Неужели роль стресса в канцерогенезе еще не доказана?
сторінки: 48-55
Специалисты утверждают (например, Dunn A. в книге «Stress, the immune system and psychiatry», 1996 г.), что это в свое время заметил еще Гален: при всех прочих равных меланхоличные женщины более склонны болеть раком молочной железы (РМЖ), чем женщины-сангвиники [10]. На чем именно основывалось мнение великого эскулапа древности и соответствует ли оно принципам доказательности, сейчас узнать практически невозможно. Только к середине 20-го столетия идея о возможном пагубном влиянии психики на соматическое здоровье прочно укоренилась в официальной медицине и дала жизнь ее новому направлению с названием «психосоматика».
Одним из первых перечень заболеваний, которые следует относить к психосоматическим, дал американский психиатр Франц Александер в своей монографии «Психосоматическая медицина: принципы и применение», куда был включен целый ряд болезней: от бронхиальной астмы и артериальной гипертензии до сексуальных дисфункций. Со временем список психосоматозов все больше расширялся, к их числу были отнесены и злокачественные новообразования, в частности рак. Почему это было сделано, не ясно, тем более что реальных доказательств тому в то время не имелось. Подобное решение было, скорее, интуитивным, хотя последующие исследования в значительной мере подтвердили эти догадки.
Был период, когда идея о том, как конвертируется психоэмоциональный стресс в канцерогенез, в основном развивалась представителями альтернативной медицины: речь шла о поврежденных чакрах, тонких энергиях и прочих злых силах. Однако и без этого антуража в последнее время официальная медицинская наука находит все больше доказательств связи стресса и канцерогенеза, хотя «белых пятен» в этом вопросе по-прежнему остается немало [5].
Сегодня нет сомнений в том, что рак – это многостадийный процесс и каждая его стадия может быть в какой-то мере ингибирована или, наоборот, стимулирована внешним воздействием.
Большинство авторов склоняется к мысли, что стресс, под которым мы понимаем гормональную бурю, главным образом состоящую из норадреналина, адреналина и глюкокортикостероидов (ГКС), усиливает в первую очередь прогрессирование уже имеющихся новообразований. Это доказано для РМЖ [23], рака предстательной железы (РПЖ) [49], колоректального [63] и рака других локализаций.
С другой стороны, есть мнение, что хронический стресс, ведущий к определенным изменениям биохимии организма, может также индуцировать злокачественную трансформацию здоровых эпителиальных клеток, однако такая точка зрения не очень популярна среди экспертов. Но даже если этот последний эффект и существует, то его клиническое значение невелико, поскольку его перекрывает выраженное стимулирующее влияние стресса на прогрессирование уже имеющихся опухолей.
После впечатляющих исследований Nielsen M. и соавт. (1987) и Sakr W. и соавт. (1993) мало кто сомневается, что у человека, которому удалось дожить до 50 лет, как минимум одна карцинома где-то в эпителии уже есть, и дальнейшая его судьба во многом зависит от того, насколько активно эта карцинома будет прогрессировать [36, 47].
Адренорецепторы и канцерогенез
вверхИнтерес к этой теме существенно вырос, когда обнаружилось, что у пациентов, которые являются хроническими потребителями бета-адреноблокаторов, в первую очередь, по показаниям, связанным с патологией сердечно-сосудистой системы, обнаруживается ряд положительных эффектов в части снижения риска рака. В частности, было доказано, что имеет место снижение смертности от РМЖ как за счет замедления прогресса первичной опухоли, так и за счет снижения частоты рецидивов после успешного лечения.
Установлен аналогичный эффект у пациентов, страдающих меланомой кожи. De GiorgiV. с соавт. (2011) из Флорентийского университета наблюдали 121 пациента с меланомой с глубиной инвазии более 1 мм, из которых 30 получали бета-адреноблокаторы в течение не менее года, а остальные – не получали [7]. За 2,5 года наблюдений в первой группе прогрессирование опухоли было отмечено у 3,3% пациентов, во второй – в 34% случаев. За этот период во второй группе умерло 24 человека, в первой – ни одного. Статистика показала 36% снижение риска прогрессирования опухоли. Надо сказать, что до показателей снижения риска РМЖ от профилактического применения тамоксифена или ралоксифена, разрешенных FDA для этой цели, полученные данные пока далеки, но в то же время и меланома – это не совсем РМЖ, поэтому полученные итальянцами результаты заслуживают пристального внимания.
С другой стороны, бета-блокаторы являются хорошо проверенными лекарственными средствами. Как известно, первый препарат подобного типа (пропранолол) был синтезирован еще в 1964 г. шотландским физиологом Джеймсом Блэйком, известным также еще одной своей популярной инновацией – Н2-блокатором циметидином. Эти две разработки принесли автору Нобелевскую премию в 1988 г. В некрологе по случаю смерти профессора, опубликованном в английской газете The Telegraph (23 марта 2010 г.), отмечено, что, по мнению английского врачебного сообщества, открытие препаратов этой группы было вторым прорывом в кардиологии после середины 18-го столетия, когда в медицинскую практику были введены препараты дигиталиса.
Среди других показаний к применению бета-блокаторов наиболее популярны тревожные расстройства.
В 1987 г. в Англии был проведен опрос среди участников большой международной конференции симфонических и оперных музыкантов. Оказалось, что 27% опрошенных используют бета-блокаторы перед выступлениями регулярно, чтобы побороть излишнюю тревожность. При этом, кстати говоря, официального разрешения для применения данных лекарств с этой целью нет. Бета-блокаторы неофициально используются и в спортивной фармакологии, хотя запрещены контролирующими организациями в тех видах спорта, где тревожность и стресс могут нарушить точность работы руками (например, стрельба и др.).
В 1998 г. в журнале Transactions of American Ophthalmological Society была опубликована статья специалистов кафедры офтальмологии университета штата Иллинойс. Авторы исследовали влияние 40 мг пропранолола, принимаемого хирургом за час до экстракции катаракты, на уровень его тревожности и выраженность тремора рук. Было подтверждено положительное действие препарата (снижение тревожности и уменьшение тремора) при отсутствии значимых побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. Правда, в статье не сказано, улучшились ли результаты лечения катаракты после применения хирургами подобного допинга [11].
Уже около 10 лет Пол Фитцджеральд, сотрудник нескольких американских университетов, последовательно отстаивает точку зрения о том, что катехоламины являются одним из важнейших этиологических факторов развития болезней цивилизации вообще и ряда видов рака в частности. По мнению автора, чем больше катехоламинов в тканях, тем выше риск канцерогенеза, кроме того, имеет значение количество адренорецепторов, их распределение по видам и чувствительность [14].
В различных, часто весьма изощренных экспериментах эта точка зрения получает свое подтверждение. Например, команда исследователей из университета штата Нью-Джерси (Sarkar D. и соавт., 2011) научилась создавать у крыс стойкое угнетение активности симпатической нервной системы путем инъекции взвеси дополнительных эндорфин-продуцирующих нейронов в область гипоталамуса [43]. Процедура не вызвала особого труда, так как до того эти ученые научились выращивать данные нейроны из эмбриональных стволовых клеток, а то, что эндорфины ведут к снижению уровня стрессорных гормонов, известно уже давно. Это является одной из причин распространения наркомании, когда человек начинает использовать наркотики для борьбы со стрессом.
Оказалось в итоге, что искусственно вызванный избыток бета-эндорфина в ткани гипоталамуса ведет к угнетению роста РМЖ за счет усиления цитолитической активности лимфоцитов, увеличения содержания противовоспалительных цитокинов при одновременном уменьшении в окружающей опухоль ткани уровней провоспалительных цитокинов и факторов, обеспечивающих эпителиально-мезенхимальный переход. У животных с избытком эндорфина вместо ожидаемой карциномы в молочной железе обнаруживались доброкачественные аденомы с железистой гипертрофией.
РМЖ вызывали, кстати, посредством инъекции жесткого канцерогена N-нитрозо-N-метилмочевины за полгода до искусственного увеличения уровня эндорфинов в гипоталамусе. Более того, введение в яремную вену клеточной культуры MADB106, которая наиболее часто используется в ведущих лабораториях мира для индукции метастазов РМЖ, не дало ожидаемого развития метастазов в легкие у животных с усиленным синтезом бета-эндорфинов в гипоталамусе. У них вместо рака в легких появлялись те же доброкачественные аденомы с железистой гипертрофией. Как и следовало ожидать, налоксон, антагонист опиоидных рецепторов, известный антидот при передозировке героина, полностью снимает все положительные противораковые эффекты, достигнутые в результате усиления синтеза бета-эндорфина в гипоталамусе. Таким же угнетающим эффектом обладают агонисты бета-адренорецепторов и антагонисты холинэргических рецепторов.
Эффект усиления противораковой защиты, возникающий в результате активизации синтеза бета-эндорфинов в гипоталамусе, связан с изменением равновесия двух ветвей вегетативной нервной системы, а именно с ограничением активности симпатической ее части.
Получается, что хроническое употребление бета-блокаторов, например, по поводу патологии сердечно-сосудистой системы, должно уменьшать риск рака? Действительно, в мировых научных базах есть немало работ, подтверждающих этот тезис. Но есть и исследования, которые его опровергают. Оказывается, применение бета-блокаторов, наоборот, риск рака увеличивает, например, толстой кишки, РМЖ, РПЖ, легких (отношение шансов может доходить до 2, то есть среди онкопациентов потребители данных лекарств встречаются в два раза чаще, чем те, кто их не употребляет). Выживаемость пациентов, страдающих РПЖ или раком поджелудочной железы, также падает, если они являются потребителями бета-блокаторов. Кому верить? Внятного ответа на этот вопрос нет, если не считать идеи о том, что бета-блокаторы используются людьми с изначально генетически высоким уровнем сигналинга в адреналин- и норадреналин-реализующих системах, поэтому их применение этот высокий уровень лишь несколько понижает, но не может ликвидировать ситуацию избыточности катехоламинов в тканях и прекратить их канцерогенное действие на эпителиальные клетки.
Другая точка зрения состоит в том, что бета-рецепторы сильно различаются по своим физиологическим эффектам. Количество того или иного их вида (а видов, как минимум, три, но это не значит, что их всего три) обусловлено не только генетически, но и уровнем стрессогенности среды, в которой человек живет, и качеством копинг-стратегий, которые он использует для борьбы со стрессом. То есть чем более стрессогенна среда, тем больше клетки экспрессируют адренорецепторов. Активация разных видов рецепторов индуцирует разные внутриклеточные эффекты, как снижающие риск канцерогенеза, так и повышающие его. В итоге оказывается, что активация симпатической нервной системы представляет собой опасность как с точки зрения прогрессирования уже имеющейся карциномы, так и, возможно, с точки зрения индукции канцерогенеза. Но, с другой стороны, медикаментозное ограничение ее активности дает сомнительный превентивный эффект.
В таком случае, если не получается предупредить постстрессорный канцерогенез путем подавления симпатической нервной системы, может быть, есть смысл активировать ее парасимпатическую ветвь? Исследования последних лет выявили много интересных фактов, касающихся этой темы.
Установлено, что активация вагуса ведет к ограничению постстрессорного воспаления, где бы оно ни было, за счет снижения продукции провоспалительных цитокинов иммунокомпетентными клетками [6], ослабляет выраженность стресс-индуцированной депрессии и обладает рядом других эффектов, в частности, увеличивает выживаемость пациентов при раке различных локализаций, в том числе и поджелудочной железы [68].
В то же время показано, что активация холинэргических рецепторов ацетилхолином может индуцировать рост рака в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) [22] и легких [36]. Доказано для РПЖ: на ранних стадиях канцерогенез активируется путем стимуляции бета-2- и бета-3-адренорецепторов, а на поздних этапах рост опухоли и ее метастазирование усиливает стимуляция М1-холинорецепторов [65]. Фармакологических инструментов, чтобы сместить вегетативный баланс в сторону преобладания парасимпатической активности, достаточно: можно использовать ингибиторы холинэстеразы или даже агонисты альфа-адренорецепторов центрального действия – клофеллин, который поначалу хотели использовать как сосудосуживающие капли в нос, но потом поняли, что наиболее перспективный его эффект – гипотензивный. Но даже самые убежденные энтузиасты стимуляции вагуса предупреждают, что ацетилхолин не нейронального происхождения может сильно стимулировать клеточную пролиферацию через ауто- и паракринные механизмы [15, 17].
При всем при этом в последнее время в литературе все чаще отмечается стремление простимулировать вагус. Однако для этой цели предпочитают немедикаментозные методы: от инвазивных стимуляторов нерва до специальных методик дыхательной гимнастики. Некоторые наиболее проворные компании предлагают неинвазивные вагус-стимуляторы. Уже описано их клиническое применение при кластерных головных болях, депрессиях (стимуляция может осуществляться через наружный слуховой проход), в качестве противовоспалительного средства. В эксперименте описан эффект снижения гликемии и гликилированного гемоглобина. Доказательства эффективности неинвазивной вагус-стимуляции для предупреждения постстрессорного канцерогенеза в серьезной медицинской литературе пока не попадались.
Существуют убедительные данные о том, что ряд опухолей активно экспрессируют адренорецепторы на своей поверхности. Пока нет ясности, то ли эта экспрессия появляется уже после того, как эпителиальная клетка приняла решение стать на скользкую тропу малигнизации, то ли экспрессия возникает до принятия этого решения и потом ему способствует. Доказательства того, есть ли вообще адренорецепторы на поверхности здоровой эпителиальной клетки, попадаются нечасто, хотя считается, что они есть на всех клетках.
Например, доказано присутствие бета-адренорецепторов на поверхности дыхательного эпителия [40]. Их стимуляция ускоряет заживление эпителиальных ран, что, конечно же, обусловлено активизацией клеточного деления. Известно также, что катехоламины активируют пролиферацию стволовых клеток, располагающихся в криптальном эпителии ЖКТ. Казалось бы, экстраполируя эти данные, можно предполагать, что стрессорные нагрузки усиливают пролиферацию эпителия, что, в принципе, соответствует логике и смыслу стресса как биологического явления. Но, похоже, подобные экстраполяции вряд ли возможны. Например, стимуляция бета-адренорецепторов роговицы, эпителия полости рта или кожи, наоборот, тормозит пролиферацию эпителиальных клеток.
Не вникая в столь глубокие молекулярно-биологические подробности, отметим главное: адренорецепторы на эпителиальных клетках все-таки есть. Считается доказанным, что в индукции канцерогенеза первоочередное значение имеют именно бета-адренорецепторы. Более того, как только эпителиоциты малигнизируются, они почти сразу же начинают производить адреналин, похоже, для того, чтобы обеспечить аутокринную или паракринную стимуляцию этих самых рецепторов [55]. Для чего именно это нужно раковой клетке – неизвестно, но очевидно, что без постоянной стимуляции адреналином себя самой эффективного развития опухоли не получится. Еще один штрих. Почему курение так опасно с точки зрения развития рака, причем, не только легких? Потому что никотин – хороший стимулятор бета-адренорецепторов.
Согласно эпидемиологическим данным, связь между выраженностью перенесенного психоэмоционального стресса и инициацией опухолевого роста не слишком убедительна. В то же время связь между депрессией, стрессом, социальной изоляцией и быстротой прогрессирования уже имеющейся карциномы считается фактически доказанной [21, 50, 54].
Поначалу полагали, что прогрессирование рака в условиях хронического стресса определяется, в первую очередь, угнетением иммунитета или группы ферментов, обеспечивающих восстановление поврежденной ДНК. В настоящее время все уверенней говорят, что помимо указанных пунктов стресс реализуется еще как минимум в четырех патологических процессах, таких как ангиогенез, уход от апоптоза, воспаление, влияние на строму и микроокружение опухоли [30].
Увеличение уровня катехоламинов и ГКС в крови ведет к угнетению всего клеточного иммунитета, а именно: падает активность естественных киллеров, меняется баланс Т-хелперов 1-го и 2-го типов (первых, отвечающих за клеточный иммунитет, становится мало; вторых, отвечающих за гуморальный иммунитет, наоборот, становится много), все Т-клетки начинают слабее отвечать на митогены, то есть теряют способность к активному размножению [44]. Причем следует отметить важное обстоятельство: угнетающее действие стресса на клеточный иммунитет проявляется не в системном кровотоке, а преимущественно в микроокружении опухоли. Например, активность натуральных киллеров (NK-клетки), взятых из опухоли яичника в ходе операции, оказывается в два раза меньше аналогичного показателя для тех же клеток, взятых из кровотока [30].
Принципиальное значение имеет хронический характер стрессорного воздействия. Так как кратковременный стресс, например, небольшое ранение с быстрым заживлением, является благоприятным фактором для обеспечения долговременного тканевого гомеостаза [25], длительный стресс, наоборот, увеличивает число стволовых клеток в эпителии и их пролиферативную активность, что резко нарушает баланс между стволовыми клетками, клетками-предшественниками и дифференцированными клетками.
В обычных условиях число стволовых клеток возрастает с увеличением возраста, но их пролиферационная способность падает, и оптимальный баланс более менее поддерживается. В условиях хронического стресса он нарушается, и чем больше возраст, тем ярче нарушения. Так появляется микроокружение опухоли. То есть сначала появляется микроокружение, способное обеспечить выживание и прогрессирование опухоли, а только потом – сама опухолевая клетка. В противном случае век ее будет недолгим. Таким образом, хронический стресс готовит ткань к восприятию первой опухолевой клетки, которой пока еще там нет.
Стресс и метастазирование рака
вверхОсновной причиной смертности пациентов, страдающих раком любой локализации, остается метастазирование новообразования. Теоретически, если бы была возможность исключить или хотя бы минимизировать это биологическое явление, показатели смертности в онкологии были бы совсем другими. Метастазирование опухоли, как и ее инициация с последующим прогрессированием, – процесс многостадийный и тоже подвержен стрессорным воздействиям на разных этапах. Все начинается с ангиогенеза, поскольку, если рядом нет кровеносного сосуда, интравазация опухолевой клетки невозможна. Об этом когда-то мечтал знаменитый американский онколог Джуда Фолкман, разрабатывая терапевтические стратегии ограничения ангиогенеза в зоне новообразования.
Он же установил, что дальнейший рост опухоли, превышающей в диаметре 1 мм, невозможен без дополнительного роста кровеносных сосудов в зоне новообразования. Затем должно произойти проникновение раковых клеток, уже до того успевших прорваться через базальную мембрану, в просвет сосуда. В кровотоке эти клетки, будучи генетически чужеродными, не должны погибнуть от действия иммунитета. Затем им надо выбраться из сосуда и не быть уничтоженными местными макрофагами или клетками-киллерами, которые, в отличие от тех, что окружали их в первичном очаге, гораздо более агрессивны. Так что процесс успешного метастазирования – явно задача не из простых, даже для самой активной раковой клетки. Поэтому весь организм в целом должен быть перенастроен на обеспечение этого результата. И в этой перенастройке стресс играет далеко не последнюю роль.
Процесс ангиогенеза контролируется рядом факторов, часть из которых уже известна, но блокада любого из них, увы, не дает особого эффекта в деле его ингибирования. Эти факторы производятся как самими раковыми клетками, так и нормальными клетками из их микроокружения. Наиболее известные из них: сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), интерлейкины -6 (ИЛ-6) и ИЛ-8, а также фактор некроза опухоли-α (TNF-α).
VEGF,равно как и его рецепторы, давно используется в качестве мишени для лекарственных средств. Хорошо известны бевацизумаб и ранибизумаб, моноклональные антитела против VEGF, созданные Наполеоном Феррарой в Калифорнийском университете (Сан-Франциско) в середине 80-х годов 20-го столетия, которые заняли достойное место в онкологии и офтальмологии. Применяются и блокаторы его рецепторов: лапатиниб, сунитиниб и др. Но в контексте обсуждаемой темы важно не это.
Вот доказанный факт: чем больше уровень социальной поддержки имеет женщина, страдающая раком яичников, тем меньше уровень VEGF у нее в крови и в ткани, окружающей новообразование [32]. Это означает, что тем самым обеспечивается меньший ангиогенез в зоне опухолевого роста и меньше вероятность метастазирования. В равной степени это означает и обратное: чем больше уровень переживаемых стрессорных нагрузок – тем больше ангиогенез и риск метастазирования.
Другой подтверждающий эту мысль пример получен при исследовании содержания VEGF в крови и окружении опухоли у пациентов, страдающих раком толстой кишки. Оказалось, что одиночество, депрессия, низкий уровень жизни ведут к достоверной активизации ангиогенеза как в до-, так и послеоперационный период [51]. Эти данные, конечно, могут быть и случайным стечением обстоятельств, хотя авторы отмечают, что исследуемые группы были сопоставимы по всем возможным клиническим и лабораторным характеристикам.
Данные экспериментов in vitro также подтверждают высказываемое мнение. В клеточных линиях, полученных из таких опухолей, как рак яичников и носоглотки, а также меланома и миелома, и норадреналин, и его фармакологический β-агонист изопротеренол стимулируют экспрессию VEGF, которая может быть остановлена β-блокатором пропранололом [64]. Аналогичные данные получены на моделях рака яичника у экспериментальных животных. Иммобилизационный стресс, изоляция животного или выполнение какого-либо хирургического вмешательства увеличивало и вес опухоли, и степень ее инвазивности, причем эти эффекты в первую очередь обусловливались ускоренным ангиогенезом, за счет гиперпродукции VEGF, вызванной увеличенным содержанием норадреналина. Все указанные эффекты блокировались пропранололом, указывая на приоритет симпатической активации в результате перенесенного стресса [57].
ИЛ-6 известен своим сложным характером, поскольку, с одной стороны, является одним из наиболее активных провоспалительных цитокинов, с другой – способен ограничивать воспаление, например, через активацию той же гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, которая, собственно, и реализует любую стресс-реакцию, ну а ГКС затем потихоньку ликвидируют воспалительный процесс. Конечно же, обладая таким пакетом свойств, ИЛ-6 не мог не стать лекарственной мишенью. Моноклональные антитела к нему самому (силтуксимаб) разрешены для лечения распространенной формы болезни Кастлемана – редкого лимфопролиферативного заболевания, характеризующегося резким увеличением лимфатических узлов. Велись исследования по его применению при раке почки и РПЖ, но результатов пока нет. Моноклональные антитела к рецепторам ИЛ-6 (тоцилизумаб, сарилумаб) применяются в лечении пациентов с ревматоидным и ювенильным идиопатическим артритом.
В последние годы большой интерес исследователей рака вызывает луназин – небольшой белок, получаемый из сои. Помимо целого ряда эффектов, представляющих интерес с точки зрения профилактики опухолей, он является одним из наиболее сильных природных ингибиторов синтеза ИЛ-6, TNF-α, а заодно и простагландина Е2. В серьезное лекарственное средство он пока еще не превратился, но его стоило упомянуть по другой причине.
Сторонники генномодифицированных продуктов питания утверждают, что неважно, каким белком (природным или измененным генетически) питается человек, поскольку в любом случае этот белок разрушается до одинаковых для всех живых существ аминокислот, из которых потом строятся новые белки человеческого тела. Так вот, около 5% луназина, состоящего из 43 аминокислот, введенного перорально, через 30 мин после приема оказывается в системном кровотоке при полном сохранении его не только первичной, но и третичной (!) структуры и физиологической активности [9]. Луназин – это как бы «хороший» белок, но как себя будут вести генетически измененные белки, которые так же легко (а может быть, еще легче) будут проникать во внутреннюю среду организма с полным сохранением своей структуры? Ответа на этот вопрос пока нет.
Возвращаясь к теме, отметим, что ИЛ-6 активно синтезируют для своих нужд и сами раковые клетки, и так называемые тумор-ассоциированные макрофаги. По сути, это обычные макрофаги, которые приобрели зависимость от опухолевых клеток, «подсев» на продуцируемые ими цитокины. В контексте обсуждаемого вопроса важно, что чем больше уровень стрессорной нагрузки испытывает женщина (это доказано для рака яичников), тем больше у нее ИЛ-6 и в кровотоке, и особенно в зоне микроокружения опухоли [4]. Доказано для клеток рака яичников и меланомы: чем больше активируются их адренорецепторы, тем больше ИЛ-6 и -8 они производят, обеспечивая тем самым интенсивный рост сосудов в зоне новообразования. Установлено, чем меньше уровень социальной поддержки пациента, тем больше концентрация норадреналина в тканях опухоли [31]. Чем больше уровень стрессорных переживаний, тем больше макрофагов в тканях, окружающих первичное новообразование, перестраиваются со своего классического фагоцитного фенотипа (М1-тип) на тумор-ассоциированный (М2-тип).
Известно, что способность оторваться от первичного очага и двигаться через ткань является крайне необходимой для раковой клетки и, наряду с ангиогенезом, обеспечивает процесс метастазирования. Эта способность обеспечивается матриксными металлопротеазами, семейством ферментов, состоящих из более 20 членов. Металлопротеазы синтезируются и раковыми клетками, и стромальными клетками опухоли, причем основные стрессорные гормоны обладают свойством резко усиливать оба этих процесса, индуцируя повышенную мобильность раковой клетки. Примечательно, что это усиление мобильности легко ликвидируется при помощи пропранолола [53]. Данные эффекты подтверждены для рака яичников, толстой кишки, опухолей головы и шеи.
Нельзя не отметить еще одно неприятное свойство катехоламинов. Известно, что клетка, в том числе и эпителиальная, оторвавшаяся от своего места, должна подвергнуться апоптозу (исключение составляют только клетки крови). Особенностью раковых клеток является их способность выживать после потери контакта с матриксом. Избыток катехоламинов в ткани повышает возможности выживания оторвавшихся эпителиоцитов, что подтверждено в экспериментах и in vitro, и in vivo [52]. Таким образом, налицо еще один путь вредоносного действия стресса на метастазирование опухолей.
Ну и под конец этого раздела следует сказать о главном: классические представления о метастазировании сейчас радикально пересматриваются. Раньше считали, что в начале процесса какое-то время существует первичное новообразование, и если оно не диагностируется и, соответственно, не удаляется, то возникает метастатическая диссеминация опухоли в органы-мишени. Начиная с 2010 г. в мировых научных базах резко возросло количество публикаций, демонстрирующих, что все не совсем так.
Раковые клетки в кровотоке появляются чаще всего еще до того, как диагностируется первичная опухоль, и именно они обеспечивают метастазирование и снижают результативность хирургического лечения. Узловым элементом новой концепции является механизм формирования метастатической ниши – места, где циркулирующие клетки могли бы осесть и начать размножение. Длительно существующий избыток стрессорных гормонов в организме как раз и способствует формированию этой ниши, поэтому ничего из вышесказанного не теряет актуальности и в свете новой концепции метастазирования.
ГКС и канцерогенез
вверхНаиболее известное действие ГКС – угнетение иммунитета, на чем основано наиболее частое их терапевтическое применение. ГКС считаются главными гормонами стресса, поскольку, во-первых, реализуют большинство его физиологических, а заодно и патологических эффектов; во-вторых, если бы не было ГКС, адреналин и норадреналин перестали бы работать через пару часов после начала стрессорного воздействия; в-третьих, именно они обеспечивают восстановление нарушенного стрессом гомеостаза после завершения действия стрессирующего фактора. Благодаря своим липофильным свойствам они легко проникают через клеточные мембраны, после чего соединяются со своими цитоплазматическими рецепторами. Рецепторы к ГКС имеются практически во всех видах клеток. Пока они не задействованы по своему прямому назначению, их держат на себе белки теплового шока (БТШ).
Семейство БТШ тоже пытались использовать в качестве лекарственных мишеней, но пока препаратов, дошедших до клинической практики, нет. Некоторые из этих белков используют для усиления эффекта противораковых вакцин или в качестве самих вакцин. Считается, что БТШ – неотъемлемый элемент секреции малигнизирующейся эпителиальной клетки, поскольку они для нее жизненно необходимы. Поэтому периодически появляются работы, где надеются на то, что БТШ – один из самых перспективных онкомаркеров, способных сделать революцию в ранней диагностике заболевания [27]. Однако и на этом поле пока больших успехов не отмечено. Несомненно установлено только то, что чем больше их производится в организме, тем меньше шансов выжить пациенту, в том числе и потому, что резистентность опухоли к терапии, как правило, оказывается чрезвычайно высокой.
Были попытки ингибировать хотя бы некоторые белки из этого суперсемейства. Однако и здесь обнадеживающих результатов пока не получилось. В клинике известен только мизорибин, который в середине 1970-х безуспешно исследовали как антибиотик, затем стали применять как иммунодепрессант после трансплантации почек. В частности, он ингибирует БТШ-60. Противогерпетический препарат бривудин ингибирует БТШ-27, его использовали для лечения пациентов с раком поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином, но испытания ничем не закончились. Остальные лекарственные средства, ориентированные на БТШ, которых в лабораториях было синтезировано немало, распространения в практике не получили.
Известно два типа рецепторов к гормонам коры надпочечников: первый тип связывается с минералокортикоидами, оказывающими преимущественное влияние на водно-солевой обмен (альдостерон, дезоксикортикостерон), второй – с ГКС. При этом минералокортикоидные рецепторы настолько активны, что поглощают не только весь объем имеющихся минералокортикоидов, но и все ГКС, которые синтезируются в организме, когда он не испытывает стрессорных нагрузок. Соответственно, ГКС-рецепторы включаются в работу, только если стрессорных гормонов становится запредельно много. Поэтому все основные эффекты стресса и эффекты, наблюдаемые при медикаментозном использовании ГКС, реализуются в основном через них.
До сих пор непонятно, как взаимодействие кортизола с одним и тем же рецептором может производить огромное количество разных физиологических эффектов. Одни авторы объясняют это большим количеством изоформ ГКС-рецепторов, другие говорят, что рецепторы могут химически модифицироваться уже после того, как они собраны на рибосомах, и каждое такое структурное изменение меняет результат, возникающий после связывания с лигандом.
Одним из наиболее сильных модификаторов рецепторов является стресс. Например, если крысу долго держать в одиночестве, то ГКС-рецепторы в ее мозге начнут фосфорилироваться по некоторым аминокислотным остаткам, и это может радикально поменять набор эффектов, развивающихся после их связывания с гормоном. Поэтому, мягко говоря, эффект, который кортизол способен оказать на клетку с модифицированными рецепторами, уверенно может предсказать только тот, кто слабо знаком с биохимией ГКС.
Известны циркадные и дневные ритмы содержания ГКС в крови, однако их действие на ткани определяется в основном их концентрацией в этих самых тканях, которая мало зависит от ритмов. В тканях работают два почти одинаковых фермента, два типа 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы: первый превращает относительно малоактивный кортизон в самый активный из ГКС – кортизол, а также производит обратную реакцию; второй тип фермента катализирует только обратную реакцию. Таким образом, в тканях существует свой механизм коррекции тех сигналов, которые производятся стрессорным повышением уровня ГКС в крови.
Кстати, 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназа первого типа ингибируется карбеноксолоном. Это лекарственное средство получают из корня солодки, оно рекомендовано для местного применения при язвах полости рта, стоматитах. Откровенно говоря, и этого не скрывают серьезные исследователи, например, Volden P. и Conzen S. (2013) из Чикагского университета [60], никто не знает реальную концентрацию кортизола в тканях, а уж тем более в клетке. Ясно только, что по концентрации в кровотоке нельзя судить о тканевом содержании гормона. Могут быть ситуации, когда содержание ГКС в данном участке ткани повышается даже без системного повышения его уровня.
Соответственно, эффекты разной степени предсказуемости отмечаются и после назначения ГКС с терапевтической целью. Например, один и тот же дексаметазон, который используется для индукции апоптоза лимфоидных клеток при лимфомах, оказывает противоположный эффект при эпителиальных опухолях, в том числе, естественно, и при недиагностированных, то есть всячески препятствует апоптозу раковых клеток [67].
Кстати, несмотря на установленное неоднозначное влияние ГКС на апоптоз раковых клеток, они по-прежнему широко используются в схемах лечении рака. Еще в 2000 г. было показано, что после обработки культуры клеток РМЖ гидрокортизоном апоптоз в ней фактически прекращается. Несколько позже был установлен ответственный за уход от апоптоза фермент, и оказалось, что ген, его кодирующий, как раз активируется ГКС-рецепторами. Тогда же было показано, что апоптоз раковых клеток молочной железы, яичника и шейки матки, индуцируемый паклитакселом, существенно ограничивается сопутствующим назначением ГКС.
Аналогично работают и эндогенные ГКС, продуцируемые в ходе стресс-реакции. Например, существуют крысы с генетической предрасположенностью к РМЖ (линия Sprague-Dawnley). Если их подвергнуть стрессорному воздействию, даже такому незначительному, как подержать в одиночестве, то количество и объем опухолей окажется значительно большим, чем у нестрессированных животных. Опять же, за счет стрессорного (обусловленного, в том числе и ГКС) ограничения апоптоза опухолевых клеток.
Ограничение апоптоза раковых клеток, обусловленное действием ГКС, – один из серьезных механизмов влияния стресса на канцерогенез.
В прогрессировании новообразования имеют значение сигналы, получаемые карциномой из ее непосредственного микроокружения. Между новообразованием и его микроокружением (фибробласты, адипоциты, макрофаги) идет постоянный активный молекулярный диалог. Доказано: раковые клетки способны менять процессы считывания генетической информации и синтеза белков в рядом лежащих клетках [13]. С другой стороны, установлено, что фибробрасты из опухолевого окружения способны легко менять экспрессию значительного количества своих генов в зависимости от сигналов, воспринимаемых их ГКС-рецепторами [24]. Соответственно, если микроокружение опухоли в течение длительного времени живет в условиях хронического стресса, омываемое катехоламинами и ГКС, то диалог между внезапно возникшей карциномой и ее окружением будет проходить явно в нездоровом формате. Это к тому, что имеющийся в организме уровень стрессорных гормонов не может не оказывать влияния на взаимодействие опухоли с соседними клетками.
Получены яркие доказательства того, как это работает в адипоцитах молочной железы, которые составляют немалую долю в микроокружении соответствующей карциномы. Увеличение уровня ГКС ведет к уменьшению чувствительности адипоцита к инсулину (инсулинорезистентность), что радикально меняет пакет цитокинов, продуцируемый клеткой (цитокиновый профиль). В этом пакете начинают преобладать провоспалительные цитокины, которые поддерживают определенный уровень воспаления в микроокружении опухоли, косвенно влияя на прогрессирование карциномы и факторы роста, усиливающие клеточную пролиферацию, что уже непосредственно активирует пролиферацию опухолевых клеток [38]. Более того, адипоцит, находящийся в состоянии инсулинорезистентности, резко увеличивает продукцию первой формы 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы, которая создает высокий местный уровень кортизола даже после того, как стресс закончился и содержание системных ГКС вернулось к исходному уровню [34].
Список литературы
1. Armanios M, Blackburn E. Telomere syndromes. Nat. Rev. Genet. 2012;13(10):693-704.
2. Cardoso C, Kingdon D, Ellenbogen MA. A meta-analytic review of the impact of intranasal oxytocin administration on cortisol concentrations during laboratory tasks: moderation by method and mental health Psychoneuroendocrinology. 2014 Nov;49:61-70.
3. Cole SW Chronic inflammation and breast cancer recurrence. J Clin Oncol. 2009;27(21): 3418-9.
4. Costanzo ES, Lutgendorf SK, Sood AK, et al. Psychosocial factors and interleukin-6 among women with advanced ovarian cancer. Cancer. 2005;104:305-313.
5. Costanzo ES, Sood AK, Lutgendorf SK. Biobehavioral influences on cancer progression. Immunol Allergy Clin North Am. 2011;31:109.
6. Czura CJ, Friedman SG, Tracey KJ. Neural inhibition of inflammation: the cholinergic anti-inflammatory pathway. J Endotoxin Res. 2003;9:409-413.
7. De Giorgi V, Grazzini M, Gandini S, et al. Treatment with β-blockers and reduced disease progression in patients with thick melanoma. Arch Intern Med. 2011 Apr 25;171(8):779-81.
8. Decker AM, Jung Y, Cackowski FC, et al. Sympathetic Signaling Reactivates Quiescent Disseminated Prostate Cancer Cells in the Bone Marrow. Mol Cancer Res. 2017 Dec;15(12):1644-1655.
9. Dia VP, Torres S, De Lumen BO, et al. Presence of lunasin in plasma of men after soy protein consumption. J Agric Food Chem. 2009 Feb 25;57(4):1260-6.
10. Dunn, AJ. Psychoneuroimmunology: introduction and general perspectives. In: Leonard BE; Miller K, editors. Stress, the immune system, and psychiatry. Chichester: John Wiley and Sons Ltd; 1996. Р. 1-16.
11. Elman M, Sugar J, Fiscella R, et al. The effect of propranolol versus placebo on resident surgical performance. Trans Am Ophthalmol Soc. 1998;96:283-294.
12. Entringer S, Epel ES, Kumsta R, et al. Stress exposure in intrauterine life is associated with shorter telomere length in young adulthood. Proc Natl Acad Sci USA. 2011 Aug 16;108(33): E513-8.
13. Finak G, Bertos N, Pepin F, et al. Stromal gene expression predicts clinical outcome in breast cancer. Nat Med. 2008 May;14(5):518-27.
14. Fitzgerald P. Noradrenaline transmission reducing drugs may protect against a broad range of diseases. J. Auton Autacoid Pharmacol. 2015 Apr;34(3-4):15-26.
15. Friedman J R, Richbart S D, Merritt J C, et al. Acetylcholine signaling system in progression of lung cancers. Pharmacol. Ther. 2019 Feb;194:222-254.
16. Gassen NC, Chrousos GP, Binder EB, Zannas AS. Life stress, glucocorticoid signaling, and the aging epigenome: Implications for aging-related diseases. Neurosci Biobehav Rev. 2017;74(Pt B):356-365.
17. Gidron Y, Deschepper R, De Couck M, et al. The Vagus Nerve Can Predict and Possibly Modulate Non-Communicable Chronic Diseases: Introducing a Neuroimmunological Paradigm to Public Health. J Clin Med. 2018 Oct 19;7(10):E371.
18. Gimbrone MA Jr, Leapman SB, Cotran RS, et al. Tumor dormancy in vivo by prevention of neovascularization. J Exp Med. 1972;136(2):261-76.
19. Graham MK, Meeker A. Telomeres and telomerase in prostate cancer development and therapy. Nat Rev Urol. 2017 Oct;14(10):607-619.
20. Haffner MC, et al. Tracking the clonal origin of lethal prostate cancer. J Clin Invest. 2013;123:4918-4922.
21. Hamer M, Chida Y, Molloy GJ. Psychological distress and cancer mortality. J Psychosom Res. 2009;66:255-258.
22. Hayakawa Y, Sakitani K, Konishi M, et al. Nerve Growth Factor Promotes Gastric Tumorigenesis through Aberrant Cholinergic Signaling. Cancer Cell. 2017 Jan 9;31(1):21-34.
23. Hermes G, Delgado B, Tretiakova M, et al. Social isolation dysregulates endocrine and behavioral stress while increasing malignant burden of spontaneous mammary tumors Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106:22393-22398.
24. Hidalgo AA, Montecinos VP, Paredes R, et al. Biochemical characterization of nuclear receptors for vitamin D(3) and glucocorticoids in prostate stroma cell microenvironment. Biochem Biophys Res Commun. 2011;412:13-19.
25. Johnstone SE, Baylin SB. Stress and the epigenetic landscape: a link to the pathobiology of human diseases? Nat Rev Genet. 2010 Nov;11(11):806-12.
26. Joyce BT, Zheng Y, Nannini D, et al. DNA Methylation of Telomere-Related Genes and Cancer Risk.Cancer Prev Res (Phila). 2018 Aug;11(8):511-522.
27. Khalil A A, Kabapy N F, Deraz S F, Smith C. Heat shock proteins in oncology: Diagnostic biomarkers or therapeutic targets? Biochim. Biophys. Acta. 2011;1816:89-104.
28. Lannin D, Wang S. Are Small Breast Cancers Good because They Are Small or Small because They Are Good? N Engl J Med 2017;376:2286-91.
29. Lee IM, Lin J, Castonguay AJ, et al. Mean leukocyte telomere length and risk of incident colorectal carcinoma in women: a prospective, nested case-control study. Clin Chem Lab Med. 2010 Feb;48(2):259-62.
30. Lutgendorf S, Sood A. Biobehavioral Factors and Cancer Progression: Physiological Pathways and Mechanisms Psychosom Med. 2011;73(9):724-730.
31. Lutgendorf SK, DeGeest K, Dahmoush L, et al. Social Isolation is associated with Elevated Tumor Norepinephrine in Ovarian Carcinoma Patients. Brain Behav Immun. 2010;25:250-5.
32. Lutgendorf SK, Johnsen EL, Cooper B, et al. Vascular endothelial growth factor and social support in patients with ovarian carcinoma. Cancer. 2002;95:808-815.
33. Mandal P. Recent advances of Blood telomere length (BTL) shortening: A potential biomarker for development of cancer.Pathol Oncol Res. 2018 Jun 8.
34. Masuzaki H, Paterson J, Shinyama H, et al. A transgenic model of visceral obesity and the metabolic syndrome. Science. 2001;294:2166-2170.
35. Nakamura K, Furugori E, Esaki Y, et al. Correlation of telomere lengths in normal and cancers tissue in the large bowel. Cancer Lett. 2000;158:179-184.
36. Nielsen M, Thomsen JL, Primdahl S, et al. Breast cancer and atypia among young and middle-aged women: a study of 110 medicolegal autopsies. Br J Cancer. 1987;56(6):814-9.
37. Niu XM, Lu S. Acetylcholine receptor pathway in lung cancer: New twists to an old story. World J Clin Oncol. 2014 Oct 10;5(4):667-76.
38. Park J, Euhus DM, Scherer PE. Paracrine and endocrine effects of adipose tissue on cancer development and progression. Endocr Rev. 2011;32:550-570.
39. Parks C, Miller D, Erin C, McCanlies E, et al. Telomere Length, Current Perceived Stress, and Urinary Stress Hormones in Women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009 Feb;18(2): 551-560.
40. Parris CN, Jezzard S, Silver A, et al. Telomerase activity in melanoma and non-melanoma skin cancer. Br J Cancer. 1999 Jan;79(1):47-53.
41. Peitzman ER, Zaidman NA, Maniak PJ, O’Grady SM. Agonist binding to β-adrenergic receptors on human airway epithelial cells inhibits migration and wound repair. Am J Physiol Cell Physiol. 2015 Dec 15;309(12):C847-55.
42. Pooley KA, Sandhu MS, Tyrer J, et al. Telomere length in prospective and retrospective cancer case-control studies. Cancer Res. 2010 Apr 15;70(8):3170-6.
43. Powell ND, Tarr AJ, Sheridan JF. Psychosocial stress and inflammation in cancer. Brain Behav Immun. 2013;30(Suppl):S41-S47.
44. Reiche EM, Nunes SO, Morimoto HK. Stress, depression, the immune system, and cancer. Lancet Oncology. 2004;5:617-625.
45. Rentscher KE, Carroll JE, Repetti RL, et al. Chronic stress exposure and daily stress appraisals relate to biological aging marker p16INK4a Psychoneuroendocrinology. 2018 Dec 7;102:139-148.
46. Retsky M, Demicheli R, Hrushesky W, et al. Surgery triggers outgrowth of latent distant disease in breast cancer: an inconvenient truth? Cancers (Basel). 2010 Mar 30;2(2):305-37.
47. Sakr WA, Haas GP, Cassin BF, et al. The frequency of carcinoma and intraepithelial neoplasia of the prostate in young male patients. J Urol. 1993;150(2 Pt 1):379-85.
48. Sarkar DK, Zhang C, Murugan S, et al. Transplantation of β-endorphin neurons into the hypothalamus promotes immune function and restricts the growth and metastasis of mammary carcinoma. Cancer Res. 2011 Oct 1;71(19):6282-91.
49. Sastry K, Karpova Y, Prokopovich S, et al. Epinephrine protects cancer cells from apoptosis via activation of cAMP-dependent protein kinase and BAD phosphorylation. J Biol Chem. 2007;282:14094-14100.
50. Satin JR, Linden W, Phillips MJ. Depression as a predictor of disease progression and mortality in cancer patients: a Meta-Analysis. Cancer. 2009 Nov 15;115(22):5349-61.
51. Sharma A, Greenman J, Sharp DM, Walker LG, Monson JR. Vascular endothelial growth factor and psychosocial factors in colorectal cancer. Psychooncology. 2008;17:66-73.
52. Sood AK, Armaiz-Pena GN, Halder J, et al. Adrenergic modulation of focal adhesion kinase protects human ovarian cancer cells from anoikis. J Clin Invest. 2010;120:1515-1523.
53. Sood AK, Bhatty R, Kamat AA, et al. Stress hormone mediated invasion of ovarian cancer cells. Clin Cancer Res. 2006;12:369-375.
54. Sprehn GC, Chambers JE, Saykin AJ, et al. Decreased cancer survival in individuals separated at time of diagnosis: critical period for cancer pathophysiology? Cancer. 2009;115:5108-5116.
55. Tang J, Li Z, Lu L, Cho C. beta-Adrenergic system, a backstage manipulator regulating tumour progression and drug target in cancer therapy. Semin Cancer Biol. 2013 Dec;23(6 Pt B): 533-542.
56. Tedeschi RG, Calhoun LG. Posttraumatic growth: Conceptual foundations and empirical evidence. Psychological Inquiry. 2004;15:1-18.
57. Thaker P, Han LY, Kamat AA, et al. Chronic Stress Promotes Tumor Growth and Metastasis in Ovarian Carcinoma. Nat Med. 2006;12:939-944.
58. Tohme S, Simmons RL, Tsung A. Surgery for Cancer: A Trigger for Metastases. Cancer Res. 2017 Apr 1;77(7):1548-1552.
59. Touil Y, Segard P, Ostyn P, et al. Melanoma dormancy in a mouse model is linked to GILZ/FOXO3A-dependent quiescence of disseminated stem-like cells. Sci Rep. 2016;6:30405.
60. Volden P, Conzen S. The influence of glucocorticoid signaling on tumor progression. Brain Behav. Immun. 2013;30:26-31.
61. Wainwright LJ, Middleton PG, Rees JL. Changes in mean telomere length in basal cell carcinomas of the skin. Genes Chromosomes Cancer. 1995 Jan;12(1):45-9.
62. Weinhold KJ, Goldstein LT, Wheelock EF. The tumor dormant state. Quantitation of L5178Y cells and host immune responses during the establishment and course of dormancy in syngeneic DBA/2 mice. J Exp Med. 1979;149(3):732-44.
63. Wong H, Ho J, Koo ML, et al. Effects of adrenaline in human colon adenocarcinoma HT-29 cells. Life Sci. 2011;88:1108-1112.
64. Yang EV, Kim SJ, Donovan EL, et al. Norepinephrine upregulates VEGF, IL-8, and IL-6 expression in human melanoma tumor cell lines: implications for stress-related enhancement of tumor progression. Brain Behav Immun. 2009;23:267-75.
65. Yin QQ, Xu LH, Zhang M, Xu C. Muscarinic acetylcholine receptor M1 mediates prostate cancer cell migration and invasion through hedgehog signaling. Asian J Androl. 2018 Nov-Dec;20(6):608-614.
66. Zee R, Castonguay A, Barton N, Buring J. Mean telomere length and risk of incident colorectal carcinoma: a prospective, nested case-control approach. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009 Aug;18(8):2280-2.
67. Zhang C, Wenger T, Mattern J, et al. Clinical and mechanistic aspects of glucocorticoid-induced chemotherapy resistance in the majority of solid tumors. Cancer Biol Ther. 2007;6:278-287.
68. Zhou X, Ma Z, Zhang L, et al. Heart rate variability in the prediction of survival in patients with cancer: A systematic review and meta-analysis. J Psychosom Res. 2016 Oct;89:20-25.
Продолжение в следующих номерах
НЕВЖЕ РОЛЬ СТРЕСУ В КАНЦЕРОГЕНЕЗІ ЩЕ НЕ ДОВЕДЕНА?
О. Б. Бізунков
Резюме
У статті розглянуті головні патогенетичні механізми, що можуть бути задіяні в канцерогенезі людини, що перебуває в стані хронічного стресу. Також наведені медикаментозні засоби та модифікації способу життя, які можуть протидіяти цьому впливу.
Ключові слова: канцерогенез, стрес, модифікації стилю життя.
is THE ROLE OF STRESS IN CARCINOGENESIS still not proven?
A. B. Bizunkov
Abstract
The article deals with the main pathogenetic mechanisms that can be involved in carcinogenesis in a person who is in a state of chronic stress. Also drugs and lifestyle modifications that can counteract this effect are given.
Key words: carcinogenesis, stress, lifestyle medicine.
