Рекомендації EAACI / GA²LEN / EDF / WAO щодо визначення, класифікації, діагностики та лікування кропив’янки

Кропив’янка – це поширене захворювання, пов’язане з мастоцитами, що характеризується появою пухирів, розвитком ангіоневротичного набряку (АНН) або одночасною появою і того й іншого. Показник поширеності гострої кропив’янки (ГК) становить приблизно 20%. Хронічна спонтанна кропив’янка та інші хронічні форми кропив’янки (ХК) обмежують працездатність пацієнта, погіршують якість життя та впливають на успішність на роботі та в школі. Ці рекомендації охоплюють визначення та класифікацію кропив’янки, зважаючи на причини, фактори, які призводять до розвитку реакції, а також патомеханізм розвитку захворювання. Окрім того, у цьому документі викладено доказово-обґрунтовані дані щодо методів діагностики та лікування різних підтипів кропив’янки.

Ці рекомендації, що ґрунтуються на доказовій базі та консенсусі, були розроблені за допомогою методів, рекомендованих Кокранівською співпрацею та робочою групою Оцінювання ступеня рекомендацій та їх розробки (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation – GRADE). Конференція відбулася 1 грудня 2016 р. за спільною ініціативою відділу дерматології Європейської академії алергології і клінічної імунології (EAACI), мережі європейських експертів, Глобальної Європейської спілки алергії та астми (GA²LEN), Європейського форуму з питань дерматології (EDF) та Всесвітньої організації з алергії (WAO) за участю 48 делегатів з 42 національних і міжнародних товариств. Ці рекомендації були визнані та прийняті Європейським союзом фахівців у галузі медицини (UEMS).

Визначення

вгору

Кропив’янка характеризується розвитком пухирів, АНН або одночасною появою і того й іншого. Кропив’янку слід диференціювати від інших захворювань, при яких спостерігається поява пухирів, АНН або і те й інше, як, наприклад, у випадку анафілаксії, автозапальних синдромів, уртикарного васкуліту або брадикінін-опосередкованого АНН, у тому числі спадковий ангіоневротичний набряк (СAНН).

А. Пухирі у пацієнтів з кропив’янкою мають три типові особливості:

• центральний набряк різних розмірів, майже завжди оточений рефлекторною еритемою;
• свербіж або іноді відчуття печіння;
• швидкоплинний характер, шкіра повертається до нормального вигляду, як правило, протягом 30 хв – 24 год.

Б. АНН у пацієнтів з кропив’янкою характеризується наступними ознаками:

• раптовий, виражений еритематозний або тілесного забарвлення набряк глибоких шарів дерми та підшкірної жирової клітковини або слизових оболонок;
• іноді швидше болючий, аніж сверблячий;
• зникає повільніше, аніж пухирі (цей процес може тривати до 72 год).

Класифікація кропив’янки за тривалістю та релевантністю чинників, що її спричиняють

вгору

Спектр клінічних проявів різних підтипів кропив’янки дуже широкий. Окрім того, у будь-якого конкретного пацієнта можуть бути одночасно два або більше різних підтипів кропив’янки. Гостра спонтанна кропив’янка (ГСК) визначається як спонтанне виникнення пухирів, АНН або і того й іншого тривалістю до 6 тиж.

У таблиці 1 наведено класифікацію підтипів ХК для клінічного застосування. Це класифікація відповідає попереднім рекомендаціям на основі консенсусу (> 90%). Уртикарний васкуліт, макулопапульозний шкірний мастоцитоз (який раніше називався пігментною кропив’янкою), автозапальні синдроми (наприклад, кріопірин-асоційовані синдроми або синдром Шнітцлера), АНН, не опосередкований медіаторами мастоцитів (наприклад, брадикінін-опосредкований АНН), та інші захворювання, такі як синдроми, які можуть проявлятися утворенням пухирів і/або АНН, не вважаються підтипами кропив’янки через їхні виразно різні патофізіологічні механізми (панель 1).

Таблиця 1. Рекомендована класифікація ХК

Діагностика кропив’янки

вгору

Діагностика ГК

ГК зазвичай не потребує детального обстеження, оскільки вона здебільшого має самообмежувальний характер. Єдиний виняток становлять випадки, коли є підозра, що ГК виникла внаслідок гіперчутливості I типу харчової алергії у сенсибілізованих пацієнтів, або існують інші фактори, що спричинили розвиток патології, такі як нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). У цьому випадку можуть бути корисними тести на алергію, а також навчання пацієнтів як уникати повторного контакту з алергеном.

Діагностика ХК

Обстеження при ХСК має три основні цілі: 1) виключити диференційні діагнози; 2) оцінити активність захворювання, його вплив і контроль; 3) виявити тригери, що спричиняють загострення або, якщо це показано, будь-які причини захворювання.

1. У випадках деяких інших захворювань також можуть бути наявні лише пухирі або АНН. У пацієнтів, у яких виникли лише пухирі (і немає АНН), слід виключити уртикарний васкуліт і автозапальні розлади, такі як синдром Шнітцлера або кріопірин-асоційовані періодичні синдроми. З іншого боку, у пацієнтів, у яких виникає лише рецидивний АНН (і немає пухирів), слід провести диференційну діагностику з брадикінін-опосередкованим АНН, таким як іАПФ-індукований АНН або інший АНН, не пов’язаний з мастоцитами, тобто спадковий АНН типу 1–3 (див. рисунок).

Рис. 1. Рекомендований діагностичний алгоритм ХК

 

Рис. 1. Рекомендований діагностичний алгоритм ХК

2. Базова оцінка активності захворювання (Шкала оцінки активності кропив’янки, Шкала оцінки активності АНН), якості життя (Опитувальник для оцінки якості життя пацієнтів, що страждають на ХК – CU-Q2oL, Опитувальник для оцінки якості життя пацієнтів, що страждають на АНН – AE-QoL) та контролю захворювання (Тест контролю кропив’янки – UCT) є обов’язковими для прийняття рішень щодо лікування, кращого уявлення про тягар захворювання для пацієнтів, а також сприяння, удосконалення та стандартизації все більш важливої документації (див. також розділ «Оцінка активності захворювання, впливу та контролю»).

3. Збирання анамнезу є важливим етапом у пацієнтів з кропив’янкою, оскільки різні тригерні фактори можуть спричиняти загострення захворювання. Надалі необхідне ретельне обстеження пацієнтів з метою виявлення причин захворювання у пацієнтів з тривалим і неконтрольованим перебігом захворювання.

В останні десятиліття було досягнуто значного прогресу щодо визначення причин розвитку різних типів і підтипів кропив’янки, як, наприклад, для ХСК [33–35]. Серед інших причин було описано, що ХК можуть спричиняти автоімунні механізми, опосередковані функціональними автоантитілами проти високоафінних IgE-рецепторів або авто-IgE до автоантигенів; псевдоалергія (неалергічні реакції гіперчутливості) на продукти або ліки, а також гострі чи хронічні інфекції (наприклад, Helicobacter pylori або Anisakis simplex; табл. 2). Однак частота різних чинників значно варіює в різних дослідженнях. Це також відображає регіональні відмінності у світі, наприклад, відмінності в раціоні та поширеність інфекцій. Отже, важливо пам’ятати, що немає необхідності обстежувати кожного пацієнта на предмет наявності алергії на всі можливі чинники, першим кроком у діагностиці захворювання має бути ретельний збір анамнезу, беручи до уваги наступні деталі:

1. Час початку захворювання.

2. Форма, розміри, частота/тривалість і поширення пухирів.

3. Асоційований АНН.

4. Інші ознаки, наприклад кісткові/суглобові болі, лихоманка, болючі спазми в черевній порожнині (коліки).

5. Сімейний анамнез та анамнез захворювання щодо пухирів і АНН.

6. Індукція загострень фізичними чинниками або фізичним навантаженням.

7. Поява симптомів захворювання у певну пору дня, на вихідних, залежність від менструального циклу, свят і закордонних подорожей.

8. Розвиток загострень у зв’язку з вживанням певних харчових продуктів або медикаментів (наприклад, НПЗП, іАПФ).

9. Розвиток ознак у зв’язку з інфекціями, стресом.

10. Алергічні реакції в анамнезі чи наявна алергія, інфекції, інші захворювання внутрішніх органів /автоімунні хвороби, розлади з боку травного тракту або інші патології.

11. Соціальний і професійний анамнез, дозвілля.

12. Попереднє лікування та відповідь на терапію, у тому числі дози препаратів і тривалість застосування.

13. Попередні обстеження/результати.

Таблиця 2. Рекомендовані діагностичні тести при найчастіших підтипах кропив’янки

Примітка: ШОЕ – швидкість осідання еритроцитів; СРП – С-реактивний протеїн. 1 Залежно від підозрюваної причини. 2 Окрім тих випадків, коли анамнез пацієнта вказує на необхідність наступного обстеження, наприклад, у випадку алергії. 3 Усі проби виконують з різними рівнями сили потенційного тригера для визначення порогового рівня. 4 Деталі щодо провокаційних і порогових проб див. [36].

Другим кроком у діагностичній програмі є фізикальний огляд хворого. Слід проводити необхідні діагностичні тести/обстеження, якщо було виявлено відповідні показання під час збору анамнезу чи обстеження пацієнта. Вибір цих діагностичних заходів багато в чому залежить від природи відповідного підтипу кропив’янки, що підсумовано на рисунку 1 і в таблиці 2.

Наполегливо не рекомендується проведення інтенсивних і дороговартісних загальних програм скринінгу для визначення причин кропив’янки. Обстеження щодо факторів, наведених у розширеній діагностичній програмі у таблиці 2, повинні бути проведені на основі анамнезу пацієнта. Гіперчутливість I типу надзвичайно рідко є причиною ХСК. На противагу, псевдоалергічні реакції (неалергічні реакції гіперчутливості) на НПЗП чи продукти харчування можуть бути більш відповідними для ХСК. Діагностика захворювання повинна грунтуватися на анамнестичних даних щодо вживання НПЗП або дієти для елімінації чинників, що спричиняють псевдо­алергію. Бактеріальні, вірусні, паразитарні або грибкові інфекції, такі як, наприклад, H. pylori, стрептококи, стафілококи, Yersinia, Giardia lamblia, Mycoplasma pneumoniae, віруси гепатиту, норовірус, парвовірус B19, Anisakis simplex, Entamoeba spp., Blastocystis spp. можуть спричиняти розвиток кропив’янки [38–40]. Частота та релевантність інфекційних захворювань значно відрізняються між різними групами пацієнтів та у різних географічних регіонах. Наприклад, обговорюється, що Anisakis simplex, нематода морських риб, може бути причиною рецидивної ГСК у тих частинах світу, де часто споживають сиру рибу [41, 42]. Значимість інфекції H. pylori, зубної або вушної інфекції, інфекцій носа та горла також відрізняється у різних групах пацієнтів [40, 43–46]. Майбутні дослідження необхідні для того, щоб зробити остаточні висновки щодо ролі інфекцій у розвитку кропив’янки.

Не було запропоновано проводити рутинний скринінг щодо злоякісних пухлин під час діагностики основних причин кропив’янки. Незважаючи на те що було повідомлено про дещо збільшену поширеність злоякісних захворювань у пацієнтів з кропив’янкою у Тайвані [47], не існує достатньої кількості доказів причинно-наслідкового зв’язку кропив’янки з неопластичними захворюваннями. Однак слід виключити злоякісне захворювання, якщо в анамнезі пацієнта є факти, що вказують на імовірність онкозахворювання (наприклад, скарги на раптову втрату ваги).

На даний момент єдиними загальнодоступними тестами для виявлення автоантитіл проти IgE або FcεR1 (рецептор IgE з високим рівнем спорідненості) є автогомологічний шкірний тест з аутологічною сироваткою (Autologous Serum Skin Test; ASST) і тести активації базофілів (basophil activation tests; BATs). ASST – це неспецифічний скринінговий тест, за допомогою якого можна оцінити наявність факторів вивільнення гістаміну будь-якого типу в сироват­­ці крові, а не лише автоантитіла вивільнення гістаміну. ASST слід виконувати з максимальною обережністю, оскільки можна заразити людину, якщо буде помилково введено пацієнтові сироватку іншої людини. Роз’яснення щодо цих лабораторних досліджень можна знайти в окремому програмному документі EAACI / GA² LEN [48, 49].

Тести активації базофілів дають змогу оцінити вивільнення гістаміну або збільшення кількості маркерів активації донорських базофілів у відповідь на стимуляцію сироваткою крові хворих на ХСК. ВАТ можуть допомогти як оцінити активність захворювання у хворих на кропив’янку [50, 51], так і діагностувати автоімунну кропив’янку [52]. Більше того, ВАТ може використовуватися як маркер для оцінки чутливості до циклоспорину А або омалізумабу [53, 54].

У деяких осіб з ХСК відзначають низьку кількість базофілів у крові, а також було виявлено, що в таких пацієнтів базофіли демонструють знижене вивільнення гістаміну, опосередковане рецепторами IgE, у відповідь на анти-IgE. Базофіли виявляють в уражених ділянках шкіри у хворих на ХСК [19]. Ремісія ХСК пов’язана зі збільшенням кількості базофілів у крові та гістаміновою відповіддю, спричиненою IgE-рецепторами [55, 56]. Збільшення кількості базофілів також спостерігається при анти-IgE лікуванні [57]. Цю знахідку, однак, слід детальніше розглянути в майбутніх дослідженнях, і в даний час вона не включена у рекомендації з діагностики. Проте слід зазначити, що мала кількість базофілів у крові не є показанням для проведення наступних досліджень. Відомо також, що рівні D-димеру є значно вищими у пацієнтів з активною ХСК і зменшуються у відповідності до клінічної реакції на лікування омалізумабом. Релевантність таких висновків ще не зовсім зрозуміла, і в даний час не рекомендується визначення рівнів D-димеру [58, 59].

Оцінка активності, впливу та контролю перебігу захворювання

Активність спонтанної кропив’янки слід оцінювати як у клініці, так і в ході клінічних випробувань за допомогою UAS7; Urticaria activity scоre (табл. 3) – уніфікованої та простої шкали, яка була запропонована в останній редакції рекомендацій і перевірена [60, 61]. UAS7 грунтується на оцінці основних ознак і симптомів кропив’янки (пухирі та свербіж), які були задокументовані пацієнтом, що робить таку оцінку особливо цінною. Використання UAS7 полегшує порівняння результатів досліджень, що були проведені в різних центрах. Оскільки активність кропив’янки часто змінюється, загальну активність захворювання найкраще визначати на основі оцінки симптомів, що спостерігалися протягом 24 год, пацієнтами один раз на день упродовж кількох днів. UAS7, тобто суму балів за 7 послідовних днів, слід рутинно використовувати в клінічній практиці для визначення активності захворювання та відповіді на лікування у хворих, що страждають на ХСК. Для пацієнтів з АНН було розроблено та затверджено нову шкалу для оцінки активності захворювання – Шкалу активності АНН (Angioedema Activity Score; AAS) [62].

Таблиця 3. Шкала оцінки активності кропив’янки (UAS7) для ХСК

Примітка: сумарна оцінка: 0–6 балів щодня і підсумовується за весь тиждень (максимально 42 бали).

Окрім активності хвороби важливо оцінити вплив захворювання на якість життя пацієнта, а також контроль перебігу захворювання як у клінічній практиці, так і клінічних випробуваннях. Останнім часом набув особливої цінності тест контролю кропив’янки (Urticaria Control Test; UCT) для оцінки перебігу захворювання [63, 64]. UCT було розроблено та затверджено для визначення контролю усіх форм ХК (ХСК та ХІндК). UCT має лише чотири пункти, у яких чітко розрізняється для пацієнтів «добре контрольований перебіг» і «погано контрольований перебіг», а тому підходить для рутинного застосування у клінічній практиці. Граничне значення для добре контрольованого захворювання становить 12 з можливих 16 балів. Цей тест допомагає приймати рішення щодо лікування.

Необхідно оцінити активність захворювання, вплив і контроль перебігу під час першого і кожного наступного візиту, беручи до уваги, що деякі інструменти, як, наприклад, UAS, можуть використовуватися лише проспективно, а інші, як, наприклад, UCT, дають змогу провести ретроспективну оцінку. З цією метою можна використовувати перевірені інструменти для оцінки ХК, такі як UAS7, ААS, CU-Q2oL, АЕ-QoL та UCТ.

У випадку ХІндК необхідно визначати пороговий рівень фактора, що спричинює розвиток реакції, для оцінки активності захворювання, наприклад, критичну температуру та часові межі холодової провокації у випадку холодової кропив’янки. Ці пороги дають змогу як пацієнтам, так і лікуючим лікарям оцінити активність захворювання та відповідь на лікування [65–70].

Діагностика ХІндК

У випадку ХІндК слід проводити діагностику відповідно до рекомендацій консенсусу щодо визначення захворювання, обстежень та лікування ХІндК [36]. Обстеження необхідні для ідентифікації підтипу ХІндК та визначення порогових рівнів тригерів [36]. Останнє є надзвичайно важливим, оскільки дає змогу оцінити активність захворювання та відповідь на лікування. Водночас для більшості типів ХІндК доступні затверджені інструменти для проведення провокаційних проб [36]. Приклади таких інструментів охоплюють інструменти для холодової та теплової кропив’янки, такі як пристрій для проведення провокаційної проби на основі елемента Пелтьє (TempTest^®) [71]; для діагностики симптоматичного дермографізму було розроблено дермографометр (FricTest^®) [72, 73]; також існують пристрої для діагностики кропив’янки сповільненого типу від тиску. Для діагностики холінергічої кропив’янки використовують градуйований провокаційний тест, наприклад, з ергометрією з керованим пульсом [68, 74]. У пацієнтів з контактною або аквагенною кропив’янкою необхідно проводити оцінку активності захворювання за допомогою відповідних шкірних провокаційних тестів [36].

Діагностика в дітей

Кропив’янка зустрічається у всіх вікових групах, зокрема в немовлят і маленьких дітей. Хоча дані щодо ХСК у дитячому віці усе ще нечисленні, нещодавні дослідження показують, що поширеність ХІндК і ХСК, основні причини розвитку ХСК у дітей дуже схожі з такими у дорослих з деякими незначними відмінностями [75–78]. Отже, діагностичні підходи у дітей повинні бути подібними до тих, що застосовують у дорослих.

Обстеження у дітей, що страждають на кропив’янку, має такі самі цілі, що й у дорослих:

1. Під час диференційної діагностики слід виключити з особливою уважністю кріопірин-асоційований періодичний синдром (CAPS). CAPS – це рідкісне захворювання, що характеризується появою висипу, схожого на кропив’янку, у дитячому віці [79].

2. Якщо можливо, тобто залежно від віку дитини, активності захворювання, впливу і контролю перебігу, необхідно використати ті самі інструменти для оцінки захворювання, що використовуються у дорослих, хоча слід зазначити, що на сьогодні не існує жодних затверджених специфічних для дитячого віку інструментів для оцінки захворювання.

3. Необхідно ідентифікувати тригерні фактори, що спричиняють розвиток загострення, та, якщо це показано, слід шукати основні чинники патогенезу, які аналогічні таким у дорослих. У дітей з ХІндК слід проводити аналогічні провокаційні проби та тести для визначення порогових рівнів тригерів.

Лікування кропив’янки

вгору

Принципи лікування

1. Метою терапії є лікування хвороби, поки не зникнуть усі симптоми.

2. Терапевтичний підхід у випадку ХК може охоплювати:

• ідентифікацію та елімінацію основних причин;
• уникнення контакту з факторами, що спричиняють розвиток симптомів;
• індукцію толерантності та/або
• використання фармакологічного лікування для запобігання вивільненню медіаторів опасистих клітин та/або впливу медіаторів мастоцитів.

3. Лікування має відповідати основним принципам лікування настільки, наскільки це необхідно, однак і найменшою мірою, наскільки це можливо. Це може означати підвищення або пониження в алгоритмі лікування відповідно до перебігу захворювання.

Виявлення та усунення основних причин захворювання, а також уникнення факторів, що спричиняють розвиток кропив’янки

Передумовою для усунення основної причини захворювання є встановлення точного діагнозу. Однак ідентифікація причини ХК залишається складною у більшості випадків, наприклад, інфекції можуть бути причиною захворювання, обтяжуючими чинниками або взагалі не бути пов’язаними з кропив’янкою. Єдиним достовірним підтвердженням того, що підозрюваний агент або тригер спричиняє кропив’янку, є ремісія симптомів після елімінації причинного фактора та рецидив симптомів після повторного контакту з тригерним фактором під час подвійної сліпої провокаційної проби. Спонтанна ремісія кропив’янки може виникнути в будь-який час, елімінація імовірної причини або тригерного фактора може виникнути випадково.

Медикаменти. Коли під час обстеження пацієнта виникає підозра, що захворювання спричинено певними медикаментами, слід повністю припинити їх прийом або замінити на препарат з іншої фармакологічної групи, якщо це необхідно. Медикаменти, що зумовлюють неалергічні реакції гіперчутливості (похідні НПЗП), можуть не лише спричиняти, а й призводити до розвитку загострень уже існуючої ХСК [80], так що припинення вживання медикаменту в останньому випадку лише призведе до покращення стану деяких пацієнтів та зменшення вираженості симптомів.

Фізичні чинники. Бажано уникати фізичних стимулів для лікування ХІндК, але зазвичай цього дуже важко досягнути. Пацієнт повинен бути обізнаним щодо фізичних властивостей відповідних чинників, щоб розпізнати і контролювати експозицію у повсякденному житті. Так, наприклад, це особливо важливо у випадку кропив’янки сповільненого типу від тиску і симптоматичного дермографізму, оскільки на їх розвиток впливає тиск, що визначається як сила, яка діє на одиницю площі, тож такі прості заходи, як розширення ручки важких сумок для пацієнтів з кропив’янкою сповільненого типу від тиску або зменшення тертя в разі симптоматичного дермографізму може бути корисним для запобігання виникненню симптомів. Подібні міркування стосуються і холодової кропив’янки, пацієнти повинні пам’ятати про вплив холодного вітру. У випадку сонячної кропив’янки може бути важливим точне визначення діапазону довжини світлових хвиль для вибору відповідних сонцезахисних кремів або для вибору ламп з УФ-А фільтром. Проте у багатьох пацієнтів поріг чутливості до відповідного фізичного тригера є низьким, а тому повне уникнення розвитку симптомів є практично неможливе. Наприклад, тяжкий симптоматичний дермографізм іноді плутають з ХСК, оскільки, здавалося б, вільний одяг спричиняє тертя об шкіру пацієнта або ненавмисне почухування легко спричиняє розвиток пухирів у цій ділянці.

Ерадикація інфекційних агентів і лікування запальних процесів. На відміну від ХІндК, ХСК часто асоційовані з різними запальними або інфекційними захворюваннями. Деякі дослідники вважають цей зв’язок важливим, однак деякі дослідження мають суперечливі результати та методологічні недоліки. Інфекції, що потребують належного лікування, охоплюють інфекції травного тракту, такі як H. рylori, або бактеріальні інфекції носоглотки [81] (навіть якщо зв’язок з кропив’янкою не є очевидним у окремого пацієнта, метааналіз демонструє загальну малу кількість доказів на користь ерадикаційної терапії [81], але слід провести ерадикаційну терапію H. pylori, оскільки відомо про зв’язок цієї інфекції з раком шлунка [82]).

Якщо є показання, також слід провести ерадикацію паразитів кишечнику, можливої причини ХСК, що рідко зустрічається в індустріально розвинених країнах [81, 83]. У минулому кишковий кандидоз вважався важливим чинником, пов’язаним з розвитком ХСК [81], але результати нещодавніх досліджень не підтримують теорію, що кандидоз відіграє значну роль у розвитку кропив’янки [84]. Окрім інфекційних хвороб хронічні запальні процеси, що виникають при різноманітних захворюваннях, потенційно можуть ініціювати розвиток ХСК. Це особливо стосується гастриту, рефлюкс-езофагіту або запалення жовчних протоків або жовчного міхура [85, 86]. Проте, як і у випадку з інфекціями, доволі важко зрозуміти, чи якісь з них відіграють важливу роль у розвитку ХСК, але усе ж такі стани потребують лікування, оскільки багато хто з них також можуть бути пов’язані з розвитком злоякісних новоутворень.

Зменшення фізичного та емоційного стресу. Хоча механізми розвитку стрес-індукованих загострень недостатньо добре вивчено, деякі дані свідчать про те, що активність захворювання та ступінь тяжкості корелює з рівнем стресу [87]. Це стосується як емоційного стресу, так і фізичного, який в деяких випадках може відігравати важливу роль у розвитку симптомів захворювання, як у випадку холінергічної кропив’янки [88].

Зменшення рівня функціональних автоантитіл. Пряме зменшення рівня функціональних автоантитіл за допомогою плазмаферезу може мати тимчасовий ефект у деяких пацієнтів з тяжким перебігом захворювання [89]. Через обмежений досвід застосування плазмаферезу та високу вартість такого лікування ця терапія пропонується для лікування автоантитіл-позитивних хворих, що страждають на ХСК, у яких усі інші види лікування не були ефективними.

Дієтичне харчування. IgE-опосередкована харчова алергія надзвичайно рідко є основною причиною ХСК [90, 91]. Якщо ж її було виявлено, слід уникати конкретних харчових алергенів, наскільки це можливо, що призводить до ремісії захворювання протягом менш ніж 24 год. У деяких хворих з ХСК спостерігають псевдоалергічні реакції (реакції гіперчутливості, не пов’язані з IgE) до природних продуктів харчування, а в деяких випадках – до харчових добавок [90–95]. Харчовий раціон, що містить лише в невеликих кількостях природні або штучні псевдоалергени, було протестовано в різних країнах [96]. Окрім того, також дієта зі зниженим вмістом гістаміну зменшила вираженість симптомів у пацієнтів, які її дотримувалися [97]. Ці дієти доволі суперечливі і досі не були підтверджені у добре розроблених подвійно сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях. Однак, як правило, такої дієти потрібно дотримуватися щонайменше протягом 2–3 тиж, перш ніж спостерігатимуться її сприятливі ефекти. Проте слід зазначити, що такий вид лікування потребує співпраці пацієнта, і його успішність може істотно відрізнятися через регіональні відмінності харчових і дієтичних традицій. Необхідні наступні дослідження щодо впливу натуральних і штучних інгредієнтів харчових продуктів на розвиток кропив’янки.

Індукція толерантності

Індукція толерантності може бути корисною у випадку деяких підтипів кропив’янки. Прикладами є холодова кропив’янка, холінергічна кропив’янка та сонячна кропив’янка, у випадку якої навіть нашвидкуруч проведена УФ-А терапія була ефективною протягом 3 днів [98]. Однак індукція толерантності триває лише декілька днів, а отже, для підтримання толерантності необхідний постійний щоденний вплив тригерного фактора з силою, що відповідає пороговому рівню. Індукція і підтримка толерантності часто не сприймаються пацієнтами, як, наприклад, у випадку холодової кропив’янки, коли для цього потрібні щоденні холодні ванни або приймання душу з холодною водою.

Симптоматичне фармакологічне лікування

Основною ціллю фармакологічного лікування є повне розрішення симптомів. Інший загальний принцип фармакотерапії полягає в тому, щоб використовувати препарати у настільки великих дозах, наскільки це потрібно, але водночас у настільки малих, наскільки це можливо. Таким чином, кількість і вибір препаратів може змінюватися в ході захворювання.

Основною ціллю терапії, спрямованої на зменшення симптомів, є зменшення ефектів медіаторів опасистих клітин, таких як гістамін, фактор активації тромбоцитів (ФАТ) та ін., на органи-мішені. Багато симптомів кропив’янки опосередковані в першу чергу впливом гістаміну на H₁-рецептори, розташовані на ендотеліальних клітинах (утворення пухирів) і сенсорних нейронах (нейрогенне почервоніння і свербіж). Таким чином, безперервне лікування H₁-антигістамінними препаратами (АГП) має виняткове значення у терапії кропив’янки (доступні дані щодо безпеки препаратів при постійному прийомі впродовж кількох років). Необхідність безперервного використання АГП у терапії ХК підтримується не лише результатами клінічних випробувань [99, 100], але й механізмом дії цих лікарських засобів, оскільки вони є зворотними агоністами з переважною спорідненістю до неактивних H₁-рецепторів гістаміну та стабілізують їх у цій конформації, зміщуючи рівновагу у бік неактивного стану.

Проте інші медіатори мастоцитів (ФАТ, лейкотрієни, цитокіни) також можуть бути залучені в патологічний процес. Крім того, може спостерігатися виражена клітинна інфільтрація із залученням базофілів, лімфоцитів та еозинофілів [101]. Симптоми, пов’язані з цими медіаторами, можуть повністю розрішитися у відповідь на короткотривале підвищення рівня глюкокортикостероїдів (ГКС) і можуть бути відносно рефрактерними до АГП.

Ці загальні міркування стосуються фармакотерапії усіх форм ГК та ХК. Проте різниця між спонтанною кропив’янкою та ХІндК полягає в тому, що у випадку деяких форм фізичної кропив’янки, як, наприклад, холодова кропив’янка, замість безперервного лікування може бути ефективним використання препаратів за потреби. Особливо якщо пацієнт знає про те, що на нього діятиме тригер, такий як очікуваний вплив холоду під час плавання влітку, прийому АГП за 2 год до впливу тригерного фактора може бути достатньо.

АГП доступні для лікування кропив’янки з 1950-х років. Старіші АГП І покоління мають яскраво виражені антихолінергічні ефекти та седативну дію на центральну нервову систему (ЦНС), а також взаємодіють з алкоголем і препаратами, що впливають на ЦНС, такими як анальгетики, снодійні, седативні засоби та антидепресанти; вони також можуть порушувати REM-сон і впливати на здатність до навчання та продуктивність. Порушення концентрації особливо помітно, коли необхідно виконувати багато задач, а також під час виконання складних сенсомоторних завдань, таких як керування автомобілем. У програмному документі GA²LEN [102] настійно рекомендується більше не використовувати АГП І покоління для лікування алергій як у дорослих, так і в дітей. Цю точку зору висвітлено і в рекомендаціях ВООЗ ARIA [103].

На підставі достовірних доказів про можливі серйозні побічні ефекти, спричинені старими седативними АГП (були повідомлення про летальні передозування), ми рекомендуємо не використовувати ці препарати у звичайному лікуванні ХК як препарати першої лінії, окрім тих регіонів світу, де сучасні АГП ІІ покоління недоступні. Побічні ефекти АГП І покоління найбільш виражені у прометазину, дифенгідраміну, кетотифену та хлорфенаміну, патогенез виникнення побічних ефектів у випадку застосування цих препаратів добре зрозумілий. Вони проникають через гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ), зв’язуються з H₁-рецепторами в ЦНС і перешкоджають виникненню нейромедіаторних ефектів гістаміну. Позитронно-емісійна томографія (ПЕТ), яка є новим стандартом, засвідчує проникнення цих препаратів через ГЕБ, тим самим підтверджуючи безпосередній зв’язок взаємодії препарату з H₁-рецепторами ЦНС з впливом на функцію ЦНС [104].

Розробка сучасних АГП ІІ покоління призвела до появи препаратів, які не чинять седативного ефекту або він мінімально виражений, а також не спричинюють антихолінергічних ефектів. Проте 2 з сучасних препаратів ІІ покоління, які були розроблені раніше, астемізол і терфенадин, які були, по суті, проліками, ставали повністю активними після метаболізму в печінці, однак вони мали кардіотоксичні властивості, якщо цей метаболізм блокувався при одночасному використанні інгібіторів 3А4 ізоферменту цитохрому Р450 (CYP), таких як кетоконазол або еритроміцин. Обидва препарати недоступні в більшості країн, і ми рекомендуємо їх не використовувати.

В останні десятиліття було досягнуто більшого прогресу в галузі безпеки лікарських засобів, адже було розроблено велику кількість нових сучасних АГП ІІ покоління [104]. Не щодо всіх АГП було проведено клінічні випробування щодо їх застосування для лікування кропив’янки, але доступно багато досліджень щодо неседативних препаратів, таких як, наприклад, цетиризин, дезлоратадин, фексофенадин, левоцетиризин, лоратадин, ебастин, рупатадин і біластин. Сучасні АГП ІІ покоління повинні розглядатися як препарати першої лінії для симптоматичного лікування кропив’янки, адже мають добрий профіль безпеки. Проте практично відсутні сучасні, добре розроблені клінічні випробування, що порівнювали б ефективність і безпеку сучасних АГП ІІ покоління у лікуванні кропив’янки.

Існують дослідження, які показують користь вищих доз АГП ІІ покоління у окремих пацієнтів [105–107], що підтверджують результати попередніх досліджень, у яких було зроблено такі самі висновки з використанням АГП І покоління [108, 109]. Це підтверджено в дослідженнях з використанням збільшених аж до 4 раз доз біластину, цетиризину, дезлоратадину, ебастину, фексофенадину, левоцетиризину і рупатадину [105, 106, 110–113].

Таким чином, ці дослідження свідчать, що більшість пацієнтів з кропив’янкою не відповідають на лікування стандартними дозами, водночас ефективним буде підвищення доз АГП. Застосування АГП у стандартних дозах належить до першої лінії лікування кропив’янки, у підвищених дозах – до другої лінії лікування (рис. 2).

Рис. 2. Алгоритм лікування ХК (консенсус > 90%)

 

Рис. 2. Алгоритм лікування ХК (консенсус > 90%)

Майбутні терапевтичні можливості для лікування пацієнтів, що не відповідають на АГП

Було показано, що омалізумаб (анти-IgE) є дуже ефективним і безпечним препаратом для лікування ХСК [114–119]. Повідомляється також про те, що омалізумаб є ефективним у лікуванні ХІндК [120, 121], у тому числі холінергічної [122], холодової [70, 123], сонячної [124], теплової кропив’янки [125], симптоматичного дермографізму [69, 126], а також кропив’янки сповільненого типу від тиску [127]. У випадку ХСК омалізумаб запобігає розвитку АНН [128], помітно покращує якість життя [8, 129], підходить для тривалого застосування [130] і ефективно застосовується у лікуванні рецидиву захворювання після припинення лікування [130, 131]. Для лікування ХК застосовують омалізумаб у дозах від 150 до 300 мг на міс. Дозування не залежить від рівня загальних IgE у сироватці [132]. Рекомендована доза для лікування ХСК становить 300 мг кожні 4 тиж. Стандартні дози та тривалість лікування відрізняються у різних країнах.

Циклоспорин А також чинить помірний прямий вплив на вивільнення медіаторів опасистими клітинами [133, 134]. Ефективність циклоспорину А в комбінації з сучасним АГП ІІ покоління було продемонстровано в плацебо-контро­льованих дослідженнях [135–137], а також у відкритих контрольованих дослідженнях [138] ХСК, але цей препарат не можна рекомендувати як стандартне лікування через більшу частоту побічних ефектів [136]. Кропив’янка не належить до основних показань для призначення циклоспорину А, рекомендується його застосування лише в пацієнтів з тяжким перебігом захворювання, що не відповідає на будь-які дози комбінації АГП і омалізумабу. Проте циклоспорин А має набагато кращий показник ризик/користь у порівнянні з тривалим застосуванням ГКС.

Деякі попередні рандомізовані клінічні дослідження оцінювали ефективність використання антагоністів лейкотрієнових рецепторів (АЛР). Важко порівняти ці дослідження, через те що вони проводилися в різних популяціях, наприклад, включення пацієнтів, які мають непереносимість лише до аспірину та харчових добавок, або виключення з дослідження ASST-позитивних пацієнтів. Загалом рівень доказів щодо ефективності АЛР для лікування кропив’янки є низьким, але найкращим препаратом є монтелукаст.

В даний час топічні ГКС часто і успішно використовують для лікування багатьох алергічних захворювань, але у випадку кропив’янки топічні ГКС не допомагають (за винятком кропив’янки від тиску на стопах як альтернативна терапія з низьким рівнем доказовості). Якщо застосовують системні ГКС, необхідна доза становить від 20 до 50 мг/добу преднізону, що при тривалому застосуванні обов’язково спричиняє розвиток побічних ефектів. Існує сильна рекомендація не використовувати тривало ГКС за межами спеціалізованих клінік. Залежно від країни також потрібно брати до уваги, що ГКС не були ліцензовані для використання у лікуванні ХК (наприклад, у Німеччині преднізолон має ліцензію для застосування лише у випадку ГК). У випадку ГК та загострень ХСК застосування короткого курсу пероральних ГКС, тобто лікування тривалістю максимум 10 днів, може ефективно зменшити тривалість/активність захворювання [139, 140]. Тим не менше, немає достатньої кількості добре продуманих рандомізованих клінічних досліджень.

Хоча чотириразові дози АГП будуть ефективними у значної частини хворих з кропив’янкою, альтернативне лікування необхідне для інших пацієнтів, які не відповідають на лікування АГП. Перш ніж розпочати альтернативне лікування, рекомендується зачекати 1–4 тиж, щоб забезпечити повну ефективність нового лікування.

Оскільки вираженість кропив’янки може змінюватися і спонтанна ремісія може відбутися в будь-який час, також рекомендується переглядати необхідність продовження лікування або призначення альтернативного лікування кожні 3–6 міс.

Окрім омалізумабу та циклоспорину А, застосування яких обмежене через їх високу вартість, багато альтернативних методів лікування, таких як комбінація сучасного АГП ІІ покоління з АЛР, грунтуються на клінічних випробуваннях з низьким рівнем доказовості [9]. Таким чином, на підставі рівня доказів рекомендації щодо застосування препаратів третьої і четвертої лінії обмежені (див. алгоритм на рис. 2).

H₂-антагоністи і дапсон, рекомендовані в попередніх версіях рекомендацій, тепер не рекомендовані в алгоритмі у зв’язку з малою кількістю доказів, але вони, можливо, все ще залишаються актуальними, оскільки дуже доступні в умовах деяких більш обмежених систем охорони здоров’я. Сульфасалазин, метотрексат, інтерферон, плазмаферез, фототерапія, внутрішньовенні імуноглобуліни (IVIG/IGIV) та інші варіанти лікування мають низьку якість доказів, або було просто опубліковано низку клінічних випадків [2]. Незважаючи на недостатню кількість опублікованих даних щодо цих препаратів, усі вони можуть бути корисними для певних пацієнтів у відповідних клінічних ситуаціях [141].

Антагоністи фактора некрозу пухлин-α (TNF-α) [142] та IVIG/IGIV [143–146], які успішно використовували в деяких випадках, зараз рекомендовані лише для використання у спеціалізованих центрах як останній варіант лікування (тобто анти-TNF-α для лікування кропив’янки сповільненого типу від тиску та IVIG/IGIV для ХСК) [147, 148].

Для лікування ХСК та симптоматичного дермографізму до лікування АГП може бути додано УФ-В (вузькосмуговий УФ-В, TL01), УФ-А та ПУВА-терапія протягом 1–3 міс [149–151].

Деякі попередньо запропоновані альтернативні методи лікування виявилися неефективними у подвійних плацебо-контрольованих дослідженнях, і їх більше не слід використовувати, оскільки рекомендації мають низький рівень доказовості. До них належать транексамова кислота й кромоглікат натрію для лікування ХСК [152, 153], ніфедипін для симптоматичного дермографізму [154] і колхіцин та індометацин для кропив’янки сповільненого типу від тиску [155, 156]. Однак наступні дослідження можуть бути необхідними для певних підгруп пацієнтів, наприклад, нещодавно [157] пілотне дослідження в пацієнтів з підвищеним рівнем D-димеру показало, що лікування комбінацією гепарину і транексамової кислоти може бути ефективним.

Лікування особливих груп населення

вгору

Діти

Багато клініцистів використовують перш за все седативні H₁-АГП І покоління для лікування дітей з алергією, припускаючи, що профілі безпеки цих препаратів є більш відомі, аніж сучасних H₁-АГП ІІ покоління, завдяки тривалішому досвіду роботи з ними. Також сучасні H₁-АГП ІІ покоління не були сертифіковані для використання у дітей віком до 6 міс у багатьох країнах, водночас рекомендації щодо H₁-АГП іноді менш зрозумілі, оскільки ці ліки отримали ліцензію для застосування в той час, коли правила належної клінічної практики фармацевтичної промисловості були менш суворими. Внаслідок цього багато лікарів обирають АГП І покоління, які, як зазначалося вище, мають нижчий профіль безпеки в порівнянні з сучасними H₁-АГП ІІ покоління.

Робоча група прийняла сильну рекомендацію, щоб знеохотити лікарів використовувати АГП І покоління для лікування немовлят і дітей. Таким чином, рекомендується застосовувати у дітей як першу лінію лікування ті самі препарати (з урахуванням маси тіла та віку пацієнта), що й і в дорослих. У педіатричній практиці слід застосовувати тільки ліки з перевіреною ефективністю і доведеною безпекою. Застосування цетиризину [158], дезлоратадину [159, 160], фексофенадину [161], левоцетиризину [162], рупатадину [163], біластину [164] і лоратадину [158] у дітей було добре вивчено, було встановлено їх безпеку при тривалому застосуванні у педіатричних пацієнтів. Окрім того, вибір сучасного H₁-АГП ІІ покоління у дітей залежить від віку та доступності, оскільки не всі препарати наявні у вигляді сиропу або швидкорозчинної таблетки, які придатні для використання у дитячому віці. Найменший вік, при якому дозволено застосування певних препаратів, також відрізняється у різних країнах. Всі наступні кроки повинні грунтуватися на індивідуальних міркуваннях і бути ретельно обміркованими, оскільки підвищення дози АГП, а також наступні варіанти лікування недостатньо вивчені у дитячій популяції.

Вагітні та жінки, що годують груддю

Подібні міркування в принципі стосуються вагітних і жінок, що годують груддю. Загалом, слід уникати будь-якого системного лікування у вагітних жінок, особливо під час першого триместру. З іншого боку, вагітні жінки мають право отримати найкраще лікування з усіх можливих. Хоча не було проведено систематичного вивчення безпеки лікування у вагітних жінок з кропив’янкою, слід зазначити, що можливі негативні наслідки підвищення рівня гістаміну, що виникає у випадку кропив’янки, під час вагітності також не вивчалися. Що стосується лікування, на сьогодні не було повідомлено про вроджені вади розвитку у дітей жінок, які використовували сучасні АГП ІІ покоління під час вагітності. Проте доступне лише одне дослідження з невеликою вибіркою пацієнтів щодо цетиризину [165] і один великий метааналіз щодо лоратадину [166].

Окрім того, в даний час кілька сучасних АГП ІІ покоління відпускаються без рецепта і широко використовуються як при алергічному риніті, так і при кропив’янці, тож можна припустити, що багато жінок використовували ці препарати, особливо на початку вагітності, до того, як вагітність було встановлено. Тим не менше, оскільки під час вагітності обов’язковою є найвища безпека лікування, пропонується серед сучасних АГП ІІ покоління віддавати перевагу лоратадину з можливістю екстраполяції на дезлоратадин і цетиризину з можливою екстраполяцією на левоцетиризин. Усі H₁-АГП виділяються з грудним молоком у низьких концентраціях. Рекомендовано використання H₁-АГП ІІ покоління, тому що іноді в немовлят, що перебувають на грудному вигодовуванні, розвиваються седативні ефекти старих H₁-АГП І покоління, які дитина одержує з грудним молоком.

З обережністю можна пропонувати застосування сучасних АГП ІІ покоління у підвищених дозах під час вагітності, оскільки не було проведено досліджень щодо безпеки такого лікування. Використовуючи лоратадин, слід пам’ятати, що цей препарат метаболізується в печінці, що не має значення для його метаболіту дезлоратадину. Необхідно уникати застосування H₁-АГП І покоління [102]. Було доведено безпеку використання омалізумабу під час вагітності, і на даний момент немає жодних ознак тератогенності препарату [167–169]. Всі наступні кроки повинні базуватися на індивідуальних міркуваннях, перевагу слід віддавати лікам, які мають задовільний показник ризик/користь у вагітних жінок і новонароджених щодо тератогенності та ембріотоксичності. Наприклад, циклоспорин, хоча й не є тератогенним, має ембріотоксичні властивості у тваринних моделях і пов’язаний з передчасними пологами та низькою масою тіла новонароджених. У кожному конкретному випадку слід визначати, чи переваги застосування циклоспорину для лікування ХК не перевищують ризики при застосуванні у вагітних жінок. Проте всі рішення повинні бути переглянуті відповідно до поточних рекомендацій, опублікованих регулюючими органами.

Необхідність наступних досліджень

вгору

Під час засідання учасниками було визначено кілька галузей, у яких слід продовжити наступні дослідження, що підсумовані на панелі 2.

Переклад реферативного огляду статті «The EAACI/GA²LEN/EDF/WAO Guideline for the Definition, Classification, Diagnosis and Management of Urticaria»https://onlinelibrary.wiley.com.

The 2017 Revision and Update» T. Zuberbier, W. Aberer, R. Asero et al., Allergy,·January 2018,

підготувала Христина Ключківська

Повну версію дивіться на сайті https://onlinelibrary.wiley.com