1. Недавние перспективные разработки биологической фармакотерапии пациентов с системной красной волчанкой – ​многообещающее будущее

   И.Ю. Головач, Е.Д. Егудина

2. Порівняльна ефективність двох лікарських форм дезлоратадину влікуванні дітей залергічним ринітом

   С.В. Зайков, О.О. Речкіна, С.М. Руденко, М.Т. Макуха

3. Європейські клінічні рекомендації з надання медичної допомоги хворим на оперізувальний герпес​

4. Рекомендації з лікування атопічного дерматиту Європейського дерматологічного форуму, 2019

5. Питання економічної ефективності нового Н1-антагоніста при алергічному ринокон’юнктивіті такропив’янці

6. Оцінка нового мультиплексного аналізу для діагностики алергії

7. Мультикомпонентна алергодіагностика в клінічній практиці

8. Неужели роль стресса в канцерогенезе еще не доказана?

   А.Б. Бизунков

Частина 1: Діагностика

Зміст статті:

• Загальні відомості
• Молекулярні методи
• Виявлення антигенів вірусу
• Виявлення антитіл
• Культивування вірусу
• Особливі клінічні форми
• Ускладнений перебіг ГЗ
• Пошук прихованих факторів ризику
• Інші особливі ситуації

Герпес зостер (ГЗ; оперізувальний герпес) і зостер-асоційований біль (ЗАБ) виникають в результаті реактивації вірусів вітряної віспи (varicella zoster virus – VZV), що зберігаються в сенсорних нервових гангліях після первинного інфікування [1]. Первинне зараження VZV зазвичай відбувається в дитинстві і спричинює вітряну віспу з генералізованим висипом, під час якої виникає латентна інфекція в сенсорних нейронах дорсальних корінцевих гангліїв вздовж всієї нейровісі. Через зниження вірус-специфічного клітинного імунітету з віком [2] або в результаті імуносупресії виникає реактивація латентної інфекції з реплікацією VZV в одному чи декількох ДКГ, що спричиняє розвиток оперізувального герпесу. Після реактивації віріони переміщуються по аксонах антидромно через мікротубулярну систему.

Потрапивши до внутрішньоепідермальних нервових закінчень і перифолікулярної нейромережі, реплікація вірусу починається в епідермальних та/або інфундибулярних кератиноцитах. Реплікація вірусу асоціюється зі змінами в диференціації кератиноцитів і повторенням послідовності експресії генів, пов’язаних з утворенням пухирів і везикул [3]. Цей процес асоціюється з появою гістологічних доказів цитопатичних змін, у тому числі гігантських клітин і утворення синцитію, еозинофільних ядерних включень і апоптозу.

З частотою захворюваності 2–3 на 1000 осіб на рік у загальній популяції [4, 5] та 7–10 на 1000 осіб на рік у віковій групі після 50 років [6, 7] ГЗ є поширеною патологією. Рівень госпіталізації, обумовленої ГЗ, в Іспанії становить 10 на 100 000 на рік [8], і вплив на якість життя може бути суттєвим [9, 10]. Випадки ГЗ зазвичай пов’язані з віком [6, 7] і імунодефіцитом [11]. Частим ускладненням, яке погано лікується, є постгерпетична невралгія (ПГН) [1]. Як правило, ГЗ-асоційована смертність в європейських країнах низька, але досягає 19,5 на 100 000 в віковій групі >95 років [12].

Вакцина для профілактики ГЗ, яка нещодавно з’явилась, показала зниження захворюваності на 51% [13, 14], але недостатньо доказів зниження випадків ПГН [15]. До 85 років серед невакцинованих на ГЗ перехворіло близько 50% [1], але частота випадків ГЗ серед вакцинованої популяції залишається значною.

Загальні відомості

ГЗ – це однобічний висип у межах дерматому [18–20], який одночасно розвивається від еритематозних макул до папул, везикул, пустул і врешті-решт – кірочок через 5–7 днів. Зазвичай уражається не весь дерматом. Клінічними проявами є свербіж, парестезія, дизестезія та анестезія. Може з’явитись локальна лімфаденопатія. Геморагічний висип може виникати в пацієнтів, які приймають антикоагулянти, антиагреганти та тривалі курси кортикостероїдної терапії. Найчастіше вражаються торакальні дерматоми (55%), далі – ділянки, що інервуються трійчастим нервом (20%), шийні (13%), поперекові (13%) та крижові (2%) дерматоми [19]. Іноді спостерігається ГЗ на прилеглих чи несуміжних дерматомах і в дуже рідкісних випадках – білатерально [21].

ЗАБ складається з декількох фаз: фаза гострого болю (до 30 днів), фаза підгострого болю (30–90 днів після зникнення висипу) і постгерпетична невралгія (біль після 90-го дня з появи висипу) [22]. Також іноді виділяють продромальну фазу як частину гострого ЗАБ, коли початок болю чи дизестезії передує появі видимих симптомів [23]. У продромальний період ГЗ біль наявний у 70–90% випадків і спостерігається за 2–18 днів до появи висипу, що призводить до встановлення низки хибних діагнозів. У залежності від місця реактивації VZV це може бути інфаркт міокарда, холецистит тощо [24, 25]. Характер болю зазвичай описують як пекучий, гострий, колючий або пульсуючий.

Клінічно діагноз ГЗ легко встановити за наявністю однобічного висипу у вигляді групи везикул на еритематозному тлі, що розташовані в межах одного дерматому та пов’язані з ЗАБ (табл. 1) [24]. Тим не менш, дослідження за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) продемонструвало помилки в диференційній діагностиці з зостероподібною інфекцією, зумовленою вірусом простого герпесу (Herpes simplex virus – HSV) в 4–20% випадків [26–29]. Через це лабораторні дослідження рекомендовані лише у випадку діагностичної невпевненості, особливо при ГЗ обличчя та ділянки геніталій. Атипові форми з ураженням слизової оболонки та шкіри буває важко діагностувати клінічно, особливо коли не вистачає зостероподібних проявів [30].

Таблиця 1

Молекулярні методи

ПЛР – найбільш точний метод, специфічнфсть і чутливість якого сягає 95–100% (див. таблицю 1) [31, 32]. Мазок вмісту везикули може бути взятий з виразкової або мокнучої поверхні або після вскриття везикули. VZV також може виявлятись у кірочках чи після протирання підсохших висипань вологим тампоном. У слині чи буккальних мазках, взятих під час гострого висипу, ДНК VZV виявляється в майже 100% випадків [33] і залишається позитивною протягом декількох тижнів [34]. Інші зразки, які можна використовувати для виявлення віремії: біоптати, спинномозкова рідина (СМР), інтраокулярна рідина та кров [35].

ПЛР в реальному часі, ідеально – в комбінації з серологічним дослідженням в парних сироватках і СМР/внутрішньоочної рідини, взятих через 2–3 тиж після початку захворювання, є методом вибору в діагностиці ГЗ з церебральними та очними ускладненнями чи ураженням інших органів [36–38]. Кількісне визначення ДНК VZV в СМР та крові може слугувати для прогнозування перебігу захворювання [36, 38, 39]. Мультиплексна ПЛР дає змогу одночасно виявляти ДНК VZV та інших ДНК-вірусів (наприклад, HSV-1, HSV-2) в одному клінічному зразку [40, 41]. Необхідно враховувати, що VZV може повторно активуватися, часто субклінічно, з реплікацією невеликої кількості вірусу та без клінічних проявів [33, 35, 42].

Виявлення антигенів вірусу

Моноклональні антитіла проти різних білків VZV застосовують в реакції прямої імунофлуоресценції (РІФ) та імуногістохімічному дослідженні (ІГХ). Чутливість та специфічність РІФ становить 82–98% та 76–94% відповідно [31, 32, 43, 44]. При проведенні ІГХ мазка-відбитка з дна везикули (мазок Цанка) діагностична точність сягала 92,3% (білок IE63) та 94,9% (глікопротеїн Е – gE) з 100% специфічністю [45]. Це дослідження також виявило, що антитіла до gE, який є основним глікопротеїном оболонки VZV, можуть бути ідеальним інструментом для лабораторної діагностики. Результати РІФ та ІГХ мазків Цанка можна отримати протягом 1–3 год. Але суттєвими обмеженнями для цих методів є потреба в досвідченому персоналі для мікроскопічної оцінки та необхідність наявності достатньої кількості клітин у досліджуваному матеріалі (зішкріб чи змив на тампоні).

Виявлення антитіл

Серологічні дослідження для виявлення VZV-специфічних IgM, IgG та IgA (імуноферментний аналіз (ІФА), електронна мікроскопія та електронна мікроскопія з імунофарбуванням золотом, гістохімічне фарбування мазків) застосовуються лише в виключних випадках.

Культивування вірусу

Культивування вірусу в диплоїдних легеневих фібро­бластах (W-38 чи MRC-5) або на епітелії сітківки людини (retinal pigment epithelial – RPE) дає змогу виділити вірус і тривалий час слугує золотим стандартом лабораторної діагностики. Тим не менше, через нестабільність культури чутливість цього методу становить 20–80% за оптимальних умов [31, 41, 44, 46, 47]. VZV-індукований цитопатичний ефект зазвичай виникає через 3–8 днів (в середньому – 7,5 дня) [46]. На даний момент вірусна культура залишається дієвим підходом, коли потрібен живий ізолят вірусу для визначення чутливості до ліків.

Особливі клінічні форми

Оперізувальний герпес ока

ГЗ ока пов’язаний з багатьма ускладненнями, особливо коли задіяна назоциліарна гілка очного нерва, про що свідчить ознака Хатчинсона – поява везикул на крилах і кінчику носа. До значних ускладнень відносять кератит, увеїт, кон’юнктивіт, склерит, ретракцію повіки, окорухові паралічі, паралітичний птоз, вторинну глаукому, неврит зорового нерва чи навіть гострий некроз рогівки [49, 50]. Кератит та увеїт рецидивують в 10% випадків ГЗ ока та підвищують ризик порушень зору [50, 51]. Враховуючи поширеність ураження ока й той факт, що це можна пропустити під час загального обстеження, рекомендовано направляти до офтальмолога пацієнтів з лицевим ГЗ (табл. 2). Найбільш точним методом підтвердження діагнозу ГЗ ока є виявлення ДНК VZV чи анти-VZV-антитіл в інтраокулярній рідині [52, 53].

Таблиця 2

Оперізувальний герпес вуха

ГЗ вуха проявляється болем у вушному каналі, який супроводжується везикулярним висипом вуха [54]. Синдром Рамсея-Ханта – це ураження лицевого та слухового нервів з однобічним парезом обличчя та везикулярним висипом на вушній раковині, барабанній перетинці та/або передніх двох третинах язика [55–57]. Хворі скаржаться на запаморочення, шум у вухах, дисгевзію (спотворення смаку) та глухоту [58]. ГЗ вуха не потребує жодних додаткових діагностичних заходів, але, враховуючи ризик серйозних ускладнень [58], необхідна консультація отоларинголога, особливо у випадку залучення лицевого або слухового нервів (табл. 3).

Таблиця 3

ГЗ без везикулярного висипу

Діагноз ГЗ без висипу встановлюється за наявності однобічного болю в межах дерматома без шкірних проявів у пацієнтів з вірусологічними чи серологічними доказами VZV-інфекції. Найбільш точним методом підтвердження діагнозу є виявлення росту титру анти-VZV IgG та IgM. Додатково можна визначити специфічний сироватковий IgA [59, 60]. У випадку ГЗ без висипу з парезом обличчя ДНК VZV може виявлятись методом ПЛР в ротоглоткових мазках через 2–4 дні після виникнення паралічу (табл. 4) [61].

Таблиця 4

Атипові шкірні прояви ГЗ

До атипових шкірних проявів ГЗ відносять веррукозний [62], ліхеноїдний [63], фолікулярний [64, 65], гранулематозний ГЗ [66] та гранулематозний ангіїт [67–71]. У випадку атипової шкірної маніфестації варто зробити діагностичну біопсію шкіри для виявлення вірусу шляхом імуногістохімії, гібридизації in situчи ПЛР. Якщо наявна виразкова чи ерозивна поверхня шкіри, можливе взяття мазка для виявлення антигенів вірусу чи ПЛР (табл. 5).

Таблиця 5

ГЗ в дитячому віці подібний до дорослого ГЗ, але ЗАБ відсутній у більшості випадків [72–74].

Рецидивний оперізувальний герпес не є поширеним. Рецидиви відмічають лише в 6,2% випадків протягом 8 років, вони збільшуються до 30% у пацієнтів з супутньою імуносупресією [75].

Ускладнений перебіг ГЗ

Шкірними ускладненнями ГЗ є гіпо- та гіперпігментація, рубцювання, утворення келоїдних рубців та приєднання бактеріальної суперінфекції. Найбільш частим наслідком гострого ГЗ є ПГН, яка визначається як біль, що триває 3 міс і більше після зникнення шкірних проявів. Частота випадків і тяжкість ПГН збільшується з віком, особливо вражаючи хворих після 50 років [76–78]. Пацієнти з очним ГЗ з кератитом чи внутрішньоочним запаленням мають вищий ризик розвитку ПГН [76]. Шкала для розрахунку індивідуального ризику розвитку ПГН враховує наступні фактори: жіноча стать, вік після 50 років, більше ніж 50 елементів висипу, черепна або крижова локалізація, геморагічний висип і продромальний біль [79]. У більшості випадків перебіг ПГН поступово поліпшується, і через рік лише 1–2% пацієнтів відчувають біль.

ГЗ може супроводжуватись дисемінованим або зливним висипом. Крім того, VZV-віремія може призводити до ураження інших органів. Таким чином, ГЗ може мати як сприятливий прогноз, так і призводити до мультисистемної органної недостатності – так званого вісцерального зостеру, який часто буває смертельним, незважаючи на внутрішньовенну противірусну терапію в високих дозах [80, 81].

Пацієнти з ризиком тяжкого перебігу ГЗ з шкірними та/або системними ускладненнями можуть бути виявлені за допомогою наступних критеріїв: вік старший 50 років [76, 77, 82], продромальний біль від помірного до сильного [76], імуносупресія, в тому числі у випадку раку, гемопроліферативних захворювань, ВІЛ-інфекції, трансплантації органів чи кісткового мозку та в інших пацієнтів, що отримують імуносупресивну терапію [77, 82–84].

Деякі клінічні ознаки на ранній стадії ГЗ можуть вказувати на пацієнтів з високим ризиком ускладнень. До них відносять згруповані елементи висипу (аберантні везикули) [85], тяжке супутнє ураження шкіри, залучення декількох дерматомів [86], одночасну наявність елементів висипу на різних етапах розвитку, менінгеальні чи інші неврологічні симптоми. Тому у хворих на ГЗ необхідно обов’язково звертати увагу на вищенаведені ознаки (табл. 6). В таблиці 7 наведені фактори ризику ускладненого перебігу ГЗ.

Безсимптомне залучення центральної нервової системи (ЦНС) часто зустрічається серед пацієнтів з ГЗ ділянки голови або шиї [87]. До проявів ураження ЦНС, пов’язаних з ГЗ, відносять енцефаліт, менінгоенцефаліт, мієліт, церебелліт, цереброваскулярні захворювання, радикуліт та синдром Гієна–Барре (переважно в імуноскомпрометованих осіб) [70, 82–84]. Симптоматичний параліч моторних нервів – нечасте ускладнення ГЗ і зазвичай є транзиторним. Він може призводити до паралічу діафрагми, парезу кінцівок та сечового міхура тощо, в залежності від ураженої ГЗ анатомічної ділянки.

Незважаючи на те, що неврологічні ускладнення ГЗ трапляються досить рідко, рекомендовано перевіряти менінгеальні симптоми (див. таблицю 6). У випадку раптової появи вогнищевої неврологічної симптоматики у хворих на ГЗ необхідно звернутись за консультацією невропатолога (табл. 8). МРТ слід проводити, якщо є якісь тривалі наслідки.

Таблиця 6

Таблиця 7. Фактори ризику ускладненого перебігу ГЗ

Таблиця 8

Крім того, герпетичний енцефаліт і менінгіт (HSV- та VZV-індукований) є факторами ризику гострого некрозу сітківки [88].

Враховуючи те, що лікування може покращити прогноз принаймні для другого ока, лікарі повинні знати про цю асоціацію.

Оперізувальний герпес є незалежним фактором ризику розвитку серцево-судинних захворювань, особливо інсульту, транзиторної ішемічної атаки та інфаркту міокарда [89–91]. Тому лікарям варто бути особливо уважними до гострих симптомів серцево- і цереброваскулярних захворювань (табл. 9).

Таблиця 9

Системна дисемінація VZV в імуноскомпрометованих осіб з ГЗ – це найбільш тяжке, але, на щастя, рідкісне, гостре ускладнення. Тому лікарям рекомендовано виключати потенційно асоційовані ускладнення, такі як пневмоніт, гепатит, синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання (ДВЗ), ураження ЦНС, у хворих на ГЗ зі значним погіршенням загального стану (табл. 10).

Таблиця 10

Пошук прихованих факторів ризику

ГЗ вважається показником стану ВІЛ-інфекції. Мультидерматомний і рецидивний ГЗ часто пов’язані з ВІЛ-серопозитивністю [92–94]. У хворих на ГЗ, молодших 50 років, особливо у випадку поширеного мультидерматомного або рецидивного ГЗ, одночасної наявності висипу на різних стадіях розвитку або наявності інших ознак ВІЛ-інфекції, рекомендовано провести лабораторну діагностику на ВІЛ-інфекцію (табл. 11).

Таблиця 11

Щодо взаємозв’язку різних типів раку та ГЗ наявні суперечливі дані, тому діагностичні пошуки прихованого раку не рекомендовані (табл. 12).

Таблиця 12

Інші особливі ситуації

Резистентністю VZV до ацикловіру вважається неефективність противірусної терапії, що тривала не менше ніж 10–21 день [97, 98], особливо часто зустрічається при верукозній VZV-інфекції [62] (табл. 13). Фенотипова оцінка резистентності до ацикловіру in vitro є золотим стандартом визначення резистентності VZV, але цей метод не завжди доступний і ізольовані штами VZV в клітинних культурах мають низьку чутливість. VZV-генотипування швидше і може надавати інформацію про появу варіантів резистентності до ацикловіру в разі тривалого прийому. Тим не менш, на відміну від HSV [99], природній та ацикловір-резистентний поліморфізм VZV-тимідин-кинази та ДНК-полімерази є неповним і ще не може застосовуватись для діагностичних цілей [98, 100–102].

Таблиця 13

Таблиця 14

У вакцинованих пацієнтів пропонується підтвердити зв’язок виникнення ГЗ та будь-яких можливих ускладнень з вакцинальним штамом [103, 104] за допомогою ПЛР або секвенування, якщо це доступно (табл. 14). Секвенування вірусного геному також може виключити рекомбінацію [105].

Реферативний огляд статті «European consensus-based (S2k) Guideline on the Management of Herpes Zoster – guided by the European Dermatology Forum (EDF) in cooperation with the European Academy of Dermatology and enereology (EADV), Part 1: Diagnosis» R. N. Werner et al. (European Academy of Dermatology and Venereology, JEADV 2017, 31, 9–19),

підготувала Тетяна Потехіна

Повну версію дивіться на сайті: https://onlinelibrary.wiley.com