Біластин при рефрактерній хронічній спонтанній кропив’янці: контроль захворювання та вплив на рівні цитокінів – результати відкритого проспективного дослідження

Вступ

Хронічна спонтанна кропив’янка (ХСК) характеризується щоденною або майже щоденною появою пухирів і ангіоневротичного набряку (або без нього) впродовж більш ніж 6 тиж [1]. Поширеність ХСК у світі протягом життя коливається від 7,8 до 22,3% і зумовлює значне економічне навантаження на систему охорони здоров’я будь-якої країни [2].

Оскільки патофізіологія кропив’янки передбачає вивільнення гістаміну в результаті дегрануляції мастоцитів, неседативні H1-антигістамінні препарати (АГП) ІІ покоління є основою лікування цієї патології [3]. Для пацієнтів, які не реагують на лікування звичайними дозами АГП, міжнародні гайдлайни рекомендують збільшення дози до 4 разів [4–6].

Сучасний АГП ІІ покоління – біластин – рекомендований для лікування хронічної кропив’янки у дорослих, підлітків (>12 років) і дітей (>2 років у Мексиці та деяких африканських країнах, >4 років у Канаді та >6 років у Європі) [7].

Біластин характеризується високою селективністю щодо H1-гістамінових рецепторів і має добре вивчений профіль ефективності й безпеки, який передбачає швидкий початок дії і пролонгований ефект із меншим седативним потенціалом у порівнянні з більшістю АГП ІІ покоління [8].

Етіопатогенез ХСК охоплює як аутоімунні, так і запальні явища. У разі передбачуваної аутоімунної патології найважливішим виявляється профіль цитокінів, пов’язаний з Th17-хелперами. Клітини Th17 продукують інтер­лейкін-17 (IL-17), -6, -8, -22 та -23.

IL-6 – найбільш вивчений цитокін при ХСК, його вміст підвищується у крові і біоптатах шкіри пацієнтів [9]. Численні дослі­дження довели, що рівні перелічених цитокінів корелюють із тяжкістю перебігу ХСК.

Проте є обмежені дані щодо того, чи впливає лікування АГП, у тому числі біластином, на активність запальних процесів, зокрема на зниження рівнів зазначених прозапальних цитокінів. Було проведено проспективне дослі­дження з метою з’ясування наявності будь-якої кореляції між кращим контролем захворювання при застосуванні вищих доз біластину і рівнями цитокінів у рефрактерних до лікування пацієнтів із ХСК.

Матеріали і методи дослідження

Відкрите проспективне клінічне випробування було проведене в лікарні невідкладної медичної допомоги. Критеріями включення були діагноз ХСК тривалістю понад 6 міс., вік учасників дослідження становив від 12 років і старше. Відповідно до даних 7-денної шкали активності кропив’янки Urticaria Activity Score 7 (UAS7), у цих пацієнтів спостерігали незадовільну відповідь на попередню терапію АГП у стандартних дозах.

Усі пацієнти перейшли на терапію біластином у добовій дозі 40 мг і продовжували лікування протягом 3 міс. Пацієнти віком до 12 років, вагітні або жінки в період лактації, пацієнти з тривалістю ХСК <6 міс. або котрі припинили або ж змінили лікування в проміжках між курсами, були виключені з дослі­дження.

Під час першого візиту визначали базові рівні IL-6 та IL-17 у сироватці крові та оцінювали UAS7. Рівні цитокінів IL-17 та IL-6 у зразках сироватки крові дослі­джували за допомогою електрохемілюмінесцентного імунологічного аналізу. Зразки сироватки крові відбирали у здорових добровольців і пацієнтів із ХСК із дотриманням етичних принципів установи. Рівні цитокінів визначали за допомогою комерційно доступних наборів для імуноферментного аналізу (ІФА; Meso Scale Discovery, Rockville, MD, США) відповідно до інструкцій виробника. Граничні рівні виявлення становили 0,2 пг/мл для IL-17 і 0,4 пг/мл для IL-6. Коефіцієнти варіації в межах аналізу та в різних аналізах становили <10% для обох цитокінів.

Відповідь на лікування відстежували за допомогою оцінки UAS7 щомісяця протягом 3 міс. Також визначали рівні IL-6 та IL-17 у сироватці крові наприкінці лікування, тобто через 3 міс.

Результати дослідження

В дослідженні взяли участь 30 пацієнтів, які відповідали критеріям включення, з них 19 (63,33%) – чоловіки, 11 (36,67%) – жінки. Середній вік хворих становив 30,6±11,8 року. Середня тривалість захворювання – 16,1±13,73 міс.

За шкалою UAS7 на початковому етапі у двох (6,67%) пацієнтів спостерігали легкий перебіг ХСК. Із захворюванням середнього та тяжкого ступеня у кожній групі було по 14 (46,67%) хворих. Середній бал UAS7 на початку дослі­дження становив 25,47±7,74. Наприкінці першого місяця лікування жоден із пацієнтів не мав тяжкого перебігу ХСК. Кількість пацієнтів у групах помірної, легкої та добре контрольованої ХСК становила 12 (40%), 17 (56,67%) і 1 (3,33%) відповідно. Подібним чином, після 2 міс. прийому біластину в дозі 40 мг на добу в 5 (16,67%), 18 (60%) і 6 (20%) пацієнтів вдалося досягти помірного, легкого та добре контрольованого перебігу захворювання.

Наприкінці дослі­дження, через 3 міс., 10% пацієнтів (n=3) досягли повної відповіді на лікування, тобто повністю позбулися свербежу та висипань. Крім того, 13 пацієнтів (43,33%) мали добре контрольований, 12 (40%) – легкий та 2 (6,67%) – помірний перебіг ХСК.

Наприкінці кожного місяця спостерігали прогресуюче зниження середньої оцінки за UAS7 у порівнянні з вихідним рівнем – до 14,2±5,72; 11±5,23 і 6,47±4,45 відповідно.

Реєстрували значне зниження (р<0,0001) показника UAS7 від вихідного рівня наприкінці кожного місяця до кінця лікування, тобто через 3 міс. Крім того, спостерігали статистично значуще зниження (р<0,0001) середньої оцінки UAS7 у порівнянні з вихідним рівнем наприкінці дослі­дження, тобто через 12 тиж (рис. 1).

Рис. 1. Порівняння оцінки за UAS7 на початковому етапі та на 4-му, 8-му і 12-му тижнях, що демонструє статистично значуще (р<0,0001) її зниження, починаючи з 4-го тижня
до кінця дослідження, тобто 12 тижнів

Середній рівень IL-6 у сироватці на початку дослі­дження становив 5,96±5,24 пг/мл. Наприкінці 3 міс. він знизився до 4,61±4,56. Зниження було достовірним (р<0,001; рис. 2).

Рис. 2. Порівняння середнього сироваткового рівня IL‑6 (пг/мл) на початку дослідження і через 12 тижнів, що демонструє статистично значуще (р<0,001) зниження досліджуваного
рівня наприкінці дослідження, тобто через 12 тижнів

Середній рівень IL-17 на початку дослі­дження становив 6,96±5,97 пг/мл. Наприкінці періоду дослі­дження, тобто через 3 міс., він знизився до 5,08±3,87 пг/мл. Це зниження також було значущим (р<0,0001; рис. 3). П’ять із 30 (16,7%) пацієнтів скаржилися на легкий седативний ефект. Загалом біластин у дозі 40 мг переносився добре.

Рис. 3. Порівняння середнього рівня IL‑17 у сироватці (пг/мл) на початку дослідження і через 12 тижнів, що демонструє статистично значуще (р<0,0001) зниження досліджуваного
рівня наприкінці дослідження, тобто через 12 тижнів

Обговорення

Було проведено проспективне дослі­дження за участю 30 пацієнтів із ХСК, які отримували біластин у дозі 40 мг один раз на добу та які не реагували на застосування стандартних доз АГП. Біластин є відносно новим АГП. Численні клінічні випробування встановили його перевагу над старішими АГП з точки зору мінімальної лікарської взаємодії та відсутності седативної дії. Поточне дослі­дження має на меті висвітлити роль біластину в модифікації перебігу ХСК.

Добре відомо, що аутоімунні реакції є ключовою ланкою у патогенезі ХСК. Дегрануляція мастоцитів може відбуватися за участю сигналів двох типів. Якщо вона відбувається через IgE-аутоантитіла до аутоалергенів, це аутоімунітет типу 1 (ендотип 1), тоді як у випадку націленості аутоантитіл на рецептори, що активують мастоцити, це тип IIb ауто­імунітету (ендотип 2) [9].

Профіль цитокінів, пов’язаних із Th17-хелперами, відіграє найбільшу роль, якщо передбачається аутоімунна етіологія. IL-23 необхідний для підтримання, виживання та активації Th17-клітин. Серед цитокінів, що їх виробляють Th17-клітини, – фактор некрозу пухлини-альфа (TNF-α), IL-17, -6, -8, -22 та -23. Найчастіше дослі­джуваним із цих цитокінів у разі ХСК є IL-6, високі рівні якого виявляють у крові та біоптатах шкіри пацієнтів.

Усі клітини вро­дженого імунітету (макрофаги, дендритні клітини та мастоцити), В-клітини та еозинофіли виробляють IL-6. Він індукує Th17-клітинну лінію, дозрівання В-клітин і плазматичних клітин і пригнічує регуляторні Т-клітини. IL-6 посилює проліферацію мастоцитів і хемотаксис. Отже, IL-6 є біомаркером активності захворювання [10, 11].

Біоінформаційний аналіз усього геному людини в шкірі без ураження, шкірі з ураженнями та периферичній крові пацієнтів із ХСК виявив групу генів, які диференційовано експресуються в пухирях, що вказує на загальне імунологічне залучення шкіри [12]. Ураження, спричинені кропив’янкою, характеризуються формуванням нейтрофільних інфільтратів, а IL-17 відповідає за їх формування, а також за негативні наслідки аутоімунних реакцій.

Інше дослі­дження продемонструвало високі рівні CD4-Т-клітин і мастоцитів як в уражених, так і в неуражених зразках шкіри пацієнтів, котрі страждають на ХСК. Оскільки обидва типи клітин позитивні щодоIL-17A, це пояснює ефективність секукінумабу, націленого на IL-17A, в усіх учасників дослі­дження. Ці результати означають, що IL-17 відіграє певну роль в етіології ХСК, і необхідні подальші дослі­дження, націлені на IL-17 як потенційну терапевтичну мішень, із залученням більших груп пацієнтів [13].

Кілька дослі­джень довели, що рівні зазначених цитокінів корелюють із тяжкістю перебігу ХСК. Проте є обмежені дані щодо того, чи впливає лікування АГП, зокрема біластином, на запальні процеси, у тому числі на зниження рівнів цих прозапальних цитокінів. У пілотному дослі­дженні за участю 8 пацієнтів із ХСК та 4 здорових осіб контрольної групи порівнювали рівні IL-2, -4, -6, -8, інтерферону-гамма (IFN-γ) і TNF-α до та після лікування омалізумабом.

Вищі вихідні рівні IL-6 та IFN-γ та їх подальше зниження після лікування вказують на те, що ці прозапальні цитокіни сприяють аутоімунним реакціям при ХСК [14].

Наявна обмежена кількість дослі­джень, які порівнюють рівні цитокінів у хворих на ХСК до та після лікування біластином. Рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослі­дження було проведено за участю пацієнтів із холодовою контактною кропив’янкою, котрі отримували 20 мг, 40 мг або 80 мг біластину або плацебо один раз на добу впродовж 12 тиж. Рівні IL-6 у сироватці визначали як частину вторинної кінцевої точки, було виявлено значне зниження рівня IL-6 у сироватці після підвищення дози біластину до 80 мг при прийомі один раз на добу [15].

Дослі­дження мало на меті визначити сироваткові рівні IL-17, IL-31 та IL-33 у 51 пацієнта із ХСК і виявити їх кореляцію з тяжкістю захворювання. Мало того, що їх рівні були вищими, ніж у контрольній групі, так і в пацієнтів із важкою кропив’янкою за шкалою UAS7 рівні IL-17 у сироватці крові були вищими, ніж у пацієнтів із помірноважким і легким перебігом [16].

Опитування показало, що більше третини лікарів не завжди дотримуються настанов щодо лікування кропив’янки або змінюють їх відповідно до свого клінічного досвіду [17]. Міжнародні гайдлайни EAACI/GA2LEN/EuroGuiDerm/APAAACI для досягнення ремісії та повного контролю симптомів рекомендують приймати АГП щодня, а не за потреби [18].

З цього питання є багато дослі­джень. Наприклад, у рандомізованому контрольованому дослі­дженні пацієнти з ХСК, котрі контролювали хворобу за допомогою дезлоратадину в дозі 5 мг один раз на добу, були рандомізовані для отримання або дезлоратадину в дозі 5 мг один раз на добу, або ж того самого лікування за потреби протягом наступних 8 тиж. Наприкінці 8 тиж у групі, яка приймала препарат щодня, спостерігали статистично значуще покращення з точки зору дерматологічного індексу якості життя (Dermatology Quality Life Index, DLQI) [19].

У поточному дослі­дженні безперервний прийом біластину в дозі 40 мг один раз на добу протягом 3 міс. сприяв значному зниженню оцінки за данимиUAS7 і рівнів IL-6 та IL-17 у сироватці крові, підтвер­джуючи рекомендації Європейської академії алергології та клінічної імунології (European Academy of Allergy & Clinical Immunology, EAACI). Це також свідчить про те, що пацієнти з ХСК, у котрих раніше спостерігали незадовільну відповідь на АГП у стандартних дозах, можуть досягти повного контролю симптомів шляхом прийому біластину один раз на добу в дозі 40 мг. IL-6 та IL-17 є важливими біомаркерами тяжкості перебігу кропив’янки.

Раніше проведене нами дослі­дження також являло собою ретроспективний аналіз 49 пацієнтів із ХСК, котрі отримували біластин у дозі 40 мг один раз на добу протягом 24 тиж; оцінку проводили за балами UAS7 та DLQI [20].

У попередніх дослі­дженнях застосування біластину при кропив’янці для виявлення відповіді на лікування використовували такі параметри, як UAS7 і DLQI [21, 22]. Однак щодо зміни рівнів цитокінів після лікування біластином при ХСК дані обмежені. Попри те, що як частину оцінки використовували UAS7, основна увага була зосере­джена на зміні рівнів цитокінів наприкінці дослі­дження.

Зниження рівнів IL-6 та IL-17 у сироватці крові, що є добре відомими біомаркерами активності кропив’янки, вказує на те, що біластин знижує системний аутоімунний імунітет і, таким чином, відіграє хворобомодифікувальну роль при ХСК.

Проводиться декілька клінічних випробувань ефективності блокаторів IL-6 та IL-17 при ХСК. Ці випробування спрямовані на оцінку безпеки, переносимості та довгострокової ефективності зазначених засобів у більшої кількості пацієнтів. Попередні результати ранньої фази випробувань були багатообіцяючими та вказували на те, що блокатори IL-6 та IL-17 можуть стати цінним доповненням до арсеналу лікування ХСК. Проте, поточне дослі­дження підкреслює, що біластин є доступним і безпечним лікарським засобом і може відігравати роль у модулюванні рівнів цитокінів, таких як IL-17 та IL-6, особливо при його застосуванні у вищих дозах [13, 23].

Крім того, постійний прийом біластину, що забезпечує кращий контроль захворювання, відповідає рекомендаціям EAACI щодо лікування ХСК. Підсумовуючи, біластин зменшує не лише місцеву запальну реакцію, а й системну ауто­імунну відповідь при ХСК і є одним з препаратів вибору для лікування зазначеної патології.

Реферативний огляд статті Dе A. еt al. «Bilastine in Refractory Chronic Spontaneous Urticaria: Disease Control and Cytokine Modulation in anOpen-label Prospective Study», Indian Journal of Dermatology, Volume 69, Issue 2, March-April 2024

Підготувала Дарина Павленко