Роль мікробіому при спондилоартритах. Трансплантація фекальної мікробіоти при спондилоартритах готова до клінічних випробувань?


Спондилоартрити (СпА) – це група клінічно та генетично споріднених розладів, які характеризуються хронічним запаленням осьового скелета (сакроілеїт і спондиліт), периферійних суглобів та/або наявністю ентезитів. У 2009 р. Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS) запропонувала нові класифікаційні критерії для осьового та периферійного СпА. Визнано, що аксіальний СпА поєднує в собі як рентгенографічні, так і нерентгенографічні форми, а периферійний СпА, у свою чергу, охоплює реактивний артрит (РеА), спондилоартритичний варіант псоріатичного артриту (ПсА), ювенільний СпА (ентезит-пов’язаний артрит; ЕПА), артрит, пов’язаний із запальними захворюваннями кишечника (ЗЗК) й інші форми артриту, які відповідають критеріям СпА (недиференційовані форми СпА) [78]. Це так звані клінічні фенотипи СпА. З часом стало очевидним, що ці різні захворювання взаємопов’язані з урахуванням клінічних характеристик, обтяженого спадкового анамнезу та генетичної схильності [111]. Як відомо, анкілозивний спондиліт (АС) є прототипом СпА. Це захворювання характеризується запаленням осьового скелета, тобто сакроілеальних суглобів (вони зазвичай утягуються першими) та хребта (спондиліт), з або без периферійного артриту або ентезиту.

Загальновизнано, що СпА обумовлені хронічною запальною реакцією, яка розвивається у генетично схильних пацієнтів, але основна причина цього патологічного процесу досі невідома. Найважливішим фактором генетичної схильності до СпА є головний комплекс гістосумісності класу І – поверхневий антиген HLA-B27 (людський лейкоцитарний антиген B27) [85]. Водночас велика увага приділяється питанню ролі мікроорганізмів у провокуванні виникнення хвороби. На сьогодні доведено роль специфічних шлунково-кишкових та урогенітальних патогенів, які обумовлюють розвиток РеА, але в інших підтипах СпА не було виявлено жодного специфічного патогенетичного мікроорганізму. Згідно з даними літератури, на сьогодні існують новітні дослідження з виявлення провокуючих факторів, які визначають розвиток СпА, імунних реакцій-відповідей на бактерії-коменсали або змін з боку бактеріальної «спільноти» мікроорганізмів-резидентів (дисбактеріоз).

Зв’явилися переконливі докази того, що мікробіом у тварин, які мають клінічні ознаки, схожі на АС, відіграє значущу роль у розвитку захворювання, при цьому деякі експерименти показують, що зміна мікробіому може зменшити рівень активності хвороби [97].

Одним з визнаних способів корегування мікробіому є використання трансплантатів фекальної мікробіоти, яке, як доведено, є ефективним при лікуванні коліту, спричиненим Clostridium difficile [66]. Це може бути потенційною терапевтичною стратегією для пацієнтів зі СпА у майбутньому.

У цьому огляді обговорюються докази участі мікробіому в патогенетичних побудовах СпА, дані взяті з клінічних досліджень та досліджень на тваринах, з використанням наукових баз CENTRAL, MEDLINE, PubMed и Embase, проведений систематичний огляд літератури з 1993 по 2018 р. Також розглядаються питання зміни мікробіоти кишечника як інноваційної та перспективної форми лікування СпА.

Що таке мікробіом?

вгору

Мікробіом – це термін, який використовується для опису величезної спільноти мікробів та їх генетичних елементів. Мікробіом (мікробіота) людини є сукупністю мікробіоценозів, які колонізують усі поверхні людського тіла, що контактують з навколишнім середо­вищем, у тому числі шкіру, дихальну систему, травний тракт і сечостатеву систему. Загалом чисельність клітин мікробних популяцій становить не менше ніж 100 трильйонів [100]. Ця спільнота мікроорганізмів охоплює гриби, віруси, найпростіші, бактерії; останні є найбільш глибоко дослідженою групою в цій екосистемі та мають (відносно) більш глибоку функціональну характеристику [100].

Функції мікробіому різноманітні, серед них участь у безлічі важливих метаболічних процесів, пов’язаних з розвитком і дозріванням слизової оболонки та системним імунітетом [92]. Аналіз мікробіому кишечника в популяції здорових осіб виявив понад 1000 різних бактеріальних видів [64]; у середньому здорову особу колонізує приблизно 100-200 таких таксонів, їх метагеном (сумарне число генів мікробіоти) принаймні в 100 разів більший за геном людини [100]. Незважаючи на те, що мікробіомічний профіль кишечника відрізняється між індивідуумами, існує загальний патерн, поділений на підцарства, таксономічні групи, родини, види та роди [39].

Останні досягнення, встановлені за допомогою методу секвенування нового покоління, уможливили краще характеризувати мікробіом кишечника людини. Один із способів, зокрема 16S рРНК-секвенування, уможливив виявляти бактерії до рівня роду або виду і чітко описувати мікробні популяції, незалежно від того, чи мікроорганізми наявні, і якщо так, останні можна культивувати. Детальний аналіз нуклеотидних послідовностей за допомогою секвенування гена 16S рибосомальної РНК ампліфікованих бактеріальних нуклеїнових кислот, отриманих з фекалій або біоптатів слизової оболонки кишечника зразків [117], що був доповнений даними метагеномного секвенування, дав змогу скласти загальне уявлення про мікробне різноманіття.

Отже, у здорової людини домінують бактерії, що належать до типів Firmicutes (65-80% усіх клонів), Bacteroidetes (близько 23%) і Actinobacteria (близько 3%). У менших кількостях наявні бактерії типів Proteobacteria (1%) і Verrucomicrobia (0,1%) [39, 64]. У сироватці хворих на ЗЗК виявлено декілька антитіл до коменсальних бактерій, що підтверджує гіпотезу підвищеної чутливості основного захворювання до цих мікроорганізмів. Сюди відносять антитіла проти CBir1 flagellin, IgA та IgG анти-Saccharomyces cerevisiae (ASCAs), IgA-антитіла проти білка зовнішньої мембрани Escherichia сoli, IgA-антитіла проти Pseudomonas fluorescens; причому знайдений зв’язок цих антитіл з перинуклеарними антинейтрофільними цитоплазматичними антитілами (pANCA) [60]. Це також підтверджує зв’язок між автоімунною патологією та станом мікробіоти кишечника «хазяїна».

СпА та запалення кишечника

вгору

У клініці та патогенезі ЗЗК і СпА можна знайти багато доказів співіснування цих захворювань, що дозволяє гіпотезувати про існування спільного патогенетичного механізму. У 60-70% пацієнтів зі СпА за допомогою мікроскопії виявлені зміни з боку кишечника, подібні до хвороби Крона (ХК) [67]. Інше дослідження показало, що протягом 5 років у понад 26% хворих на СпА розвивається клінічне ЗЗК [34], і навпаки, осьовий СпА, визначений за допомогою критеріїв ASAS, спостерігається у 19-20% хворих на ЗЗК [94, 95].

Надзвичайно цікавим є той факт, що ремісія суглобового запалення позитивно корелювала зі зменшенням запалення у кишечнику, а хронічний артрит був пов’язаний з його персистенцією [35]. У пацієнтів зі СпА та хронічним ЗЗК спостерігалося збільшення кількості інцидентів загострення аксіального СпА порівняно з тими, що мали нормальну гістологічну картину при біо­псії кишечника [48, 115], причому запалення кишечника при СпА було незалежним чином пов’язане з молодим віком, чоловічою статтю та високою активністю захворювання, визначеною за допомогою індексу активності захворювання BASDAI, а також обмеженою рухливістю хребта, визначеною за допомогою індексу функціональних порушень (BASFI) [115]. Також слід підкреслити, що в більшості хворих на АС спостерігається збільшення рівня кальпротектину – маркера кишкового запалення [58].

Були також виявлені численні фактори взаємозв’язку між пацієнтами із ЗЗК та СпА. Так, проведення систематичної ілеоколоноскопії продемонструвало, що приблизно 50% усіх хворих на СпА мали мікроскопічні ознаки запалення кишечника без відповідних клінічних симптомів ураження травного тракту [86]. Найчастіше при СпА в патологічний процес утягується клубова кишка, її термінальний відділ і ілеоцекальний кут.

Два види запалення можна виділити на основі гістопатологічних характеристик, а не тривалості захворювання: гострий тип, що нагадує інфекційний ентероколіт (гранулоцитарна інфільтрація з нормальною структурою слизової оболонки), і хронічний тип з порушенням архітектоніки слизової оболонки та хронічним лімфоплазматичним клітинним інфільтратом у слизовій оболонці кишечника (рис. 1) [114].

У хворих на СпА під час біопсії кишечника виявляють гістологічні зміни (наприклад, саркоїдні гранульоми, афтоїдні виразки, мікрогранульоми) вельми подібні до тих, що спостерігають при ХК, що свідчить про те, що це мікроскопічне запалення може бути ранньою субклінічною формою ХК. Це припущення посилюється тим фактом, що пацієнти зі СпА і хронічним мікроскопічним запаленням кишечника мають підвищений ризик (до 20%) розвитку розгорнутої форми ХК [116]. Наступні дослідження продемонстрували, що запалення кишечника та суглобів були чітко пов’язані.

Так, ремісія суглобового запалення збігалась з ремісією запалення кишечника й водночас у всіх пацієнтів з суглобовою ремісією була нормальною гістологія кишки при повторному дослідженні (незважаючи на попередній або поточний прийом нестероїдних протизапальних препаратів). Цікаво, що хронічне запалення кишечника при СпА пов’язане з більш інтенсивним набряком кісткової тканини сакроілеальних зчленувань та швидшою еволюцією до АС [116]. Це свідчить про значний вплив кишкового запалення на ступінь тяжкості і прогноз СпА. У дослідженні R. Scarpa і співавт. (2000) було виявлено, що у 60% пацієнтів з псоріатичним СпА наявне мікроскопічне запалення кишечника за відсутності клінічних симптомів [89].

Спондилоартрит та мікробіота

вгору

Загальновідомо, що ЗЗК є мікробіом-опосередкованим захворюванням [42, 56, 105], а за допомогою повногеномних досліджень було визначено, що генні варіанти, які пов’язані з ЗЗК, не лише регулюють імунну відповідь слизової оболонки, а й асоційовані з АС [29, 75; Parkes M, 2013; Cortes A, 2013]. З іншого боку, фактори транскрипції EOMES, RUNX3 і TBX21 та цитокінові рецептори інтерлейкіну-7R (IL-7R) та IL-23R, які патогенетично пов’язані з АС, беруть участь у формуванні імунних властивостей слизової оболонки, наприклад, відіграючи важливу роль у розвитку вроджених лімфоїдних клітин [29]. Усе вищеперераховане є переконливими доказами того факту, що запалення кишечника залучене до патогенезу та прогресування СпА.

У науковій літературі є достатньо доказів того, що мікробіом кишечника змінюється при СпА [27, 31, 91, 101, 102, 109]. Перший комплексний аналіз мікробіоти кишечника при СпА був виконаний у 2002 р.; за допомогою методу секвенування нового покоління було визначено зміни складу мікробіоти при СпА. У дослідженні, яке проводили за допомогою методу денатуруючого градієнтного гель-електрофорезу, порівнювали мікробіом кишечника із застосуванням фекальних зразків у пацієнтів з АС та групою контролю, порівнянною за віком [101].

Дослідники виявили високий ступінь колонізації сульфатредукуючими бактеріями і збільшення концентрації сульфатів у кишечнику пацієнтів, хворих на АС. При проведенні 16S rRNA-секвенування було визначено, що мікробний профіль термінального відділу клубової кишки значно відрізнявся між пацієнтами з АС та здоровими пацієнтами групи контролю при біо­псії: у пацієнтів з АС виявляли представників більше ніж 5 мікробних родин: Bacteroidaceae, Lachnospiraceae, Porphyromonadaceae, Rikenellaceae та Ruminococcaceae [18, 31] та зниження відносної чисельності бактерій родин Prevotellaceae та Veilonellaceae. У термінальному відділі клубової кишки у пацієнтів з АС порівняно зі здоровими (група контролю) спостерігалася більша мікробна різноманітність без загальної зміни мікробного навантаження [30].

Незважаючи на зниження концентрації Veilonellaceae, колонізація бактеріями роду Dialister з цієї родини позитивно корелювала з активністю АС. Це було переконливо продемонстровано й доведено в наступному дослідженні: тенденція до збільшення мікробного різноманіття при високому ступені активності СпА проти низького порівняно з групою контролю виявлена R. Y. Tito та співавт. (2016) [108], де зіставляли дані біопсії порожньої та товстої кишок пацієнтів зі СпА та здорових осіб. Колонізація бактеріями роду Dialister корелювала з активністю АС за шкалою ASDAS: більший вміст Dialister спостерігався за даними біопсії за наявності запалення у порівнянні з випадками відсутності останнього та під час гістологічних досліджень, які були проведені у здорових пацієнтів групи контролю [108].

Отримані недавні цікаві результати стосовно Ruminococcaceae gnavus показали, що в пацієнтів зі СпА спостерігають триразове збільшення їх кількості порівняно з пацієнтами з ревматоїдним артритом (РА)і здоровими особами групи контролю [18]. Про значне заселення кишечника цим збудником раніше повідомлялось тільки в пацієнтів із ЗЗК [77]. Наступний аналіз показав, що R. gnavus був найпоширенішим у підгрупі пацієнтів зі СпА, які мали в анамнезі ЗЗК [18].

Найтісніший зв’язок між запаленням кишечника та суглобів встановлено при РеА, у цьому випадку, як відомо, захворювання спричинюють шлунково-кишкові інфекції: Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobacter та ін. Ризик розвитку РеА збільшується у носіїв HLA-B27. Більше того, було виявлено, що приблизно у 20% пацієнтів з РеА протягом 10-20 років розвивається АС, особливо якщо вони є серопозитивними за HLA-B27 [102].

У дітей з EПA виявлено зменшення у фекаліях концентрації Faecalibacterium prausnitzii порівняно зі здоровими дітьми групи контролю [102]. Як відомо, F. prausnitzii має протизапальні властивості, виробляючи бутират. Під час дослідження A. R. Erickson і співавт. (2012) у пацієнтів із ЗЗК виявлено зменшення кількості не лише самого бутирату, а також ферментів, залучених до його вироблення [40]. Відносно менша різноманітність мікробіоти кишечника була виявлена у хворих на ПсA: зниження концентрації Akkermansia muciniphila та Ruminococcus spр., концентрація яких також зменшена при ЗЗК [91]. Таким чином, перераховані вище види бактерій можуть бути пов’язані з патогенезом і прогресуванням захворювання або принаймні служити потенційними новими біомаркерами СпА.

Ще одне «мікробне» місце, яке цікаво досліджувати, – це порожнина рота. Асоціації між інфекціями пародонта, пероральною мікробіотою та РА були вивчені достатньо широко. У недавньому дослідженні порівнювали стан мікробіому ротової порожнини в пацієнтів з аксіальним СпА порівняно зі здоровими особами групи контролю за допомогою 16S rRNA секвенування. У пацієнтів з аксіальним СпА виявлено значно більшу поширеність періодонтиту порівняно з групою контро­лю. Проте не спостерігали значної різниці в структурі або різноманітності бактерій. Також жодних специфічних бактеріальних таксонів, пов’язаних зі СпА, не було визначено; ці негативні результати можуть бути помилковими через невелику кількість вибірки в дослідженні [17]. Загалом, обговорювані вище дослідження свідчать, що зміни в мікробіомі при СпА можуть обумовлювати позакишкові прояви СпА.

Роль мікробіоти в тваринних моделях СпА

вгору

Найбільш переконливі докази того, що СпА є хворобою, обумовленою змінами мікробіому, отримані в дослідженнях на тваринах [9, 46]. У трансгенній моделі Fischer F344 пацюків розвивалося СпА-подібне запальне захворювання, що характеризувалось рецидивними колітами, сакроілеїтом та периферійним артритом задніх кінцівок [50]. Цікаво, що при вирощуванні цих щурів у стерильних, безбактеріальних, умовах коліт і периферійний артрит у них не розвивалися [106], а колонізація їхнього кишечника Bacteroides vulgaris провокувала виникнення коліту [82]. Примітно, що Lactobacillus rhamnosus GG запобігають рецидиву коліту [36]. У моделі SKG мишей з хронічним автоімунним артритом при вирощуванні у стерильних умовах СпА не розвивався; однак після ін’єкції курдлану (компонент стінки бактеріальних або грибкових клітин) у цих тварин розвивався клінічний фенотип, характерний для СпА [83].

HLA-B27-β2-мікроглобулін трансгенні щури (Lewis модель) клінічно мали тяжкий артрит за відсутності симптомів коліту [63]. Однак у цій моделі мікробний профіль сліпого відділу кишечника суттєво відрізнявся від групи контролю: спостерігалося відносне збільшення кількості Prevotella і зменшення Rikenellaceae. Цікаво, що з посиленням запалення кишечника спостерігалося й збільшення кількості Prevotellaceae і Rikenellaceae.

Загальновідомо, що при СпА IL-23 є вирішальним патогенетичним чинником у сприянні виробленню CD4 T-хелперами IL-17; це, звісно, пояснює факт патогенетичної асоціації комплексу IL-23/IL-17 з виникненням СпА [93]. Сегментовані нитчасті бактерії (СНБ) є коменсалами, вони індукують секрецію IL-17; це було доведено на моделях мишей [54]. Уведення СНБ у кишечник гнотобіотичних K/BxN мишей було достатньо для індукування відповіді у вигляді Th17-обумовленого артриту [119]. Нейтралізація IL-17 запобігала розвитку артриту у цих мишей за рахунок прямого впливу на В-клітинну регуляцію формування зародкових центрів. Крім того, було показано, що F344 HLA-B27/β2-мікроглобулін у трансгенних щурів мав ранню експансію Th17-клітин кишечника порівняно з групою контролю [9]. У таблиці наведено узагальнений стан мікробіоти в пацієнтів та моделях тварин зі СпА.

Таким чином, говорячи про механізми зв’язку мікробіоти кишечника і СпА, необхідно виділити 2 аспекти. При СпА фактори генетичної схильності впливають на те, якою буде відповідь на бактерії, що врешті-решт призводить до дисбактеріозу та запалення. І навпаки, склад і метаболічна активність кишкової мікробіоти може впливати на імунну відповідь «хазяїна», тим самим сприяючи виникненню або загостренню запалення.

 

Фактори, що беруть участь у відповіді на мікробіоту кишечника

вгору

Кишковий епітеліальний бар’єр

За звичайних умов небажані імунні реакції, спрямовані на коменсальні бактерії кишечника або спричинені ними, уникаються за рахунок двох основних механізмів. По-перше, вплив мікроорганізмів на імунну систему обмежується фізичним бар’єром, яким є кишковий епітелій та слиз. По-друге, імунні реакції контролюються через толерогенність мікросередовища слизової оболонки, яка характеризується наявністю спеціалізованих дендритних клітин (ДК) і макрофагів, а також високим рівнем протизапальних медіаторів.

У підтримці функції кишкового бар’єра також відіграють важливу роль клітини Панета, які продукують антимікробні пептиди та секреторний IgA (sIgA), останній зв’язує і нейтралізує токсини та патогени в просвіті кишечника [1, 103]. Значна експресія антимікробних пептидів, які продукуються клітинами Панета, спостерігалась в кишечнику пацієнтів з АС та субклінічним запаленням кишечника, а також у хворих на ХК з низьким ступенем запалення, тоді як у пацієнтів з ХК і високим ступенем запалення кишечника відзначалося суттєве зменшення кількості цих клітин [24]. У HLA-B27 транс­генних щурів спостерігалося посилення обволікання кишкових бактерій sIgA [8], а в деяких дослідженнях підвищений сироватковий вміст sIgA зафіксований у пацієнтів зі СпА [7]. Незрозуміло, чи ці зміни представляють компенсаторні механізми у відповідь на підвищену експозицію бактерій або самі по собі є причиною дисбактеріозу (втрата захисних коменсальних організмів).

Роль вродженої імунної системи

Клітини вродженого імунітету «відчувають» антигени через обмежену кількість інваріантних рецепторів, здатних визнавати певні патологічні мікробні елементи, відомі як патоген-асоційовані молекулярні структури (ПАМС). Ці сигнальні рецептори належать до патерн-розпізнавальних – рецептори-розпізнавання патернів (РРП) і впізнають широкий клас збудників. Прикладами цього є трансмембранні Toll-подібні рецептори (TLR) та NODs-рецептори.

TLR4 зв’язує ліпополісахариди (ЛПС) – складову грамнегативних бактерій. Це зв’язування призводить до активації шляху сигналізації ядерного фактора κB (NF-κB) та прозапальної реакції (наприклад, секреції IL-23). Дві мутації в TLR4 (Asp299Gly та Thr399Ile) були пов’язані зі схильністю до ЗЗК, але зв’язку цих факторів з розвитком АС не було встановлено [2]. Також у SKG моделі мишей індукція ілеїту (але не артриту) була залежною від TLR4. З іншого боку, експресія TLR2 і TLR4 у запалених синовіальних оболонках виявилася вищою у пацієнтів зі СпА, ніж з РА [33].

Добре відомо, що деякий поліморфізм у NOD2/ CARD15 пов’язаний зі схильністю до ХК з наступним розвитком СпА та підвищує ризик хронічного мікроскопічного запалення кишечника [61]. Поліморфізм у CARD9 (білок, який кодується однойменним геном) асоційований як зі СпА, так і з ЗЗК [29]. CARD9 кодує білок, необхідний для сигналізації РРП dectin-1 і dectin-2 (лектини С-типу). Ці рецептори визнають бета-глюкан – компонент бактеріальних і грибкових клітинних стінок. Дефіцит CARD9 у мишей призводить до порушення репарації епітелію кишечника [99]. З іншого боку, уведення бета-глюкану у SKG модель мишей призводить до захворювання за типом СпА [86].

Процесинг мікроорганізмів

Макрофаги у пацієнтів зі СпА відповідають на інвазію мікроорганізмів, з одного боку, шляхом збільшення прозапальної секреції цитокінів, а з іншого – зменшенням кліренсу внутрішньоклітинних бактерій, що, у свою чергу, призводить до поширення мікроорганізмів та системного запалення. Встановлено, що концентрація макрофагів, позитивних за CD163 (маркера альтернативної активації макрофагів), значно збільшена в синовії саме при СпА порівняно з РА. Концентрація CD163-макрофагів була також більшою в слизовій оболонці кишки хворих на СпА та ХК [15]. Крім того, було показано, що CD163 асоціюється з порушенням активації лімфоцитів в синовії при АС, що, можливо, призводить до порушеного кліренсу внутрішньоклітинних бактерій [16]. З іншого боку, макрофаги периферійної крові у пацієнтів з АС показали вищу продукцію IL-23 у відповідь на ЛПС порівняно з групою контролю здорових осіб [121]. Спостерігалося також зниження продукції IL-10 мононуклеарними клітинами периферійної крові у хворих на АС у відповідь на автологічні Bacteroides, а трансгенні HLA-B27 щури також демонстрували внутрішній дефект продукції IL-10 у відповідь на TLR-ліганди [112].

Вроджені лімфоїдні клітини (ВЛК)

ВЛК нещодавно описаний тип клітин, здатних швидко виділяти великі кількості цитокінів при стимуляції стресовими сигналами, мікробними спільнотами або іншими цитокінами [38]. ВЛК 3-го типу відіграють надзвичайно важливу роль для імунітету кишечника. Вони секретують IL-22 (кишковий IL-22 необхідний для епітеліальної цілісності та репарації) та IL-17 і експресують Th17-асоційований фактор транскрипції RORγt [71]. ВЛК 3-го типу безпосередньо індукують загибель коменсальних бактерій, специфічних до CD4 T-клітин [51]. Недавнє дослідження показало збільшення ВЛК 3-подібних клітин (хоча і RORγt негативних) у кишечнику, синовіальній рідині (СР) та кістковому мозку пацієнтів з АС, які мали здатність продукувати IL-17 і IL-22 та експресувати α4β7 [25].

Адаптивний імунітет

HLA-B27 є найважливішим та найвідомішим фактором генетичної схильності до СпА [19]. Як молекула MHC класу I, фізіологічна роль HLA-B27 полягає в презентації Т-клітинам CD8 артритогенного пептиду, що зумовлює автоімунну відповідь, спрямовану проти власних тканин організму. Отже, було припущено, що деякі алелі В27 можуть зв’язувати специфічні бактеріальні пептиди і представляти їх цитотоксичним Т-клітинам, які потім перехресно реагують з ендогенними антигенами, спричинюючи хронічне запалення (артритогенна пептидна теорія) [59].

Автореактивні CD8 Т-клітини, специфічні для хрящових пептидів, були виявлені у СР пацієнтів з АС [11]. Бактеріальні антиген-специфічні T-клітини при РеА також були CD4+. Також вони продемонстрували ознаки порушеної Th1-відповіді, що пригнічує ефективний кліренс бактерій [107]. Крім того, ці CD4+ Т-клітини реагували не лише на бактеріальні антигени, а й на сам HLA-B27, можливо, через перехресну реактивність: HLA-B27 містить амінокислотні послідовності, ідентичні до тих, що виявляють у грамнегативних бактеріальних білках [41]. Було встановлено, що моноклональні анти-HLA-B27 зв’язують антигени Klebsiella, Shigella та Yersinia [4].

Кілька досліджень вивчали відповіді CD4 Т-клітин щодо специфічних бактерій у пацієнтів зі СпА. У дослідженні Syrbe U. і співавт. було виявлено більшу частоту виявлення E. сoli специфічних Th1-клітин в СР і периферійній крові пацієнтів з АС порівняно з пацієнтами з РА [104]. У пацієнтів з ЕПА була знай­дена антиген-специфічна проліферативна реакція мононуклеарних клітин СР (МКСР) та мононуклеарних клітин перфирійної крові з білком зовнішньої мембрани (БЗМ) Salmonella typhimurium [98].

Порушена Th1-відповідь, що характеризується зниженням продукції інтерферону-γ (INF-γ) та IL-2, знайдена в периферичній крові, синовії та слизовій оболонці кишечника пацієнтів, які не мають СпА, відновлення цього процесу спостерігалося після терапії антифактор некрозу пухлин-α (TNF-α), що свідчить про те, що хронічна експозиція TNF може бути причиною цього порушення [14].

Крім того, слід зазначити, що HLA-B27 може сприяти патогенезу СпА через запуск вродженого імунітету. Для цього запропоновано дві гіпотези: HLA-B27 може утворювати димери важкого ланцюга, які активують рецептори NK-типу [5]. По-друге, HLA-B27, змінюючись в ендоплазматичному ретикулумі, активізує реакцію неструктурованих білків (РНБ), що призводить до прозапальної реакції (тобто секреції IL-23) [24].

Є також дані про те, що HLA-B27 впливає на функцію ДК і макрофагів. Наприклад, аномальна активність ДК, у тому числі переважна індукція Th17-клітин, була показана у ДК, отриманих з трансгенних HLA-B27 щурів [47]. Підвищена внутрішньоклітинна реплікація/порушена елімінація Salmonella enteritidis спостерігалася в HLA-B27-трансфектованих моноцитах шляхом модуляції генів Salmonella [45]. Це дозволяє припустити, що HLA-B27 може сприяти захворюванню шляхом збільшення транслокації певних кишкових бактерій.

IL-23-рецептори (IL-23R)

IL-17/IL-23 імунні шляхи є найважливішими факторами патогенезу СпА, про що свідчить посилення експресії IL-23 та IL-17 у суглобах при СпА та ефективність терапії антагоністами IL-17 або IL-23 рецепторів. Більш того, певний поліморфізм гена IL-23R пов’язаний зі СпА, псоріазом та ЗЗК [62, 80]. Кишковий IL-23 виробляється макрофагами, ДС, клітинами Панета та епітеліальними клітинами у відповідь на мікробні розлади або після активації РНБ. IL-23 підтримує виживання Th17-ефекторних клітин, стимулюючи експресію ними IL-17 і IL-22, та інгібує диференціювання до T-регуляторних (Tregs) клітин [44].

Крім Th17-клітин IL-23R експресується багатьма клітинами імунної системи, наприклад ILC3, γδ-T-клітинами та асоційованими зі слизовою оболонкою інваріантними T-клітинами, окрім того, їм усім притаманна секреція і експресія IL-17 та RORγt [110]. Продемонстровано, що експресія IL-23 ДК провокується Chlamydia trachomatis та іншими РeA-асоційованими мікроорганізмами [49].

Імунорегуляція

Tregs у кишечнику відіграють вирішальне значення в протидії запальним реакціям у відповідь на коменсальні бактерії. Tregs пригнічують запалення, виробляючи IL-10, перетворюючи тромбоцитарний фактор росту-β (TGF-β) і експресуючи цитотоксичний T-лімфоцитарний антиген-4 (CTLA-4). Вони також індукують В-клітини до продукування IgA-антитіл проти коменсальних мікроорганізмів [21, 28].

Зміни концентрації Tregs-клітин були виявлені у СР хворих на СпА: у пацієнтів з периферійним варіантом СпА порівняно з пацієнтами з АС та РА було виявлено збільшену кількість Tregs-клітин [6]. Збільшення продукції IL-10 Tregs-клітинами було встановлено в клубовій кишці пацієнтів з АС з хронічним запаленням кишечника [23]. Деякій генетичний поліморфізм, пов’язаний зі СпА, може впливати на функцію Tregs. Наприклад, поліморфізм STAT3 (сигнальний білок і активатор транскрипції-3) пов’язаний як з ЗЗК, так і з АС [32]. Активація STAT3 IL-6 та IL-23 у поєднанні з IL-1β, TGF-β та RORγt асоціюється з утворенням Th17, що є асоційованим з ЗЗК процесом [22].

Мікробні фактори, що впливають на стан імунної системи при СпА

вгору

Дані експериментальних досліджень надали нам уявлення про те, як кишкові мікроорганізми або їх метаболіти можуть впливати на шлунково-кишкову та імунну систему.

Як зазначалося вище, IL-17/IL-23 відіграють важливу роль у розвитку СпА. Показано, що СНБ індукують диференціювання Th17-клітин, стимулюючи ДК до продукування IL-23 та IL-6 [54]. Індол-3-альдегід, метаболіт триптофану, виділяючись певною мікробіотою, наприклад, Lactobacillus, може спричинювати експресію IL-22, IL-17 у ВЛК [120], що, в свою чергу, обмежує експансію СНБ, інгібуючи розвиток Th17-клітини [113].

Колонізація Clostridia у щурів (кластери IV та XIVa) індукує розвиток Tregs-клітин, підвищує концентрацію в крові TGF-β [12]. Полісахарид А, який експресується Bacteroides fragilis, також модулює ДК щодо індукування Tregs [84]. З іншого боку, певні види Bacteroides спричинюють хронічний коліт і артрит у трансгенних HLA-B27 щурів [81].

Збільшення концентрації сульфат-редукуючих бактерій було описане у зразках фекалій пацієнтів з АС (див. вище [101]). Ці бактерії утворюють сірководень (H2S) як побічний продукт, що може порушувати епітеліальний бар’єр. Клініко-патогенетичні асоціації між цими бактеріями та ЗЗК широко відомі.

Коротколанцюгові жирні кислоти (КЖК), такі як бутират, виробляються кількома коменсальними бактеріями (наприклад, Bacteroides, Clostridia spр. тощо) у результаті вуглеводного бродіння. Вони є важливим джерелом живлення для ентероцитів та мають імуномодулюючі властивості. Показано, що низькі дози бутирату покращують епітеліальну бар’єрну функцію, тоді як високі його дози підвищують проникність кишечника за рахунок апоптозу епітеліальних клітин [76].

КЖК індукують диференціацію кишкових Tregs-клітин у мишей, принаймні частково, шляхом стимуляції вироблення IL-10 та продукції ретиноєвої кислоти кишковими ДК та макрофагами [43]. Доведено, що бутират знижує прозапальну експресію цитокінів in vitro в мононуклеарних клітинах слизової оболонки кишечника [91]. Зниження бутират-продукуючих бактерій описано як при ЗЗК, так і в пацієнтів з ЕРА [53, 102]. На рисунку 2 узагальнено взаємодію кишкових мікроорганізмів та кишкових імунних клітин, які, як вважають, відіграють провідну роль у патогенезі СпА.

Міграція бактеріальних антигенів з кишечника до суглобів

вгору

Точні механізми взаємозв’язку запалення кишечника та суглобів при СпА досі не з’ясовані. Одна гіпотеза полягає в тому, що кишкові бактерії або їх фрагменти рухаються до суглобів і спричинюють запалення локально. Докази, що підтверджують цю гіпотезу, переважно були знайдені при РеА. Дійсно, антигени або нуклеїнові кислоти РeA-асоційованих мікроорганізмів, а також Т-клітин, специфічних для цих бактерій, постійно виявляють у СР хворих на РеА [59]. Більше прямих доказів було отримано з виявлення експансії ідентичних Т-клітин у товстій кишці та синовії пацієнтів з ентерогенним РеА [65]. Крім того, патерни шкірних або кишкових коменсалів також були знайдені у СР пацієнтів з РеА [65].

Альтернативною гіпотезою є така, що бактеріальні антигени первинних кишкових Т-клітин і макрофагів переміщуються до суглобів, можливо, через аберантну експресію адгезивних молекул, аномальну неоваскуляризацію або локальні фактори всередині синовію. У суглобових лімфоцитах може бути повторно активоване перехресне реагування з самопептидами (такими як сам HLA-B27, з урахуванням спільних амінокислотних послідовностей з грамнегативними бактеріями). Лейкоцити кишечника, насправді, мають здатність взаємодіяти з синовіальними судинами і потрапляти до суглоба [87]. Крім того, Th17-клітини, отримані з кишечника, були знайдені в селезінці K/BxN TCR-трансгенних мишей на початку їх генетично визначеного артриту, а вміст цих клітин корелював з титром автоантитіл. Отже, це дослідження продемонструвало зв’язок між кишковим пулом Th17, індукованим кишковою мікробіотою, та розвитком артриту. Необхідно акцентувати, що еміграція клітин Th17 була мінімальною з кишки мишей без артриту [69].

Альтернативно (або одночасно) аберантна взаємодія запалення кишки з кишковими бактеріями може призвести до посилення системного запалення, що в кінцевому підсумку може вплинути на суглоби або ентези, свідчивши про гіперреактивність до запальних стимулів через генетичні характеристики СпА. Механізм патогенезу СпА та кишкового запалення, роль мікробіоти наведені на рисунку 3.

Генетична схильність спричинює гіперреактивність до гострих тригерів у певних місцях, таких як кишечник (бактеріальний стрес) або ентези/суглоби (механічний стрес). Ця гіперреактивність призводить до активації вродженого та адаптивного імунітетів з поляризацією Th1/Th17. У кишечнику спостерігається зміна чутливості до коменсальних бактерій, наприклад, зміна визнання/процесингу, порушення кліренсу, посилення протизапальної реакції тощо. Характеристики імунної системи «господаря» (PRR, MHC-білки) та/або фактори навколишнього середовища можуть зумовлювати кишковий дисбактеріоз. Навпаки, кишкові мікроорганізми впливають на розвиток і активацію імунної системи; отже дисбактеріоз може виникати внаслідок запалення кишечника.

З іншого боку, запалення слизової оболонки саме по собі може змінити мікробіоту кишечника, відтак, важко з’ясувати, який процес відбувається першим. Втрата цілісності епітеліального бар’єра та підвищена проникність у результаті пошкодження слизової оболонки ще більше підвищує вплив і відповідь на слизові бактерії. Постійні гострі ураження/дефіцит імунної регуляції/недостатності до відновлення нормальної екосистеми кишечника призводять до хронічного системного запалення.

Можливі терапевтичні підходи, націлені на мікробіом

вгору

Якщо мікробіом бере участь у патогенезі та прогресуванні СпА, то якими підходами до терапії ми можемо користуватися для досягнення цільової мікробіоти кишечника? Відомо, що антибіотики змінюють склад мікрофлори кишечника. Є спостереження, що ураження суглобів у хворих на АС можна пом’якшити за допомогою сульфасалазину, який містить антибіотик – сульфамід [57, 68]. Зміни мікробіоти кишечника можуть бути одним з механізмів, за допомогою якого сульфасалазин проявляє ефективність при цьому захворюванні.

Грамнегативі бактерії – Salmonella, Yersinia, Shigella і Campylobacter – є доведено задокументованими тригерами РeA, захворювання, яке клінічно зіставне з АС [3]. Існує декілька повідомлень, що засвідчили зв’язок між певними грамнегативними бактеріями, такими як Klebsiella, та СпА [79]. У дослідженні було виявлено, що моксифлоксацин – фторхінолон, ефективний щодо грамнегативних і грампозитивних мікробів, зменшує запальні маркери та поліпшує симптоми артриту у пацієнтів зі СпА [74].

Дієта, як відомо, значно впливає на мікробіом кишечника. HLA-B27 трансгенні щури, яких годували пребіотичною комбінацію інуліну та олігофруктози, мали клінічно менш виражений коліт [52]. Інше дослідження показало, що споживання яблук, багатих на поліфеноли, трансгенними HLA-B27 щурами призвело до зниження виразності коліту та зниження рівня прозапальних цитокінів [20]. Миші, яких годували Chrysanthemum indicum, демонстрували зниження рівнів запальних медіаторів у моделях з АС [37]. Пробіотичні бактерії довели свої захисні властивості в експериментальних моделях коліту, зокрема у трансгенних щурів HLA-B27 (Lactobacillus rhamnosus GG) [73].

Було також доведено, що метаболіти КЖК, отриманих з клітковини, можуть зменшити СпА-асоційоване запалення кишечника та увеїт в експериментальних тваринних моделях [10, 72]. Як вже згадувалося раніше, деякі кишкові бактерії зменшують запальну реакцію в моделях тварин на СпА [36].

Пробіотики та трансплантація фекальної мікробіоти (ТФМ) можуть бути варіантами зміни мікробіому, що призводить до зменшення активності захворювання. Пробіотики сприятливо впливають на мікрофлору кишечника, що було подемонстровано в пілотному дослідженні, в якому розглядали вплив Lactobacillus aci­dophilus та Lactobacillus salivar у пацієнтів з активним СпА [88].

Пребіотики, що містять довголанцюгові інулін та олігофруктозу, одержані з цикорію, зменшували частоту колітів і запобігали розвитку артриту у трансгенній моделі щурів HLA-B27. Цей сприятливий ефект був пов’язаний зі змінами в мікробіоті кишечника (збільшення кількості ендогенних біфідобактерій та лактобактерій), а також зниженням концентрації прозапальних цитокінів та підвищенням вмісту імунорегуляторних цитокінів [52]. Було відзначено зниження активності за шкалою BASDAI у пацієнтів, які отримували терапію пробіотиками. Ці дані були спростовані при проведенні рандомізованого контрольованого дослідження у 63 пацієнтів з високою активністю СпА, які отримували впродовж 12 тиж пероральний курс пробіотиків, що містили Streptococcus salivarius, Bifidobacterium lactis та Lactobacillus acidophilus: не було продемонстровано переваги порівняно з плацебо [55]. Аналогічно, у педіатричному дослідженні пацієнтів з ЕРА не вдалося визначити будь-які переваги пробіотиків [96]. З іншого боку, ці інтервенції при СпА ще не налагоджені щодо визначення необхідного складу та функції мікробіоти. Можливо, якщо пре/пробіотичні втручання стануть більш специфічними і будуть здатні заповнити специфічні (бактеріальні/функціональні) ніші, терапевтичний ефект цих агентів буде цільовим та високодієвим.

Трансплантація фекальної мікрофлори (ТФМ), як повідомляється, є ефективною формою лікування C. difficile-пов’язаного псевдомембранозного коліту [70]. Дійсно, за винятком схваленого використання ТФМ для рецидивного інфікування C. difficile, немає консенсусного погляду щодо ефективності ТФМ для інших станів, у тому числі ЗЗК. Можливо, більш привабливою альтернативою ТФМ є «синтетичні фекалії», які наразі розробляються і містять основні види бактерій, отриманих з калу здорових людей [118].

Дотепер не проводилося жодних досліджень, що стосуються ТФМ у пацієнтів зі СпА чи СпА на тваринних моделях. Існує безліч незрозумілих питань, що стосуються ТФМ як способу лікування АС, ЗЗК або пов’язаних з ним запальних захворювань [13].

Наприклад, яким донорам надати перевагу порівняно з іншими? Який оптимальний шлях доставки фекальної мікрофлори – оральний або ректальний? Чи можливо покращання доставки препаратів за допомогою покриття капсули, що збільшує збереженість активної речовини? Як часто треба повторювати ТФМ та наскільки тривалою є терапевтична відповідь?

Таким чином, в літературі є достатньо доказів того, що СпА є мікробіом-обумовленою хворобою. Багато досліджень у цей час спрямовані на з’ясування точних механізмів того, як мікробіом кишечника впливає на етіопатогенетичні побудови СпА. Можна припустити, що мікробіом може бути ефективним способом лікування СпА у майбутньому. Швидкий темп технічних інновацій сприятиме не лише ідентифікації окремих мікроорганізмів в межах мікробіому, а й дасть нові уявлення про патомеханізми цього запального захворювання.

На додаток до цих міркувань, профілактика може бути кращою стратегією лікування. Звичайно, генетичні та сімейні дослідження можуть допомогти ідентифікувати пацієнтів з високим ризиком розвитку СпА. Якщо дійсно можна визначити бактеріальні види, що спричинюють СпА або захищають від СпА, визначення осіб високого ризику може бути гарною стратегією у майбутньому.

Список літератури

1. Abraham C. Interactions between the host innate immune system and microbes in inflammatory bowel disease / C. Abraham, R. Medzhitov // Gastroenterology. – 2011. – Vol.140, N6. – P. 1729-37.

2. Adam R. TLR4 mutations (Asp299Gly and Thr399Ile) are not associated with ankylosing spondylitis / R. Adam, R. D. Sturrock, J. A. Gracie // Ann Rheum Dis. – 2006. – Vol.65, N8. – P. 1099-101.

3. Ajene A. N. Enteric pathogens and reactive arthritis: a systematic review of Campylobacter, salmonella and Shigella- associated reactive arthritis / A. N. Ajene, C. L. Fischer Walker, R. E. Black // J Health Popul Nutr. – 2013. – Vol.31. – P. 299-307.

4. Novel HLA-B27-restricted epitopes from Chlamydia trachomatis generated upon endogenous processing of bacterial proteins suggest a role of molecular mimicry in reactive arthritis / C. Alvarez-Navarro, J. J. Cragnolini, H. G. Dos Santos, et al. // J Biol Chem. – 2013. – Vol.288, N36. – P. 25810-25.

5. Pathogenesis of spondyloarthritis: autoimmune or autoinflammatory? / C. Ambarus, N. Yeremenko, P. P. Tak, D. Baeten // Curr Opin Rheumatol. – 2012. – Vol.24, N4. – P.351-8.

6. Synovial and peripheral blood CD4+FoxP3+ T cells in spondyloarthritis / H. Appel, P. Wu, R. Scheer, et al. // J Rheumatol. – 2011. – Vol.38, N11. – P. 2445-51.

7. The role of the gut and microbes in the pathogenesis of spondyloarthritis / M. Asquith, D. Elewaut, P. Lin, J. T. Rosenbaum // Best Pract Res Clin Rheumatol. – 2014. – Vol.28, N5. – P. 687-702.

8. The interaction between host genetics and the microbiome in the pathogenesis of spondyloarthropathies / M. Asquith, J. T. Rosenbaum // Curr Opin Rheumatol. – 2016. – Vol. 28. – P. 405-412.

9. Perturbed mucosal immunity and dysbiosis accompany clinical disease in a rat model of spondyloarthritis / M. Asquith, P. Stauffer, S. Davin, et al. // Arthritis Rheumatol. – 2016. – Vol.68, N9. – P. 2151-62.

10. Intestinal metabolites are profoundly alteredin the context of HLA-B27 expression and functionally modulate disease in a rat model of spondyloarthritis / M. Asquith, S. Davin, P. Stauffer, et al. // Arthritis Rheumatol. – 2017. – Vol.69. – P. 1984-1995.

11. HLA-B27-restricted CD8+ T cell response to cartilage-derived self peptides in ankylosing spondylitis / P. Atagunduz, H. Appel, W. Kuon, et al. // Arthritis Rheum. – 2005. – Vol.52, N3. – P.892-901.

12. Induction of colonic regulatory T cells by indigenous Clostridium species / K. Atarashi, T. Tanoue, T. Shima, et al. // Science. – 2011. – Vol.331, N6015. – P. 337-41.

13. Methods and reporting studies assessing fecal microbiota transplantation: a systematic review / A. Bafeta, A. Yavchitz, C. Riveros, et al. // Ann Intern Med. – 2017. – Vol.167. – P. 34-39.

14. Impaired Th1 cytokine production in spondyloarthropathy is restored by anti-TNFalpha. / D. Baeten, N. Van Damme, F. Van den Bosch, et al. // Ann Rheum Dis. – 2001. – Vol.60, N8. – P.750-5.

15. Macrophages expressing the scavenger receptor CD163: a link between immune alterations of the gut and synovial inflammation in spondyloarthropathy / D. Baeten, P. Demetter, C. A. Cuvelier, et al. // J Pathol. – 2002. – Vol.196, N3. – P. 343-50.

16. Association of CD163+ macrophages and local production of soluble CD163 with decreased lymphocyte activation in spondylarthropathy synovitis / D. Baeten, H. J. Moller, J. Delanghe, et al. // Arthritis Rheum. – 2004. – Vol.50, N5. – P. 1611-23.

17. The oral microbiome of patients with axial spondyloarthritis compared to healthy individuals / J. E. Bisanz, P. Suppiah, W. M. Thomson, et al. // PeerJ. – 2016. – Vol.4. – P. 2095.

18. Faecal microbiota study reveals specific dysbiosis in spondyloarthritis / M. Breban, J. Tap, A. Leboime, et al. // Ann Rheum Dis. – 2017. – Vol.76. – P. 1614-1622.

19. Ankylosing spondylitis and HL-A 27 / D. A. Brewerton, F. D. Hart, A. Nicholls, et al. // Lancet. – 1973. – Vol.1, N7809. – P. 904-7.

20. Reduction of colonic inflammation in HLA- B27 transgenic rats by feeding Marie Menard apples, rich in polyphenols / C. Castagnini, C. Luceri, S. Toti, et al. // Br J Nutr. – 2009. – Vol. 102. – P. 1620-1628.

21. Cerutti A. The biology of intestinal immunoglobulin A responses / A. Cerutti, M. Rescigno // Immunity. – 2008. – Vol.28, N6. – P. 740-50.

22. CD4+ regulatory T cells control TH17 responses in a Stat3-dependent manner / A. Chaudhry, D. Rudra, P. Treuting, et al. // Science. – 2009. – Vol.326, N5955. – P. 986-91.

23. Expansion of intestinal CD4+CD25 (high) Treg cells in patients with ankylosing spondylitis a putative role for Interleukin-10 in preventing intestinal Th17 response / F. Ciccia, A. Accardo-Palumbo, A. Giardina, et al. // Arthritis Rheum. – 2010. – Vol.62, N12. – P.3625-34.

24. Over-expression of paneth cell-derived anti-microbial peptides in the gut of patients with ankylosing spondylitis and subclinical intestinal inflammation / F. Ciccia, M. Bombardieri, A. Rizzo, et al. // Rheumatology. – 2010. – Vol.49, N11. – P. 2076-83.

25. Type 3 innate lymphoid cells producing IL-17 and IL-22 are expanded in the gut, in the peripheral blood, synovial fluid and bone marrow of patients with ankylosing spondylitis / F. Ciccia, G. Guggino, A. Rizzo, et al. // Ann Rheum Dis. – 2015. – Vol.74, N9. – P. 1739-47.

26. Colbert R. A. HLA- B27 misfolding and ankylosing spondylitis / R. A. Colbert, T. M. Tran, G. Layh-Schmitt // Mol Immunol. – 2014. – Vol.57, N1. – P. 44-51.

27. Colbert R. A. The intestinal microbiome in spondyloarthritis / R. A. Colbert // Curr Opin Rheumatol. – 2015. – Vol.27. – Vol.319-325.

28. A dominant, coordinated T regulatory cell-IgA response to the intestinal microbiota / Y. Cong, T. Feng, K. Fujihashi, et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. – 2009. – Vol.106, N46. – P. 19256-61.

29. International Genetics of Ankylosing Spondylitis. Identification of multiple risk variants for ankylosing spondylitis through high-density genotyping of immune-related loci. / A. Cortes, J. Hadler, J. P. Pointon, et al. / Nat Genet. – 2013. – Vol.45. – P. 730-738.

30. Intestinal dysbiosis in ankylosing spondylitis / M. E. Costello, F. Ciccia, D. Willner, et al. // Arthritis Rheumatol. – 2014. – Vol.67, N3. – P. 686-91.

31. Brief report: intestinal dysbiosis in ankylosing spondylitis / M. E. Costello, F. Ciccia, D. Willner, et al. // Arthritis Rheumatol. – 2015. – Vol.67. – P. 686-691.

32. Association of variants at 1q32 and STAT3 with ankylosing spondylitis suggests genetic overlap with Crohn’s disease / P. Danoy, K. Pryce, J. Hadler, et al. // PLoS Genet. – 2010. – Vol.6, N12. – P. 1001195.

33. Tumor necrosis factor alpha blockade treatment down-modulates the increased systemic and local expression of toll-like receptor 2 and toll-like receptor 4 in spondylarthropathy / L. De Rycke, B. Vandooren, E. Kruithof, et al. // Arthritis Rheum. – 2005. – Vol.52, N7. – P. 2146-58.

34. Spondyloarthropathy is underestimated in inflammatory bowel disease: prevalence and HLA association / K. de Vlam, H. Mielants, C. Cuvelier, et al. // J Rheumatol. – 2000. – Vol.27. – P.2860-2865.

35. Long-term evolution of gut inflammation in patients with spondyloarthropathy / M. De Vos, H. Mielants, C. Cuvelier, et al. // Gastroenterology. – 1996. – Vol.110. – P. 1696-1703.

36. Lactobacillus GG prevents recurrence of colitis in HLA-B27 transgenic rats after antibiotic treatment / L. A. Dieleman, M. S. Goerres, A. Arends, et al. // Gut. – 2003. – Vol.52. – P. 370-376.

37. The protective effect of Chrysanthemum indicum extract against ankylosing spondylitis in mouse models / M. Dong, D. Yu, V. Duraipandiyan, N. Abdullah Al-Dhabi // Biomed Res Int. –2017. – Vol.2017. – P. 8206281.

38. Innate lymphoid cells. Innate lymphoid cells: a new paradigm in immunology / G. Eberl, M. Colonna, J. P. Di Santo, A. N. McKenzie // Science. – 2015. – Vol.348, N6237. – P. 6566.

39. Diversity of the human intestinal microbial flora / P. B. Eckburg, E. M. Bik, C. N. Bernstein, et al. // Science. – 2005. – Vol.308. – P. 1635-1638.

40. Integrated metagenomics/metaproteomics reveals human host-microbiota signatures of Crohn’s disease / A. R. Erickson, B. L. Cantarel, R. Lamendella, et al. // PLoS One. – 2012. – Vol.7, N11. – P. 49138

41. HLA-B27-restricted T cells from patients with ankylosing spondylitis recognize peptides from B*2705 that are similar to bacteria-derived peptides / E. Frauendorf, H. von Goessel, E. May, E. Marker- Hermann // Clin Exp Immunol. – 2003. – Vol.134, N2. – P. 351-9.

42. Friswell M. The role of bacteria in the pathogenesis of inflammatory bowel disease / M. Friswell, B. Campbell, J. Rhodes // Gut Liver. – 2010. – Vol.4. – P. 295-306.

43. Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells / Y. Furusawa, Y. Obata, S. Fukuda, et al. // Nature. – 2013. – Vol.504, N7480. – P. 446-50.

44. The IL-23-IL-17 immune axis: from mechanisms to therapeutic testing / S. L. Gaffen, R. Jain, A. V. Garg, D. J. Cua // Nat Rev Immunol. – 2014. – Vol.14, N9. – P. 585-600.

45. Microarray analysis of response of Salmonella during infection of HLA-B27- transfected human macro- phage-like U937 cells / S. Ge, V. Danino, Q. He, et al. // BMC Genomics. – 2010. – Vol.11. – P. 456.

46. The intestinal microbiome in spondyloarthritis / T. Gill, M. Asquith, J. T. Rosenbaum, et al. // Curr Opin Rheumatol. – 2015. – Vol.27. – P. 319-325.

47. Proinflammatory Th17 cells are expanded and induced by dendritic cells in spondylarthritis-prone HLA-B27-transgenic rats / S. Glatigny, I. Fert, M. A. Blaton, et al. // Arthritis Rheum. – 2012. – Vol.64, N1. – P. 110-20.

48. Clinico-pathological correlation of non specific inflammation in bowel histology with joint manifestation in a tertiary center in South India / R. Goel, D. Danda, B. Avinash, et al.// Rheumatol Int. – 2013. – Vol.33. – P. 2149-2152.

49. Endoplasmic reticulum stress- induced transcription factor, CHOP, is crucial for dendritic cell IL-23 expression / J. C. Goodall, C. Wu, Y. Zhang, et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. – 2010. – Vol.107, N41. – P. 17698-703.

50. Spontaneous inflammatory disease in transgenic rats expressing HLA-B27 and human beta 2m: an animal model of HLA-B27-associated human disorders / R. E. Hammer, S. D. Maika, J. A. Richardson, et al. // Cell. – 1990. – Vol.63. – P. 1099-1112.

51. Immune tolerance. Group 3 innate lymphoid cells mediate intestinal selection of commensal bacteria-specific CD4(+) T cells / M. R. Hepworth, T. C. Fung, S. H. Masur, et al. // Science. – 2015. – Vol.348, N6238. – P. 1031-5.

52. Reduction of colitis by prebiotics in HLA-B27 transgenic rats is associated with microflora changes and immunomodulation / F. Hoentjen, G. W. Welling, H. J. Harmsen, et al. // Inflamm Bowel Dis. – 2005. – Vol.11. – P. 977-985.

53. Huttenhower C. Inflammatory bowel disease as a model for translating the Microbiome / C. Huttenhower, A. D. Kostic, R. J. Xavier // Immunity. – 2014. – Vol.40, N6. – P. 843-54.

54. Induction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteria / I. I. Ivanov, K. Atarashi, N. Manel, et al. // Cell. – 2009. – Vol.139. – P. 485-498.

55. Probiotic therapy for the treatment of spondyloarthritis: a randomized controlled trial / K. Jenks, S. Stebbings, J. Burton, et al. // J Rheumatol. – 2010. – Vol.37. – P. 2118-2125.

56. Dysbiosis of fecal microbiota in Crohn’s disease patients as revealed by a custom phylogenetic microarray / S. Kang, S. E. Denman, M. Morrison, et al. // Inflamm Bowel Dis. – 2010. – Vol. 16. – P. 2034-2042.

57. A randomized controlled trial to study the efficacy of sulfasalazine for axial disease in ankylosing spondylitis / S. Khanna Sharma, V. Kadiyala, G. Naidu, V. Dhir // Int J Rheum Dis. – 2017. – Vol.21. – P. 308-314.

58. Calprotectin in ankylosing spondylitis: frequently elevated in feces, but normal in serum / E. Klingberg, H. Carlsten, E. Hilme, et al. // Scand J Gastroenterol. – 2012. – Vol.47. – P. 435-444.

59. Identification of HLA-B27-restricted peptides from the Chlamydia trachomatis proteome with possible relevance to HLA-B27-associated diseases / W. Kuon, H. G. Holzhutter, H. Appel, et al. // J Immunol. – 2001. – Vol.167, N8. – P. 4738-46.

60. Selected loss of tolerance evidenced by Crohn’s disease-associated immune responses to auto- and microbial antigens / C. J. Landers, O. Cohavy, R. Misra, et al. // Gastroenterology. – 2002. – Vol.123, N3. – P. 689-99.

61. Evidence for significant overlap between common risk variants for Crohn’s disease and Ankylosing spondylitis / D. Laukens, M. Georges, C. Libioulle, et al. // PLoS One. – 2010. – Vol.5, N11. – P. 13795.

62. New IBD genetics: common pathways with other diseases / C. W. Lees, J. C. Barrett, M. Parkes, J. Satsangi // Gut. – 2011. – Vol.60, N12. – P. 1739-53.

63. HLA-B27 and human beta2- microglobulin affect the gut microbiota of transgenic rats / P. Lin, M. Bach, M. Asquith, et al. // PLoS One. – 2014. – Vol.9, N8. – P. 105684.

64. The gut microbiota in IBD / C. Manichanh, N. Borruel, F. Casellas, F. Guarner // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. – 2012. – Vol.9. – P. 599-608.

65. Identical T-cell expansions in the colon mucosa and the synovium of a patient with enterogenic spondyloarthropathy / E. May, E. Marker-Hermann, B. M. Wittig, et al. // Gastroenterology. – 2000. – Vol.119, N6. – P. 1745-55.

66. Gut inflammation in children with late onset pauciarticular juvenile chronic arthritis and evolution to adult spondyloarthropathy – a prospective study / H. Mielants, E. M. Veys, C. Cuvelier, et al. // J Rheumatol. – 1993. – Vol.20, N9. – P. 1567-72.

67. The evolution of spondyloarthropathies in relation to gut histology. II. Histological aspects / H. Mielants, E. M. Veys, C. Cuvelier, et al. // J Rheumatol. – 1995. – Vol. 22. – P. 2273-2278.

68. Efficacy of an acquainted drug in the treatment of inflammatory low back pain: sulfasalazine under investigation / J. Moghimi, A. A. Rezaei, R. Ghorbani, et al. // Drug Des Devel Ther. – 2016. – Vol.10. – P. 3065-3069.

69. Endoscopic photoconversion reveals unexpectedly broad leukocyte trafficking to and from the gut / A. M. Morton, E. Sefik, R. Upadhyay, et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. – 2014. – Vol.111, N18. – P. 6696-701.

70. Fecal microbiota transplantation induces remission in patients with active ulcerative colitis in a randomized controlled trial / P. Moayyedi, M. G. Surette, P. T. Kim, et al. // Gastroenterology. – 2015. – Vol.149. – P. 102-109.

71. Murphy K. P. The mucosal immune system. In: Janeway’s immunobiology. 8th ed. / K. P. Murphy // London: Garland Science. – 2012. – P. 465-508.

72. Short chain fatty acids ameliorate && immune-mediated uveitis partially by altering migration of lymphocytes from the intestine / Y. K. Nakamura, C. Janowitz, C. Metea, et al. // Sci Rep. – 2017. – Vol.7. – P. 11745.

73. Consumption of lactobacillus casei fermented milk prevents Salmonella reactive arthritis by modulating IL-23/IL-17 expression / M. Noto Llana, S. H. Sarnacki, R. Aya Castaneda Mdel, et al. // PLoS One. – 2013. – Vol.8, N12. – P. 82588.

74. Ogrendik M. Treatment of ankylosing spondylitis with moxifloxacin / M. Ogrendik // South Med J. – 2007. – Vol.100. – P. 366-370.

75. Genetic insights into common pathways and complex relationships among immune-mediated diseases / M. Parkes, A. Cortes, D.A. van Heel, M. A. Brown // Nat Rev Genet. – 2013. – Vol.14. – P. 661-673.

76. Peng L, He Z, Chen W, Holzman IR, Lin J. Effects of butyrate on intestinal barrier function in a Caco-2 cell monolayer model of intestinal barrier / L. Peng, Z. He, W. Chen, et al. // Pediatr Res. – 2007. – Vol.61, N1. – P. 37-41.

77. Prindiville T. Ribosomal DNA sequence analysis of mucosa-associated bacteria in Crohn’s disease / T. Prindiville, M. Cantrell, K. H. Wilson // Inflamm Bowel Dis. – 2004. – Vol.10. – P.824-833.

78. Poddubnyy D. Early spondyloarthritis / D. Poddubnyy, M. Rudwaleit // Rheum Dis Clin N Am. – 2012. – Vol.38, N2. – P. 387.

79. Directed against a peptide epitope of a Klebsiella pneumoniae-derived protein are present in ankylosing spondylitis / A. Puccetti, M. Dolcino, E. Tinazzi, et al. // Antibodies PLoS One. – 2017. – Vol.12. – P. 0171073.

80. Association of interleukin-23 receptor variants with ankylosing spondylitis / P. Rahman, R. D. Inman, D. D. Gladman, et al. // Arthritis Rheum. – 2008. – Vol.58, N4. – P. 1020-5.

81. Normal luminal bacteria, especially Bacteroides species, mediate chronic colitis, gastritis, and arthritis in HLA-B27/human beta2 microglobulin transgenic rats / H. C. Rath, H. H. Herfarth, J. S. Ikeda, et al. // J Clin Invest. – 1996. – Vol.98, N4. – P. 945-53.

82. Rath H. C. Differential induction of colitis and gastritis in HLA-B27 transgenic rats selectively colonized with Bacteroides vulgatus or Escherichia coli / H. C. Rath, K. H. Wilson, R. B. Sartor // Infect Immun. – 1999. – Vol.67. – P. 2969-2974.

83. ZAP-70 genotype disrupts the relationship between microbiota and host, leading to spondyloarthritis and ileitis in SKG mice / L. M. Rehaume, S. Mondot, D. Aguirre de Carcer, et al.// Arthritis Rheumatol. – 2014. – Vol.66. – P. 2780-2792.

84. Round J. L. Inducible Foxp3+ regulatory T-cell development by a commensal bacterium of the intestinal microbiota / J. L. Round, S. K. Mazmanian // Proc Natl Acad Sci U S A. – 2010. – Vol.107, N27. – P. 12204-9.

85. Rudwaleit M. Referral strategies for early diagnosis of axial spondyloarthritis / M. Rudwaleit, J. Sieper // Nat Rev Rheumatol. – 2012. – Vol.8, N5. – P. 262-8.

86. Beta-glucan triggers spondylarthritis and Crohn’s disease-like ileitis in SKG mice / M. Ruutu, G. Thomas, R. Steck, et al. // Arthritis Rheum. – 2012. – Vol.64. – P. 2211-2222.

87. Salmi M. Human leukocyte subpopulations from inflamed gut bind to joint vasculature using distinct sets of adhesion molecules / M. Salmi, S. Jalkanen // J Immunol. – 2001. – Vol.166, N7. – P. 4650-7.

88. Probiotics in spondyloarthropathy associated with ulcerative colitis: a pilot study / M. Sanges, G. Valente, M. Rea, et al. // Eur Rev Med Pharmacol Sci. – 2009. – Vol.13. – P. 233-234.

89. Microscopic inflammatory changes in colon of patients with both active psoriasis and psoriatic arthritis without bowel symptoms / R. Scarpa, F. Manguso, A. D’Arienzo, et al. // J Rheumatol 2000. – Vol.27. – P. 1241-1246.

90. Expansion of intestinal Prevotella copri correlates with enhanced susceptibility to arthritis / J. U. Scher, A. Sczesnak, R. S. Longman, et al. // Elife. – 2013. – Vol. 2. – P.01202.

91. Butyrate inhibits inflammatory responses through NFkappaB inhibition: implications for Crohn’s disease / J. P. Segain, D. Raingeard de la Bletiere, A. Bourreille, et al. // Gut. – 2000. – Vol.47, N3. – P. 397-403.

92. Gut microbiota in health and disease / I. Sekirov, S. L. Russell, L. C. Atunes, B. B. Finlay // Physiol Rev. – 2010. – Vol.90. – P. 859-904.

93. Spondyloarthropathy: interleukin 23 and disease modification / J. P. Sherlock, P. C. Taylor, C. D. Buckley, D. J. Cua // Lancet. – 2015. – Vol.385. – P. 2017-2018.

94. Incidence of spondyloarthropathy in patients with Crohn’s disease: a population-based study / R. Shivashankar, E. V. Loftus, W. J. Tremaine, et al. // J Rheumatol. – 2012. – Vol.39. – P. 2148-2152.

95. Incidence of Spondyloarthropathy in patients with ulcerative colitis: a population-based study / R. Shivashankar, E. V. Loftus, W. J. Tremaine, et al. // J Rheumatol. – 2013. – Vol. 40. – P. 1153-1157.

96. Shukla A. Double blind placebo controlled randomized trial of probiotics in Enthesitis-related-arthritis category of JIA: effect on clinical and immunological parameters / A. Shukla, P. Gaur, A. Aggarwal // Arthritis Rheum. – 2015. – Vol.67. – P. 10.

97. Sieper J. Review: nonradiographic axial spondyloarthritis: new definition of an old disease? / J. Sieper, D. van der Heijde // Arthritis Rheum. – 2013. – Vol.65, N3. – P. 543-51.

98. Evidence of cellular immune response to outer membrane protein of Salmonella typhimurium in patients with enthesitis-related arthritis subtype of juvenile idiopathic arthritis / Y. P. Singh, A. K. Singh, A. Aggarwal, R. Misra. // J Rheumatol. – 2011. – Vol.38, N1. – P. 161-6.

99. Card9 mediates intestinal epithelial cell restitution, T-helper 17 responses, and control of bacterial infection in mice / H. Sokol, K. L. Conway, M. Zhang, et al. // Gastroenterology. – 2013. – Vol.145, N3. – P. 591-601.

100. Sommer F. The gut microbiota – masters of host development and physiologу / F. Sommer, F. Backhed // Nat. Rev. Microbiol. – 2013. – Vol. 11, N4. – Р. 227-23.

101. Comparison of the faecal microflora of patients with ankylosing spondylitis and controls using molecular methods of analysis / S. Stebbings, K. Munro, M. A. Simon, et al. // Rheumatology. – 2002. – Vol.41. – P. 1395-1401.

102. Altered microbiota associated with abnormal humoral immune responses to commensal organisms in enthesitis- related arthritis / M. L. Stoll, R. Kumar, C. D. Morrow, et al. // Arthritis Res Ther. – 2014. – Vol.16, N6. – P. 486.

103. Regulatory immune cells in regulation of intestinal inflammatory response to microbiota / M. Sun, C. He, Y. Cong, Z. Liu // Mucosal Immunol. – 2015. – Vol.8, N5. – P. 969-78.

104. Differential synovial Th1 cell reactivity towards Escherichia coli antigens in patients with ankylosing spondylitis and rheumatoid arthritis / U. Syrbe, R. Scheer, P. Wu, J. Sieper // Ann Rheum Dis. – 2012. – Vol.71, N9. – P. 1573-6.

105. Tannock G. W. The bowel microbiota and inflammatory bowel diseases / G. W. Tannock // Int J Inflam. – 2010. – Vol.2010. – P. 954051.

106. The germfree state prevents development of gut and joint inflammatory disease in HLA-B27 transgenic rats / J. D. Taurog, J. A. Richardson, J. T. Croft, et al. // J Exp Med. – 1994. – Vol.180, N6. – 2359-64.

107. Analysis of the antigen-specific T cell response in reactive arthritis by flow cytometry / A. Thiel, P. Wu, R. Lauster, et al. // Arthritis Rheum. – 2000. – Vol.43, N12. – P. 2834-44.

108. Dialister as microbial marker of disease activity in spondyloarthritis / R. Y. Tito, H. Cypers, M. Joossens, Varkas G, et al. // Arthritis Rheumatol. – 2016. – Vol.69, N1. – P. 114-21.

109. Brief report: dialister as a microbial marker of disease activity in spondyloarthritis / R. Y. Tito, H. Cypers, M. Joossens, et al. // Arthritis Rheumatol. – 2017. – Vol.69. – P. 114-121.

110. Treiner E. Mucosal-associated invariant T cells in inflammatory bowel diseases: bystanders, defenders, or offenders? / E. 1 // Front Immunol. – 2015. – Vol.6. – P. 27.

111. Tse S. M. New advances in juvenile spondyloarthritis / S. M. Tse, R.M. // Laxer Nat Rev Rheumatol. – 2012. – Vol.8. – P. 269-279.

112. Qian B. F. Aberrant innate immune responses in TLR-ligand activated HLA-B27 transgenic rat cells / B. F. Qian, S. L. Tonkonogy, R. B. Sartor // Inflamm Bowel Dis. – 2008. – Vol.14, N10. – P. 1358-65.

113. Group 3 innate lymphoid cells inhibit T-cell-mediated intestinal inflammation through aryl hydrocarbon receptor signaling and regulation of microflora / J. Qiu, X. Guo, Z. M. Chen, et al. // Immunity. – 2013. – Vol.39, N2. – P. 386-99.

114. Comorbidities in patients with spondyloarthritis / I.E. van der Horst-Bruinsma, M. T. Nurmohamed, R. B. Landewe // Rheum Dis Clin North Am. – 2012. – Vol.38. – P. 523-538.

115. Microscopic gut inflammation in axial spondyloarthritis: a multiparametric predictive model / L. Van Praet, F. E. Van den Bosch, P. Jacques, et al. // Ann Rheum Dis. – 2013. – Vol.72. – P. 414-417.

116. Degree of bone marrow edema in sacroiliac joints of patients with axial spondyloarthritis is linked to gut inflammation and male sex: results from the GIANT cohort / L. Van Praet, L. Jans, P. Carron, et al. // Ann Rheum Dis. – 2014. – Vol.73, N6. – P. 1186-9.

117. Walker A. W. Dominant and diet-responsive groups of bacteria within the human colonic microbiota / A. W. Walker // ISME J. – 2011. – N5. – Р. 220-230.

118. Intestinal microbiota pathogenesis and fecal microbiota transplantation for inflammatory bowel disease / Z. K. Wang, Y. S. Yang, Y. Chen, et al. // World J Gastroenterol. – 2014. – Vol.20, N40. – P. 14805-20.

119. Gut-residing segmented filamentous bacteria drive autoimmune arthritis via T helper 17 cells / H. J. Wu, I. I. Ivanov, J. Darce, et al. // Immunity. – 2010. – Vol.32. – P. 815-827.

120. Tryptophan catabolites from microbiota engage aryl hydrocar- bon receptor and balance mucosal reactivity via Interleukin-22 / T. Zelante, R. G. Iannitti, C. Cunha, et al. // Immunity. – 2013. – Vol.39, N2. – P. 372-85.

121. Zeng L. Ankylosing spondylitis macrophage production of higher levels of interleukin-23 in response to lipopolysaccharide without induction of a significant unfolded protein response / L. Zeng, M. J. Lindstrom, J. A. Smith // Arthritis Rheum. – 2011. – Vol.63, N12. – P. 3807-17.

Роль микробиома при спондилоартритах. Трансплантация фекальной микробиоты при спондилоартритах готова к клиническим испытаниям?

И.Ю. Головач¹, Е.Д. Егудина^2
1Клиническая больница «Феофания» Государственного управления делами, г. Киев, ²ГУ «Днепропетровская государственная медицинская академия» МЗ Украины

Резюме

Растет понимание механизмов воздействия микробиоты за пределами ее первичной локализации (слизистой оболочки кишечника) на другие органы и системы. Бактерии, присутствующие в кишечнике, значительно влияют на иммунную систему «хозяина» как на местном, так и на отдаленном уровне. Как известно, микробиом кишечника играет определенную роль в патогенезе воспалительных заболеваний кишечника. Существует много общих клинических проявлений между воспалительными заболеваниями кишечника и спондилоартритом. Клинический оверлап вместе с подобной генетикой между этими заболеваниями предусматривает возможный общий патогенетический механизм, который, вероятно, обусловлен состоянием микробиоты кишечника. В данном обзоре рассмотрены доказательства, подтверждающие роль микробиома в этиологии и патогенезе спондилоартрита. Кроме того, обговариваются разные парадигмы лечения, направленные на микробиоту кишечника при спондилоартрите.

Ключевые слова: микробиом, анкилозирующий спондилит, спондилоартрит, HLA-B27, патогенез, трансплантация фекальной микробиоты.

The Role of the Microbiome in spondyloarthritis. Fecal microbiota transplantation in spondyloarthritis: ready for a clinical trial?

I.Yu. Golovach¹, Ye.D. Yehudina^2
1«Feofaniya» Clinical Hospital State Management of Affairs, Kyiv, ²SE «Dnipropetrovsk Medical Academy» of the Ministry of Health of Ukraine

Abstract

There is a growing understanding of the mechanisms by which the influence of the microbiota projects beyond sites of primary mucosal occupation to other human body systems. Bacteria present in the intestinal tract exert a profound effect on the host immune system, both locally and at distant sites. The intestinal microbiome is thought to play a role in the pathogenesis of inflammatory bowel disease. There are many shared clinical manifestations between inflammatory bowel disease and spondyloarthritis. Clinical overlap along with similar genetics between these diseases suggests a possible shared pathogenetic mechanism, which might center on the intestinal microbiota. In this review evidence which supports a role of the microbiome in the aetiology and pathogenesis of spondyloarthritis is examined. In addition, different treatment paradigms targeting the intestinal microbiome for spondyloarthritis are discussed.

Key words: microbiome, ankylosing spondylitis, spondyloarthritis, HLA-B27, pathogenesis, fecal microbiota transplantation.