій подібністю між компонентами вакцини і специфічними людськими білками, які можуть спричиняти відповідь імунної системи проти патогенних антигенів і подібних людських білків у сприйнятливих осіб і зумовлювати розвиток ауто­імунних захворювань. Хоча ад’юванти не ідентифіковано, вакцини проти COVID-19 містять матеріали, які гіперстимулюють імунну систему та можуть спричиняти клінічні прояви, які відповідають діагностичним критеріям ASIA.

Слід зазначити, що аутоімунні синдроми, індуковані або стимульовані вакциною проти COVID-19, рідкісні, короткочасні та швидко реагують на ГК та інші методи лікування, у тому числі імуномодулювальні препарати, і тому мають хороший прогноз [42].

Проте необхідно спостерігати за цими пацієнтами, щоб визначити, чи описані аутоімунні явища, що виникають після вакцинації проти COVID-19, справді є тимчасовими, чи вони є початком хронічного ауто­імунного захворювання, яке характеризується розвитком загострень та періодами ремісії протягом усього життя.

ASIA, індукований медичними імплантатами

Багато публікацій показують розвиток ASIA у сприйнятливих пацієнтів після імплантації молочних залоз або яєчок, ринопластики, імплантації поліпропіленової сітки для лікування грижі або для зміцнення слабкості тазового дна, імплантації вагінальної вільної стрічки при стресовому нетриманні, систем Essure, імплантації протезних матеріалів для артропластики та/або металевих імплантатів, які використовують в ортопедичній хірургії [2, 6, 7].

На сьогодні не з’ясовані фактори сприйнятливості пацієнтів до розвитку ASIA після імплантації медичних пристроїв. Є дані, що пацієнти з алергією в анамнезі мають більший ризик розвитку ASIA після імплантації [2]. Крім того, в пацієнтів зі встановленим аутоімунним захворюванням або сімейною схильністю до аутоімунного захворювання є ризик розвитку симптомів після встановлення СГІ [6].

Важливо зазначити про взаємодію між імуногенетичними (тобто людськими лейкоцитарними антигенами – HLA) факторами та схильністю до розвитку ауто­імунних захворювань. Пацієнти, у яких розвинувся ASIA після встановлення СГІ, частіше мали певні генетичні гаплотипи, зокрема HLA-DR5, HLA DRB1, HLA DQB1, HLADQ2 порівняно з жінками із СГІ, які не мали симптомів [45]. Це усвідомлення підвищеної імовірності та схильності цієї підкатегорії до розвитку ASIA має потребувати їх видалення, якщо в пацієнтів є клінічні прояви. Також до факторів схильності відносять фактори навколишнього середовища, куріння та ожиріння.

Загалом біоматеріали, які зазвичай використовують для імплантації, є неімуногенними та нетоксичними. Однак імплантовані біоматеріали можуть спричиняти реакцію стороннього тіла, що призводить до гранулематозного запалення [46]. Одразу після імплантації біоматеріалу відбувається абсорбція шару білків хазяїна, що призводить до залучення фагоцитів (переважно макрофагів прозапального підтипу М1) [47]. Такий процес залежить від наявності активованих опасистих клітин і гістаміну, який відіграє ключову роль у виникненні болю, часом сильного, у місці імплантації внаслідок сенсибілізації катіонного каналу транзиторного рецепторного потенціалу V1 [48].

Крім того, мікробні біоплівки, які утворюються на імплантатах [49], сприяють хронічній запальній відповіді. Важливо, що біоматеріал може передати імунній системі «сигнал небезпеки» і згодом призвести до посилення імунної відповіді [49]. Як такі, біоматеріали діють як ад’юванти в розвитку адаптивної імунної відповіді на антиген [2].

Watad А. та ін. [50] дослі­джували 24 651 жінку із СГІ і виявили, що ці жінки мали на 45% вищий ризик діагностування принаймні одного аутоімунного/ревматичного розладу порівняно з тими, хто не мав грудних імплантатів (n=98, 604). У значної кількості пацієнтів із СГІ можуть розвинутися чітко визначені системні ауто­імунні захворювання, такі як хвороба Шегрена, саркоїдоз, ССД, РА, СЧВ, антифосфоліпідний синдром, еозинофільний гранулематоз із поліангіїтом та/або інші форми васкуліту [51].

Силіконовий ад’ювант може спричиняти хронічну стимуляцію як вро­дженої, так і адаптивної імунної системи, що призводить до вироблення класичних аутоантитіл і іноді – до розвитку рідкісного типу Т-клітинної лімфоми [50].

Експлантація медичного імплантату, що спричиняє ASIA, призводить до полегшення симптомів

вгору

Великим критерієм ASIA є покращення симптомів і ознак після експлантації (видалення) імпланту. Зникнення або зменшення симптомів після видалення імпланту (так звана реакція на відміну препарату) є надзвичайно важливим спостереженням у діагностиці ASIA, а також у визначенні причинного зв’язку. Таке покращення було задокументовано в пацієнтів із СГІ [51], сітчастими імплантатами [52], пристроями Essure [7], ендопротезуванням [6] та металевими імплантатами [53].

Більшість серій випадків, які описують покращення перебігу ASIA після експлантації медичного пристрою, були опубліковані щодо грудних імплантатів. У 2017 р. deBoer М. та співавт. провели огляд літератури щодо симптомів після експлантації СГІ [54]. Було виявлено 703 пацієнтів, у 603 з яких після експлантації стан поліпшився. Протягом останніх 5 років було опубліковано кілька нових серій випадків щодо ефективності експлантації у >2000 пацієнтів [51, 55, 56]. Покращення симптомів спостерігали у 50-98% хворих.

Важливо, що в дослі­дженні SpitK. A. та співавт. [55] пацієнтів із симптомами, які зазнали експлантації (n=152), порівнювали з пацієнтами, які не хотіли видаляти свої імплантати (n=180). Значне покращення відбулося у 30% пацієнтів, які пройшли експлантацію, тоді як у групі без видалення про значне покращення повідомили 12%. Жодних істотних відмінностей стосовно помірного покращення, погіршення або відсутності змін між групою видалення та групою без видалення виявлено не було. Magno-Padron D.A. та співавт. [56] повідомили, що 60% їхніх пацієнтів не хотіли проходити експлантацію. Найпоширенішими причинами цього були витрати (64%) та/або косметичні причини (30%).

Можна припустити кілька факторів, які можуть вплинути на результат експлантації, наприклад, характеристики імплантату, перебіг захворювання, тривалість встановлення імплантів, хірургічне втручання, реконструкція після експлантації та ін.

Грудні імплантати можуть мати різні наповнювачі (силікон, гідроцелюлозу або фізіологічний розчин), різну зовнішню силіконову оболонку, яка має або гладеньку, або текстуровану поверхню, і різну форму (круглу або анатомічну). Про ці характеристики та результати після експлантації відомо небагато. Katsnelson J. Y. та спів­авт. [57] у своєму дослі­дженні виявили, що капсулярне запалення частіше спостерігали в імплантатах, наповнених силіконовим гелем, порівняно з імплантатами, наповненими фізіологічним розчином, тоді як капсулярне запалення було серйознішим в імплантатах із текстурованою поверхнею порівняно з гладенькими імплантатами.

Крім того, WeeC. E. та співавт. [58] виявили у своїй великій групі пацієнтів з експлантацією, що пацієнти з капсулярною контрактурою мали значно кращий результат порівняно з пацієнтами без капсулярної конт­рактури. Також виявлено подібне покращення симптомів між видаленням імплантатів, наповнених силіконовим гелем або фізіологічним розчином.

У пацієнтів з ASIA, індукованим медичною імплантацією зі встановленим системним аутоімунним захворюванням (таким як РА або ССД), одужання після експлантації часто не є повним, оскільки порушення імунної толерантності не відновлюється експлантацією і такі пацієнти потребують ХМПРП для лікування ауто­імунного захворювання [54].

Brawer A. E. [59] повідомив, що покращення системних симптомів менш імовірне зі збільшенням тривалості періоду після імплантації. Крім того, Spit K. A. та співавт. [55] нещодавно виявили, що ймовірність покращення ASIA через синдром несумісності силіконових імплантатів після експлантації зменшується зі збільшенням тривалості впливу СГІ.

У 59% жінок, які видалили свої імплантати протягом 10 років після імплантації, спостерігали значне покращення, тоді як це було лише у 33% жінок, у яких імплантати були встановлені більш ніж 10 років тому [55].

Існують суперечки щодо того, чи має експлантація СГІ супрово­джуватися капсулектомією [60]. У 2012 р. KappelR. M. і PruijnG. J. [61] повідомили про дослі­дження, в якому жінок після експлантації з капсулектомією (n=22) порівнювали з жінками після експлантації без капсулектомії (n=13). Симптоми покращилися в обох групах, однак покращення було більш вираженим у жінок, які перенесли капсулектомію [61].

Після експлантації можна встановити новий імплантат (заповнений фізіологічним розчином, гідроцелюлозою або силіконовим гелем), виконати реконструкцію за допомогою аутологічного матеріалу або не проводити реконструкцію. Cohen TervaertJ. W. та співавт. порівняли результати в жінок після експлантації серед тих, які не пройшли реконструкцію (n=60), яким було проведено аутологічну реконструкцію (n=7), та тих, які вибрали мати новий (гідроцелюлозний) імплантат (n=19) [62]. Початкове покращення становило 72% для жінок без реконструкції, 68% – для жінок з новим імплантатом та 72% – для жінок з аутологічною реконструкцією. Рецидиви, однак, у пацієнтів із новим імплантатом траплялися часто (47%), тоді як у двох інших групах були доволі рідкісними. Подібні результати були отримані BrawerA. E. [59]: тобто низька частота рецидивів, якщо не було зроблено реконструкцію, і висока частота рецидивів, якщо були встановлені нові (сольові) імплантати (46% рецидивів).

Підсумовуючи, на основі цих дослі­джень можна зробити висновок, що в жінок, у яких розвинулися симптоми після імплантації СГІ, відбувається значне покращення симптомів і якості життя після видалення грудних імплантатів, що підтвер­джує причинно-наслідковий зв’язок, але спонтанне та швидке поліпшення таких проявів ASIA, як фібромілагія та МЕ/СХВ, у цих пацієнтів спостерігається вкрай рідко.

Висновки

вгору

З моменту появи в 2011 р. і до сьогодні ASIA (синдром Шенфельда) був значно розширений і визнаний ба­гать­ма дослідниками. Були описані нові випадки ASIA, пов’язані з новими ад’ювантами: біоімплантати для естетичних цілей, поліпропіленові сітки, ін’єкційні засоби, гіалуронова кислота, метакрилат, поліакриламід, поліалкілімід та метали в імплантатах, які використовують в ортопедичній хірургії та в пристроях для контролю наро­джуваності. Було введено нові підтипи ASIA, пов’язані зі впливом різних типів вакцин (наприклад, вакцини проти HPV та COVID) у генетично схильних осіб, тобто носіїв гаплотипів HLA-DR5, HLA DRB1, HLA DQB1, HLA DQ2.

Отримано дані, що описують чіткий зв’язок між видаленням певного ад’юванта (наприклад, силіконових імплантатів, сіток, стерилізаційних пристроїв Essure, металевих імплантатів або навіть порцеляново-металевих зубних коронок) і наступним полегшенням/зникненням симптомів у пацієнтів з ASIA. Нарешті, нові визначення, такі як потенційна дисфункція аутоантитіл проти GPCR вегетативної нервової системи і наявність НДВ, пропонуються як нові критерії для ASIA та як пояснення виникнення аутоімунної дизавтономії, про яку часто повідомляють у пацієнтів з ASIA.

Література

1. Segal Y, Dahan S, Sharif K, et al. The value of autoimmune syndrome induced by adjuvant (ASIA) – shedding light on orphan diseases in autoimmunity. Autoimmun. Rev. 2018;17(5):440-8. doi: 10.1016/j.autrev.2017.11.037.

2. Cohen Tervaert JW. Autoinflammatory/autoimmunity syndrome induced by adjuvants (ASIA; Shoenfeld’s syndrome): a new flame. Autoimmun. Rev. 2018;17 (12):1259-64. doi: 10.1016/j.autrev.2018.07.003.

3. Coffman R, Sher A, Seder R. Vaccine adjuvants: putting innate immunity to work. Immunity 2010;33(4):492-503. doi: 10.1016/j.immuni.2010.10.002.

4. Ruiz JT, Lujan L, Blank M, Shoenfeld Y. Adjuvants-and vaccines-induced autoimmunity: animal models. Immunol. Res. 2017;65(1):55-65. doi: 10.1007/s12026-016–8819-5.

5. Shoenfeld Y, Agmon-Levin N. ‘ASIA’-autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants. J. Autoimmun. 2011;36(1):4-8. doi: 10.1016/j.jaut.2010.07.003

6. Vaz R, Xavier P, Brito S, et al. Metallosis: a new form of autoimmune/autoinflammatory syndrome induced by adjuvants syndrome (ASIA)? Eur. J. Case Rep. Intern. Med. 2019;6(3):001034. doi: 10.12890/2019_001034.

7. Chauhan U, Cassidy B, Cohen Tervaert JW. ASIA (Shoenfeld’s syndrome) due to hysteroscopic Essure sterilization. Autoimmun. Rev. 2021;20(12):102979. doi: 10.1016/j.autrev.2021.102979.

8. Colaris MJL, Cohen Tervaert JW, Ponds RWHM, Wilmink J, van der Hulst RRWJ. Subjective cognitive functioning in silicone breast implant patients: a cohort study. Plast. Reconstr. Surg. Glob. Open 2021;9(2): e3394. doi: 10.1097/GOX.0000000000003394.

9. Borba V, Malkova A, Basantsova N, Halpert G, Andreoli L, Tincani A, et al. Classical examples of the concept of the ASIA syndrome. Biomolecules. 2020;10 (10):1436,105. Halpert G, Amital H, Shoenfeld Y. Silicone breast illness as a classical example of autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvant (ASIA). Isr. Med.Assoc. J. 2022;24(6):357-9. doi: 10.3390/biom10101436.

10. Halpert G, Watad A, Tsur AM, Dotan A, Quiros-Lim HE, Heidecke H, et al. Autoimmune Dysautonomia in women with silicone breast implants. J. Autoimmun. 2021;120:102631. doi: 10.1016/j.jaut.2021.102631

11. Shoenfeld Y, Ryabkova VA, Scheibenbogen C, Brinth L, Martinez-Lavin M, Ikeda S, et al. Complex syndromes of chronic pain, fatigue and cognitive impairment linked to autoimmune dysautonomia and small fiber neuropathy. Clin. Immunol. 2020;214:108384. doi: 10.1016/j.clim.2020.108384.

12. Hoeijmakers JGJ, Merkies ISJ, Faber CG. Small fiber neuropathies: expanding their etiologies. Curr. Opin. Neurol. 2022;35(5):545-52. Hoeijmakers JGJ, Merkies ISJ, Faber CG. Small fiber neuropathies: expanding their etiologies. Curr. Opin. Neurol. 2022;35(5):545-52.

13. Gavrilova N, Starshinova A, Zinchenko Y, Kudlay D, Shapkina V, Malkova A, et al. Small fiber neuropathy in sarcoidosis. Pathophysiology 2021;28(4):544-50. doi: 10.3390/pathophysiology28040035.

14. Watad A, Quaresma M, Bragazzi NL, Cervera R, Tervaert JWC, Amital H, et al. The autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants (ASIA)/ Shoenfeld’s syndrome: descriptive analysis of 300 patients from the international ASIA syndrome registry. Clin. Rheumatol. 2018;37(2):483-93. doi: 10.1007/s10067-017–3748-9.

15. Shoenfeld Y, Dotan A. Autoimmunity, COVID-19, Post-COVID19 Syndrome and COVID-19 Vaccination. 1st Edition – December 9, 2022.

16. Jara LJ, Garcia-Collinot G, Medina G, Cruz-Dominguez MDP, Vera-Lastra O, Carranza-Muleiro RA, et al. Severe manifestations of autoimmune syndrome induced by adjuvants (Shoenfeld’s syndrome). Immunol. Res. 2017;65(1):8-16. doi: 10.1007/s12026-016–8811-0.

17. Liozon E, Parreau S, FillouX M, Dumonteil S, Gondran G, Bezanahary H, et al. Giant cell arteritis or polymyalgia rheumatica after influenza vaccination: a study of 12 patients and a literature review. Autoimmun. Rev. 2021;20(2):102732. doi: 10.1016/j.autrev.2020.102732.

18. Watad A, Bragazzi NL, McGonagle D, Adawi M, Bridgewood C, Damiani G, et al. Autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants (ASIA) demonstrates distinct autoimmune and autoinflammatory disease associations according to the adjuvant subtype: insights from an analysis of 500 cases. Clin. Immunol. 2019; 203:1-8. doi: 10.1016/j.clim.2019.03.007.

19. Bragazzi NL, Hejly A, Watad A, Adawi M, Amital H, Shoenfeld Y. ASIA syndrome and endocrine autoimmune disorders. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2020;34(1):101412. doi: 10.1016/j.beem.2020.101412

20. Butnaru D, Shoenfeld Y. Adjuvants and lymphoma risk as part of the ASIA spectrum. Immunol. Res. 2015;61(1-2):79-89. doi: 10.1007/s12026-014–8622-0.

21. de Boer M, van Leeuwen FE, Hauptmann M, Overbeek LIH, de Boer JP, Hijmering NJ, et al. Breast implants and the risk of anaplastic large-cell lymphoma in the breast. JAMA Oncol. 2018;4(3):335-41. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.4510.

22. Cohen Tervaert JW, Kappel RM. Silicone implant incompatibility syndrome (SIIS): a frequent cause of ASIA (Shoenfeld’s syndrome). Immunol. Res. 2013;56(2-3): 293-8. doi: 10.1007/s12026-013–8401-3.

23. Burki TH. US FDA issues cancer warning linked to breast implants. Lancet Oncol. 2022;23(10): e449. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00549-6.

24. Cruz-Domínguez MP, Vera-Lastra O, Deras-Quin˜ones A, Jandete-Rivera F, Grajeda-Lopez P, Montes-Cortes DH, et al. Mercury tissue deposits: a new adjuvant in autoimmune/inflammatory syndrome. Isr. Med. Assoc. J. 2013;15(11):716-9.

25. Gherardi RK, Cr´epeauX G, Authier FJ. Myalgia and chronic fatigue syndrome following immunization: macrophagic myofasciitis and animal studies support linkage to aluminum adjuvant persistency and diffusion in the immune system. Autoimmun. Rev. 2019;18(7):691-705 doi: 10.1016/j.autrev.2019.05.006.

26. Kagan P, Halpert G, Amital H, Shapira R, Shoenfeld Y. Autoimmune/ inflammatory syndrome induced by adjuvant associated with a metal implant in the mouth; explantation was followed by recovery. Isr. Med. Assoc. J. 2020;22(9):582-3.

27. David P, Watad A, Halpert G, Shoenfeld Y. Tattoo as a possible trigger for autoimmune syndrome induced by adjuvants. GJMR: F Diseases 2021;21(1): 47-52

28. Vera-Lastra O, Rojas-Mila´n E, Peralta-Amaro AL, S´anchez-Uribe M, Cruz-Gonz´alez LI, Herna´ndez-S´anchez M, et al. Autoimmune/inflammatory syndrome induced by methylmethacrylate associated to seronegative antiphospholipid syndrome and diffuse large B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. Lupus. 2020;29(10): 1292-6. doi: 10.1177/0961203320936767.

29. Israeli E, Blank M, Shoenfeld Y. Role of Adjuvants in Infection and Autoimmunity. Vaccines and Autoimmunity: John Wiley & Sons, Inc. 2015;9-24.

30. Petrovsky N, Aguilar J C. Vaccine adjuvants: Current state and future trends. Immunol Cell Biol 2004;82(5):488-96. doi: 10.1111/j.0818-9641.2004.01272.x.

31. Tomljenovic L, Shaw C A. Mechanisms of aluminum adjuvant toxicity and autoimmunity in pediatric populations. Lupus 2012;21(2):223-30. doi: 10.1177/0961203311430221.

32. Cantrell H F, Lombardy E E, Duncanson F P, Katz E, Barone JS. Declining susceptibility to neomycin and polymyxin B of pathogens recovered in otitis externa clinical trials. South Med J 2004;97(5):465-71. doi: 10.1097/00007611-200405000–00010

33. Waisbren B A, Sr. Acquired autoimmunity after viral vaccination is caused by molecular mimicry and antigen complimentarity in the presence of an immunologic adjuvant and specific HLA patterns. Med Hypotheses 2008;70(2):346-8. doi: 10.1016/j.mehy.2007.04.043.

34. Hanslik T, Vaillant J N, Audrain L, Jubault V, Prinseau J, Baglin A, et al. [Systemic lupus erythematosus and risk of hepatitis B vaccination: from level of evidence to prescription]. Rev Med Interne 2000;21(9):785-90. doi: 10.1016/s0248-8663(00)00224-1.

35. Bagavant H, Nandula SR, Kaplonek P, Rybakowska PD, Deshmukh US. Alum, an aluminum-based adjuvant, induces Sjogren’s syndrome-like disorder in mice. Clin Exp Rheumatol Rev. 2014;32(2):251-5

36. Watad A, David P, Brown S, Shoenfeld Y. Autoimmune/Inflammatory Syndrome Induced by Adjuvants and Thyroid Autoimmunity. Front Endocrinol (Lausanne) 2017; 7:150. doi: 10.3389/fendo.2016.00150.

37. Soriano A, Verrecchia E, Marinaro A, Giovinale M, Fonnesu C, Landolfi R, et al. Giant cell arteritis and polymyalgia rheumatica after influenza vaccination: report of 10 cases and review of the literature. Lupus 2012;21(2):153-7. doi: 10.1177/0961203311430222.

38. Blitshteyn S, Brinth L, Hendrickson JE, Martinez-Lavin M. Autonomic dysfunction and HPV immunization: an overview. Immunol. Res. 2018;66(6):744-54. doi: 10.1007/s12026-018–9036-1.

39. Gunasekaran M, Chatterjee PK, Shih A, Imperato GH, Addorisio M, Kumar G, et al. Immunization elicits antigen-specific antibody sequestration in dorsal root ganglia sensory neurons. Front. Immunol. 2018;9:638. doi: 10.3389/fimmu.2018.00638.

40. Mallapaty S, Callaway E, Kozlov M, Ledford H, Pickrell J, Van Noorden R. How COVID vaccines shaped 2021 in eight powerful charts. Nature. 2021;600(7890): 580-3. doi: 10.1038/d41586-021–03686-x.

41. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, Absalon J, Gurtman A, Lockhart S, et al. C4591001 clinical trial group. Safety and efficacy of the BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine. N. Engl. J. Med. 2020;383(27):2603-15. doi: 10.1056/NEJMoa2034577.

42. Machado PM, Lawson-Tovey S, Strangfeld A, Mateus EF, Hyrich KL, Gossec L, et al. Safety of vaccination against SARS-CoV-2 in people with rheumatic and musculoskeletal diseases: results from the EULAR coronavirus vaccine (COVAX) physician-reported registry. Ann. Rheum. Dis. 2022;81(5):695-709. doi: 10.1136/annrheumdis-2021-221490.

43. Parums DV. SARS-CoV-2 mRNA vaccines and the possible mechanism of vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT). Med. Sci. Monit. 2021;27: e932899. doi: 10.12659/MSM.932899.

44. Chen Y, Xu Z, Wang P, Li XM, Shuai ZW, Ye DQ, et al. New-onset autoimmune phenomena post-COVID-19 vaccination. Immunology 2022;165(4):386-401. doi: 10.1111/imm.13443

45. Young V L, Nemecek J R, Schwartz B D, Phelan D L, Schorr M W. HLA typing in women with breast implants. Plast Reconstr Surg 1995;96:1497-519; discussion 520.

46. Major MR, Wong VW, Nelson ER, Longaker MT, Gurtner GC. The foreign body response: at the interface of surgery and bioengineering. Plast. Reconstr. Surg. 2015;135(5):1489-98. doi: 10.1097/PRS.0000000000001193.

47. Nolfi AL, Brown BN, Liang R, Palcsey SL, Bonidie MJ, Abramowitch SD, et al. Host response to synthetic mesh in women with mesh complications. Am. J. Obstet. Gynecol. 2016;215(2):206.e1-8. doi: 10.1016/j.ajog.2016.04.008.

48. Wouters MM, Balemans D, Van Wanrooy S, Dooley J, Cibert-Goton V, Alpizar YA, et al. Histamine receptor H1-mediated sensitization of TRPV1 mediates visceral hypersensitivity and symptoms in patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2016;150(4):875-87. doi: 10.1053/j.gastro.2015.12.034

49. Ajdic D, Zoghbi Y, Gerth D, Panthaki ZJ, Thaller S. The relationship of bacterial biofilms and capsular contracture in breast implants. Aesthet. Surg. J. 2016;36 (3):297-309. doi: 10.1093/asj/sjv177.

50. Watad A, Rosenberg V, Tiosano S, Cohen Tervaert JW, Yavne Y, Shoenfeld Y, et al. Silicone breast implants and the risk of autoimmune/rheumatic disorders: a real-world analysis. Int. J. Epidemiol. 2018;47(6):1846-50. doi: 10.1093/ije/dyy217.

51. Cohen Tervaert JW, Mohazab N, Redmond D, van Eeden C, Osman M. Breast implant illness: scientific evidence of its existence. EXpert. Rev. Clin. Immunol. 2022;18(1):15-29. doi: 10.1080/1744666X.2022.2010546

52. Cohen Tervaert JW. Autoinflammatory/autoimmunity syndrome induced by adjuvants (Shoenfeld’s syndrome) in patients after a polypropylene mesh implantation. Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2018;32(4):511-20. doi: 10.1016/j.berh.2019.01.003

53. Loyo E, Jara LJ, Lo´pez PD, PuigAC. Autoimmunity in connection with a metal implant: a case of autoimmune/autoinflammatory syndrome induced by adjuvants. Auto Immun. Highlights 2012;4(1):33-8. doi: 10.1007/s13317-012–0044-1

54. de Boer M, Colaris M, van der Hulst RR, Cohen Tervaert JW. Is explantation of silicone breast implants useful in patients with complaints? Immunol. Res. 2017; 65(1):25-36. doi: 10.1007/s12026-016–8813-y.

55. Spit KA, Scharff M, de Blok CJ, Niessen FB, Bachour Y, Nanayakkara PW. Patient- reported systemic symptoms in women with silicone breast implants: a descriptive cohort study. BMJ Open 2022;12(6): e057159. doi: 10.1136/bmjopen-2021-057159.

56. Magno-Padron DA, Luo J, Jessop TC, Garlick JW, Manum JS, Carter GC, et al. A population-based study of breast implant illness. Arch. Plast. Surg. 2021;48(4):353-60. doi: 10.5999/aps.2020.02117.

57. Katsnelson JY, Spaniol JR, Buinewicz JC, Ramsey FV, Buinewicz BR. Outcomes of implant removal and capsulectomy for breast implant illness in 248 patients. Plast. Reconstr. Surg. Glob. Open 2021;9(9): e3813. doi: 10.1097/GOX.0000000000003813.

58. Wee CE, Younis J, Isbester K, Smith A, Wangler B, Sarode AL, et al. Understanding breast implant illness, before and after explantation: a patient-reported outcomes study. Ann. Plast. Surg. 2020;85(S1 Suppl 1): S82-6. doi: 10.1097/SAP.0000000000002446.

59. Brawer AE. Amelioration of systemic disease after removal of silicone gel-filled breast implants. J. Nutr. Environ. Med. 2000;10:125-32. https://doi.org/10.1080/13590840050043549

60. Glicksman C, McGuire P, Kadin M, Lawrence M, Haws M, Newby J, et al. Impact of capsulectomy type on post-explantation systemic symptom improvement: findings from the ASERF systemic symptoms in women-biospecimen analysis study: Part 1. Aesthet. Surg. J. 2022;42(7):809-19. doi: 10.1093/asj/sjab417.

61. Kappel RM, Pruijn GJ. The monobloc hydrogel breast implant, experiences and ideas. Eur. J. Plast. Surg. 2012;35(3):229-33. doi: 10.1007/s00238-011–0591-0

62. Cohen Tervaert JW, Martinez-Lavin M, Jara LJ et al. Autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants (ASIA) in 2023. Autoimmun Rev. 2023;22(5):103287. doi: 10.1016/j.autrev.2023.103287.

63. Geier D A, Geier M R. A case-control study of quadrivalent human papillomavirus vaccine-associated autoimmune adverse events. Clin Rheumatol 2015;34:1225-31. doi: 10.1007/s10067-014–2846-1.

64. Cohen Tervaert JW, Colaris M, van der Hulst R. R. Silicone breast implants and autoimmune rheumatic diseases: myth or reality. Curr. Opin. Rheumatol. 2017; 29(4):348-54. doi: 10.1097/BOR.0000000000000391.

---

Аутоімунний/запальний синдром, спричинений ад’ювантами: що відомо на сьогодні? (огляд літератури)

Є. Д. Єгудіна¹, С. А. Трипілка^2
1Клініка сучасної ревматології, м. Київ, ²Медичний центр «Здоров’я», м. Харків

Резюме

Аутоімунний/запальний синдром, спричинений ад’ювантами (ASIA), синдром Шенфельда, був ідентифікований у 2011 р., він пов’язаний із патологічними ефектами використання ад’ювантів. Ад’юванти – це сполуки, які при введенні в організм посилюють специфічну імунну реакцію, асоційовану з гіперактивною імунною відповіддю, зумовленою запальним ефектом ад’ювантів. За останні 10 років було описано нові випадки ASIA та додано нові ад’юванти, крім силікону, які можуть призвести до цього стану: це біоімплантати для естетичних цілей, поліпропіленові сітки, ін’єкційні засоби, гіалуронова кислота, метакрилат, поліакриламід, поліалкілімід та метали в імплантатах, які використовують в ортопедичній хірургії та в пристроях для контролю наро­джуваності, вакцини. Підкреслюється генетична схильність до розвитку ASIA у пацієнтів – носіїв специфічних HLA. Типовими клінічними симптомами ASIA є невідновлювальний сон, нездужання після фізичного навантаження, артралгії, міалгії, сухий синдром, феномен Рейно, симптоми, подібні до синдрому хронічної втоми, симптоми когнітивних порушень, синдром постуральної ортостатичної тахікардії та фіброміалгія. Останні декілька років багато робот присвячено ASIA-індукованій дизавтономії, асоційованій з аутоантитілами проти рецепторів вегетативної нервової системи, та розвитку нейропатії дрібних волокон. Сучасні дані описують чіткий зв’язок між видаленням певного ад’юванта (наприклад, силіконових імплантатів, сіток, стерилізаційних пристроїв Essure, металевих імплантатів або навіть порцеляново-металевих зубних коронок) з наступним полегшенням/зникненням симптомів у пацієнтів із ASIA. В поточному огляді ми узагальнили накопичені знання за останнє десятиліття, описуючи нові ад’юванти і вакцини, які індукують ASIA. Крім того, підкреслили прямий зв’язок між запальними/аутоімунними захворюваннями та ASIA.

Ключові слова: аутоімунний/запальний синдром, індукований ад’ювантами, ASIA, ад’юванти, аутоімунні захворювання, аутоімунітет, ASIA-індукована дизавтономія.

---

Adjuvant-induced autoimmune/inflammatory syndrome: what is known today? (literature review)

Ye.D. Yehudina¹, S.А. Trypilka^2
1 Clinic of Modern Rheumatology, Kyiv, ² Health Medical Center, Kharkiv

Abstract

Autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants (ASIA), Shoenfeld’s syndrome, was identified in 2011 and is associated with the pathological effects of adjuvant use. Adjuvants are compounds that, when introduced into the body, enhance a specific immune response linked to hyperactive immune activation caused by the inflammatory effect of adjuvants. Over the past 10 years, new cases of ASIA syndrome have been described, and new adjuvants have been added beyond silicone, which can lead to this condition. These include bio-implants for aesthetic purposes, polypropylene meshes, injectable agents, hyaluronic acid, methacrylate, polyacrylamide, polyalkylimide, and metals in implants used in orthopedic surgery and birth control devices, as well as vaccines. A genetic predisposition to developing ASIA syndrome is emphasized in patients who are carriers of specific HLA types. Typical clinical symptoms of ASIA syndrome include unrefreshing sleep, post-exertional malaise, arthralgia, myalgia, dry syndrome, Raynaud’s phenomenon, symptoms similar to chronic fatigue syndrome, cognitive impairment, postural orthostatic tachycardia syndrome (POTS), and fibromyalgia. In recent years, many studies have focused on ASIA-induced dysautonomia, associated with autoantibodies targeting receptors of the autonomic nervous system, and the development of small fiber neuropathy. Current data describe a clear link between the removal of certain adjuvants (such as silicone implants, meshes, Essure sterilization devices, metal implants, or even porcelain-metal dental crowns) and subsequent relief or disappearance of symptoms in patients with ASIA syndrome. In this review, we summarize the accumulated knowledge over the past decade, describing new adjuvants and vaccines that induce ASIA syndrome. Additionally, we emphasize the direct relationship between inflammatory/autoimmune diseases and ASIA syndrome.

Key words: autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants, ASIA syndrome, adjuvants, autoimmune diseases, autoimmunity, ASIA-induced dysautonomia.

Yehudina Yelyzaveta ORCID iD: https://orcid.org/0000-0001–8702-5638

Trypilka Svitlana ORCID iD: https://orcid.org/0000-0001–6630-9893