Гемофагоцитарний синдром: гіперзапалення більше, ніж гемофагоцитоз. Що спільного між гемофагоцитарним лімфогістіоцитозом і синдромом активації макрофагів?

Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз (ГФЛ), або гемофагоцитарний синдром (ГФС), – тяжке захворювання, в основі якого лежить неконтро­льована активація ефекторів клітинного імунітету. Активація цитотоксичних Т-лімфоцитів і тканинних макрофагів (гістіоцитів) супроводжується гіперпродукцією прозапальних цитокінів і призводить, прямо або опосередковано, до тяжкої органної дисфункції. Причиною хвороби може бути генетичний дефект (як при первинному гемофагоцитарному лімфогістіо­цитозі) або набутий розлад механізмів регуляції імунітету (як при вторинному ГФС).

За півстоліття, що минули з моменту перших клінічних описань хвороби, уявлення про ГФС як про казуїстично рідкісний спадковий синдром зазнало суттєвого перегляду. На даний час поступово формується погляд на ГФС як на універсальний клініко-патологічний феномен, розвиток якого може відбуватися в контексті широкого кола хвороб різної етіології. Таке розширене розуміння ГФС виводить проблему в зону уваги загальної педіатрії [1]. Це пов’язане з тим, що розвиток ГФС супроводжується тяжкими метаболічними, гематологічними й неврологічними порушеннями, що безпосередньо загрожують життю пацієнта. Рання діагностика дає можливості для ефективної терапії, проте в реальності пізні діагностика й початок терапії є скоріше правилом, ніж винятком.

Найчастіше діагноз встановлюють post mortem або він зовсім вислизає від клініцистів і патологів. Складність діагностики обумовлена недостатніми знаннями лікарів про поширеність і тяжкість даного захворювання, обмеженою доступністю низки діагностичних тестів, відсутністю патогномонічних симптомів і необхідністю ретельного аналізу клінічних і лабораторних даних з точки зору їх відповідності прийнятим діагностичним критеріям.

Класифікація та епідеміологія

вгору

Відповідно до класифікації, прийнятої Товариством з вивчення гістіоцитозу в 1997 р., ГФЛ належить до групи гістіоцитозів з варіабельним клінічним перебігом [8]. До первинних, тобто генетично детермінованих, відносять власне сімейний ГФЛ (СГФЛ) і низку рідкісних первинних імунодефіцитів (рис. 1).

Щорічна захворюваність на СГФЛ становить 1 на 1 000 000 дітей віком до 15 років. Клінічна маніфестація хвороби розвивається у більшості пацієнтів на першому році життя, зрідка – при народженні, приблизно в 20% пацієнтів перші клінічні ознаки захворювання з’являються у віці старше 3 років [10].

До вторинних ГФС відносять форми, що розвиваються у пацієнтів з інфекційними, онкологічними, автоімунними і спадковими хворобами. Епідеміологічна характеристика вторинних ГФС неможлива, зважаючи на гетерогенність популяції, відсутність універсальних діагностичних критеріїв і якісних популяційних досліджень [11]. Особлива увага звертається на можливість розвитку ГФС на тлі різних вірусних інфекцій. До таких патогенів відносять вірус грипу A(H1N1, Н1N5), аденовіруси, віруси герпесу всіх типів, вірус імунодефіциту людини (ВІЛ), парвовірус В19.

У хворих з тяжким перебігом грипу A була відзначена різко виражена лімфоцитопенія зі значним підвищенням у периферійній крові рівнів фактора некрозу пухлин-α (TNF-α), інтерферонів (INF-α і особливо INF-γ), інтерлейкінів (IL)-6, IL-8, IL-18, які можуть бути маркерами тяжкого перебігу захворювання, що характеризується розвитком «цитокінового шторму» [2]. Також у цих хворих у системному кровообігу був відсутній протизапальний лімфокін – IL-4, що продукується переважно Th2-лімфоцитами [3].

Випадки ГФС, асоційованого з аденовірусом, були описані починаючи з 1979 р., коли офіційно був визнаний вторинний ГФС. Є низка спостережень, що стосуються розвитку клінічної картини ГФС у хворих з тяжким перебігом респіраторно-синцитіальної вірусної інфекції [4].

Питання патогенезу

вгору

Клінічні ознаки ГФС характерні також для інших гіперзапальних синдромів, або «синдромів цитокінового шторму», і вони являють собою той самий патофізіологічний стан на кінцевому етапі, який є результатом розрізненого ініціювання тригерів неконтрольованого запалення. Ці гіперзапальні синдроми класифікують на підставі відомих основних тригерів або дефектів, до яких належать:

• генетичні дефекти клітинної цитотоксичності, що призводять до СГФЛ;
• дефекти імунної відповіді, імунодефіцити, що призводять до гіперзапального синдрому (IDAHS);
• патогенні мікроорганізми, які спричинюють асоційований з інфекцією гіперзапальний синдром (IAHS), у тому числі тяжкий сепсис;
• злоякісні новоутворення, що обумовлюють розвиток гіперзапального синдрому (MAHS; табл. 1) [13].

Таблиця 1. Класифікація гіперзапальних синдромів

Захворювання	Ген	Дефект	Тригер
СГЛ: FHL1 FHL2			Інфекція
FHL3	9q21-3–22 PRF1	Невідомо Дефіцит цитотоксичного ефектора
FHL4	UNC13D	Зменшення дозрівання і вивільнення цитолітичних гранул
FHL5	STX11	Аномальні праймінг і вивільнення цитолітичних гранул
	STXBP2	Аномальні праймінг і вивільнення цитолітичних гранул
IDAHS: Чедіака – Хігаші Грісцелі Херманскі – Пудлака, тип 2 XLP1 XLP2 ITK-дефіцит	LYST RAB27A AP3B1 SH2D1A XIAP ITK	Аномальний розвиток цитолітичних гранул Аномальне накопичення цитолітичних гранул у клітинній мембрані Порушення дозрівання і транспорту цитотоксичних гранул Дефект у сигнальному шляху цитотоксичності Т- і NK-клітин Дефект апоптозу та імунного ефекторного сигнального шляху Аномальні розвиток, функція та/або виживання цитотоксичних Т-лімфоцитів	Інфекція
САМ	Невідомо	Невідомо	ДЗСТ або інфекція
IAHS (синдром системної запальної відповіді)	Невідомо	Невідомо	Інфекція
MAHS (паранеопластичний синдром)	Недостатньо даних	Недостатньо даних	Злоякісний процес

Примітка: ITK – ІL-2-індукована Т-клітинна кіназа; ДЗСТ – дифузні захворювання сполучної тканини.

Гіперзапальні захворювання виникають внаслідок посилення і прогресії запального циклу, що призводить до поглиблення імунопатологічних реакцій. При ГФС автозапальний тригер, який, імовірно, опосередковується активацією вродженого імунітету через рецептори розпізнавання антигенів, призводить до викиду прозапальних медіаторів. Ефекторні клітини посилюють цей прозапальний цитокіновий каскад, результатом чого є гіперцитокінемія. Комбінація прозапальних цитокінів і триваюча активація рецепторів розпізнавання антигенів (RRР) призводить до синергічної активації клітин вродженого імунітету, що підтримує посилений імунопатологічний цикл [13].

При СГФЛ вірусні інфекції стимулюють антиген-презентуючі клітини, які, в свою чергу, активують цитотоксичні Т-лімфоцити, що призводить до вивільнення тканино-руйнівних ефекторних молекул. Через генетичну дефектну цитотоксичність неконтрольована вірус­на реплікація стимулює міцний зв’язок антигена з клітинами вродженого імунітету, що підтримує хибне коло та самостійне системне запалення [1]. Таким чином, посилення системного запалення при гіперзапальних синдромах зумовлює самопідтримуючі запальні цикли (рис. 2).

ГФС являє собою сильний гіперзапальний стан, що спричинюється в більшості випадків інфекційними агентами. Сімейні форми ГФЛ виникають через мутації, що відбуваються або в генах перфорину, або в генах, які важливі для екзоцитозу цитотоксичних гранул. Інші форми ГФЛ зустрічаються у зв’язку з інфекціями, автоімунними захворюваннями, злоякісними пухлинами і набутими імунодефіцитами (наприклад, після трансплантації органів) [17].

Набута форма ГФЛ, що виникає при автоімунній патології, називається синдромом активації макрофагів (САМ). Він найчастіше ускладнює системний варіант ювенільного ідіопатичного артриту, але останнім часом цей синдром все частіше спостерігається у пацієнтів із системним червоним вовчаком, ювенільним дерматоміозитом і рідше – при спондилоартрозі та системних васкулітах [12].

Для САМ, як і для інших форм ГФЛ, характерні тривала лихоманка, гепатоспленомегалія, цитопенії, високий рівень феритину, тригліцеридів, трансаміназ і білірубіну, а також низький вміст фібриногену [17].

При САМ і ГФЛ спостерігається надвисокий рівень циркулюючих цитокінів і природних інгібіторів цитокінів, таких як розчинні TNF-α-рецептори та антагоністи IL-1R (RL2) [9]. До них належать прозапальні цитокіни, які синтезують лімфоцити, такі як INF-γ та IL-2, а також цитокіни, які є продуктами моноцитів і макрофагів, у тому числі IL-1β, TNF-α, IL-6 і IL-18.

На основі цих фактів багатьма авторами для характеристики імунної відповіді при САМ був використаний термін «цитокіновий шторм». Слід відзначити, що в пацієнтів з СГФЛ і САМ виявляється також підвищений рівень регуляторних цитокінів, таких як IL-10. Цей цитокін має кілька протизапальних властивостей, у тому числі інгібіцію синтезу цитокінів макрофагами, і може сприяти гемофагоцитозу [12]. Пацієнти, що демонструють фульмінантний САМ, імовірно, мають регулюючі шляхи за участю IL-10, що призводить до неконтрольованого запалення.

Однак, незважаючи на зростання кількості доказів «цитокінового шторму» при САМ, ці дані повинні тлумачитися з обережністю. Хоча загалом циркулюючі цитокіни сприяють хворобі, підвищений рівень цитокінів за конкретного патологічного стану не обов’язково є причиною САМ. Це вірно навіть для тих цитокінів, які мають високий ступінь кореляції з тяжкістю хвороби. Навпаки, зміни в клінічній картині у відповідь на блокування певного цитокіну забезпечує кращі докази ролі цитокінів у патогенезі захворювання (рис. 3).

САМ може розвиватися в умовах високої активності автоімунного процесу, що пов’язано з підвищенням рівня цитокінів, зокрема IL-1, -6, -18 і TNF-α. САМ може також виникати при вірусних інфекціях, де патоген-асоційовані молекули розпізнаються опосередкованими рецепторами (РRR) і надалі спричинюють секрецію запальних цитокінів. Зокрема, прозапальні цитокіни, у тому числі підвищений рівень IL-6, можуть покращити сигналізацію через РRR. Інфекція також призводить до активації та проліферації CD8+-Т-клітин і NK-клітин, секреції INF-γ. Підвищення рівня ІЛ-18 продовжує стимулювати продукування IFN-γ активованими Т-лімфоцитами. Цей сплеск INF-γ призводить до активації макрофагів, які набувають прозапального фенотипу і генерують високий рівень хемокінів і цитокінів. Активовані макрофаги разом із CD8+-Т-лімфоцитами інфільтрують тканини, зокрема кістковий мозок і печінку, і призводять до цитопенії, дисфункції печінки та коагулопатії, пов’язаної із САМ [9].

Натепер є все більше доказів того, що високі рівні феритину можуть не лише віддзеркалювати реакцію гострої фази запалення, а й відігравати важливу роль у запаленні. САМ, системний варіант ювенільного ідіопатичного артриту, антифосфоліпідний синдром і септичний шок асоціюються з дуже високим рівнем феритину. Ці розлади презентуються подібними клінічними й лабораторними ознаками та мають загальний патогенетичний механізм, що призводить до гіперферитинемії. Припускають, що величезні рівні феритину, які спостерігаються в різних клінічних умовах, – це не просто вторинний продукт запального процесу, а й частина патологічного механізму. Деякі автори навіть пропонують об’єднати ці стани єдиною номенклатурою: «гіперферитинемічний синдром» [15].

В основі патогенезу первинного СГФЛ лежить порушення механізмів клітинної цитотоксичності, обумовлене дефіцитом перфорину або порушенням екзоцитозу гранул NK-клітин і цитотоксичних Т-лімфоцитів [10, 11]. Взаємозв’язок процесів клітинної цитотоксичності з механізмами негативної регуляції імунної відповіді залишається предметом вивчення. Імовірними механізмами вважають наступні:

• нездатність цитотоксичних клітин ефективно елімінувати інфіковані клітини призводить до персистуючої презентації антигена та продовженої активації CD8- позитивних Т-лімфоцитів;
• активність NK-клітин і цитотоксичних Т-лімфо­цитів забезпечує супресію антиген-презентуючих клітин, що беруть участь у активації адаптивного імунітету;
• екзоцитоз цитотоксичних гранул бере участь у реалізації «індукованої активації смерті клітин» – одного з механізмів негативного контролю імунної відповіді.

Другим важливим етапом патогенезу ГФС є гіперцитокінемія [12]. У результаті активації Тh1/Тс1-лімфоцитів відбувається гіперпродукція прозапальних цитокинів, таких як INF-γ, IL-2, -12, -18, яка не компенсується продукцією протизапальних цитокінів. Прозапальні цитокіни, в першу чергу INF-γ, активують моноцити/макрофаги, сприяють їх акумуляції у тканинах і продукції моноцитарних цитокінів, таких як TNF-α, IL-1, -6. Продукція медіаторів запалення в органах спричинює ушкодження тканин і органну дисфункцію. Прозапальні цитокіни безпосередньо обумовлюють низку характерних проявів ГФС, таких як лихоманка, метаболічні порушення, а також значною мірою – пригнічення кровотворення. Внаслідок активації макрофагів розвивається також головний патоморфологічний феномен хвороби – фагоцитоз зрілих клітин крові.

Біологія вторинних ГФС менш вивчена через складність виділення гомогенної групи пацієнтів з даною патологією. Вочевидь фінальні етапи розвитку ГФС, такі як гіперцитокінемія, лімфогістіоцитарна інфільтрація органів, запальне пошкодження і формування органної дисфункції, є універсальними для вторинних і первинних форм. Механізми, що відповідальні за ініціацію патологічного процесу, відрізняються при різних варіантах вторинного ГФС. Так, відтермінована елімінація патогена, яка обумовлена імуносупресивною терапією або особливостями імунної реактивності пацієнта, призводить до персистенції асоційованих з інфекцією активуючих сигналів при ГФС. При злоякісних новоутвореннях, особливо неходжкінських лімфомах, джерелом активування цитокінів можуть бути пухлинні клітини. Аналогічна ситуація спостерігається при ГФЛ, які асоційовані з вірусом Епштейна – Барр (ЕБВ-ГФЛ). Патогенетично ЕБВ-ГФЛ являє собою ектопічне інфікування Т-лімфоцитів і NK-клітин вірусом Епштейна – Барр, що призводить до клональної проліферації та гіперпродукції прозапальних цитокінів [16].

Концептуальна схема патогенезу ГФС наведена на рисунку 4.

Клінічна картина

вгору

Клінічно первинний ГФС проявляється стійкою лихоманкою, рефрактерною до антимікробної терапії, гепатоспленомегалією, набряковим синдромом, кровоточивістю, симптомами ураження центральної нервової системи (ЦНС). Починається, як правило, гостро. Тригером клінічної маніфестації є банальні інфекції. На етапі первинної діагностики часто встановлюють діагноз внутрішньоутробної інфекції, сепсису, менінгоенцефаліту.

Призначення антимікробної терапії не призводить до суттєвої позитивної динаміки стану пацієнта. Тимчасове поліпшення може спостерігатися при призначенні глюкокортикостероїдів (ГКС) «за тяжкістю стану». Зберігається лихоманка, прогресує гепатоспленомегалія, з’являється геморагічний синдром, наростає неврологічна симптоматика, що проявляється дратівливістю, блюванням, відмовою від їжі, судомами, порушенням свідомості, менінгеальними симптомами [11]. В окремих випадках початок захворювання проходить під маскою ізольованого енцефаліту, енцефаломієліту, повторні напади якого призводять до формування стійкого неврологічного дефіциту [10]. Клінічні прояви захворювання доповнюються характерними лабораторними змінами.

Основні клінічні та лабораторні прояви вторинного ГФС ідентичні первинному, але в клініці вторинного синдрому такі класичні прояви, як лихоманка, спленомегалія і коагулопатія, співіснують з клінікою основної хвороби. Концептуально можна позначити два сценарії розвитку вторинного ГФЛ. У першому випадку ГФЛ розвивається в пацієнта зі встановленим раніше діагнозом основного захворювання, наприклад, ювенільного ідіопатичного артриту або неходжкінської лімфоми. У цій ситуації після встановлення діагнозу ГФЛ основним питанням постає ефективна інтеграція терапевтичних елементів, спрямованих на контроль ГФЛ, в загальний план програмної терапії.

Складнішою ситуацією, з точки зору діагностики, є розвиток ГФС в дебюті основного захворювання, до появи типових клінічних симптомів і гістологічної верифікації злоякісного новоутворення. В такому випадку центральним питанням стає диференційний діагноз первинних і вторинних форм.

Вкрай складним питанням є визначення місця інфекцій у розвитку ГФС. З одного боку, інфекції, як правило, виконують роль тригера при маніфестації первинного ГФЛ і розвитку вторинного ГФС у пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію. З іншого боку, багато тяжких інфекцій можуть супроводжуватися розвитком вторинного ГФС. Таким чином, ідентифікація інфекційного агента не вказує однозначно на ґенез ГФС і повинна інтерпретуватися лише в широкому контексті динаміки клінічних і лабораторних проявів хвороби.

Враховуючи відсутність специфічних клінічних проявів захворювання, а також нові діагностичні можливості, Товариство з вивчення гістіоцитозу запропонувало наступні рекомендації для діагностики ГФЛ (див. панель).

Зазначені критерії не використовують для діагностики САМ, що може розвиватися у хворих з іншими гіперзапальними захворюваннями, в тому числі з інфекційними та автоімунними захворюваннями. Для цієї патології запропоновані інші критерії діагностики – критерії Равеллі [14]:

• лабораторні критерії:
  • зменшення кількості тромбоцитів (< 262х10⁹/л);
  • підвищення АЛТ (> 59 Од/л);
  • зниження кількості лейкоцитів (< 4,0х10⁹/л);
  • гіпофібриногенемія (< 2,5 г/л);
• клінічні критерії:
  • дисфункція центральної нервової системи (дратівливість, дезорієнтація, летаргія, головний біль, судоми, кома);
  • геморагічний синдром (пурпура, легке утворення синців, кровоточивість слизових оболонок);
  • гепатомегалія (> 3 см з-під краю реберної дуги).

Діагноз встановлюється за наявності 2 або більше лабораторних критеріїв або 2 або більше клінічних критеріїв та/або лабораторного критерію.

MAS Study Group [5]:

• зниження тромбоцитів в дінаміці (навіть в рамках нормативів);
• наявність макрофагального гемофагоцитозу в кістковому мозку;
• підвищення рівнів печінкових ферментів;
• зниження кількості лейкоцитів;
• персистуюча лихоманка більше 38 °С;
• зниження ШОЕ;
• гіпофібриногенемія;
• гіпертригліцеридемія.

Найбільш часті ознаки визначаються клініцистами за наявності ДЗСТ.

Ці клінічні та лабораторні критерії є дуже сильними детекторами в ідентифікації САМ, а коли вони використовуються в комбінації, то чутливість методики досягає 100%, а специфічность – 95-97%.

В діагностиці ГФЛ може бути концептуально виділено 3 етапи:

• власне встановлення діагнозу ГФС;
• диференційний діагноз первинних і вторинних форм;
• верифікація генетичного варіанту первинного ГФЛ.

Терапія

вгору

Лікування ГФС полягає в інтенсивній посиндромній супровідній і специфічній терапії, спрямованій на контроль системного запалення. Принципи супровідної терапії не залежать від етіології ГФС і охоплюють агресивну трансфузійну корекцію гемостазу та анемії, ранню емпіричну терапію бактеріальних і грибкових інфекцій з урахуванням комбінованого імунодефіциту, обумовленого захворюванням та імуносупресивною терапією, а також застосування органозамісних технологій при розвитку поліорганної недостатності.

Контроль гіперактивації імунної системи при первинному ГФЛ обов’язково охоплює послідовне проведення комбінованої імуносупресивної хіміотерапії та трансплантації кровотворних стовбурових клітин. Базовими препаратами є дексаметазон, етопозид і циклоспорин А. Найбільш поширеним стандартним протоколом терапії є протокол HLH-2004, загальна схема якого представлена на рисунку 5.

До протоколу лікування HLH-2004, розробленого Міжнародним товариством з вивчення гістіоцитозу для лікування ГФЛ, окрім ГКС і циклоспорину А входить етопозид (або VP16), похідне подофілотоксину, що інгібує синтез ДНК, утворюючи комплекс з топоізомеразою ІІ та ДНК. Незважаючи на те що успішне застосування етопозиду при САМ підтверджене, потенційна токсичність препарату є головною проблемою, особливо в пацієнтів з печінковою недостатністю. Етопозид метаболізується печінкою, а потім виводиться частково в незміненій формі, частково його метаболіти виводяться нир­ками. У пацієнтів, які отримують етопозид, можливе ураження печінки й нирок. Окрім того, препарат чинить кардіотоксичну та мієлосупресивну дію. Тому дозування і введення препарату слід проводити з обережністю, щоб обмежити потенційні побічні ефекти [18].

Останнім часом було запропоновано альтернативне лікування для пацієнтів, які не реагували на поєднання ГКС і циклоспорину А, особливо тих, що мають ниркову і печінкову недостатність. Альтернативний підхід полягає в застосуванні антитимоцитарного глобуліну в комбінації з циклоспорином А в першій лінії терапії. Антитимоцитарний глобулін може бути більш безпечною альтернативою етопозиду [9]. Він виснажує CD4+- і CD8+-T-клітини шляхом поліпшення дії клітин, що не залежать від комплементу. У деяких пацієнтів також відмічають помірне виснаження моноцитів.

У будь-якому випадку, основним методом терапії є трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин, у разі невиконання якої 5-річна виживаність пацієнтів не перевищує 10%. При виборі донора стовбурових клітин пріоритет віддається родинним або неродинним HLA-сумісним донорам.

Підхід до терапії вторинного ГФС визначається тяжкістю його перебігу і природою основного захворювання.

У терапії ГФС, асоційованого з інфекцією, важлива роль належить етіотропній терапії, яка визначається, безумовно, мікробіологічною ідентифікацією збудника. Склад імуномодулювальної та імуносупресивної терапії не стандартизований і залежить від інфекційного агента і тяжкості клініко-лабораторних проявів ГФС [1]. Як препарати першої лінії, як правило, застосовують внутрішньовенні ГКС, частіше метилпреднізолон у дозі 10-30 мг/кг на добу або дексаметазон у дозі 10-20 мг/м² на добу. Другим важливим компонентом імуномодулювальної терапії є імуноглобулін для внутрішньовенного введення (ВВІГ) у курсовій дозі від 2 г/кг маси тіла.

Призначення ГКС – невідкладний і відповідальний крок, складність якого обумовлена тим, що в пацієнтів з генералізованою інфекцією, особливо мікобактеріальною і грибковою, ГКС можуть критично ускладнити контроль за інфекційним процесом. Слід наголосити на необхідності точної мікробіологічної діагностики і включення в етіотропну терапію першої лінії найбільш ефективних препаратів в адекватних дозах. При тяжкому перебігу ГФС, прогресивному розвитку ураження ЦНС, поліорганній недостатності, відсутності відповіді на терапію першої лінії протягом 7-10 днів необхідним є призначення інтенсивнішої імуносупресивної терапії етопозидом і циклоспорином А (Протокол лікування первинного ГФЛ).

Слід підкреслити, що етопозид виступає в даному клінічному контексті як ефективний імуносупресант, досить специфічний щодо активованих Т-лімфоцитів. Відмова від застосування етопозиду на підставі відсутності «онкологічного» діагнозу необґрунтована і небезпечна, тому що ризик розвитку ускладнень терапії етопозидом непорівнянний з високою ймовірністю смерті пацієнта від неконтрольованої прогресії ГФС.

Специфічною ситуацією є ЕБВ-ГФЛ, при якому план терапії першої лінії ідентичний наведеному для первинного ГФЛ. У дослідженнях цієї патології доведено, що раннє застосування етопозиду в терапії ЕБВ-ГФЛ істотно збільшує шанси пацієнта на одужання [16].

При ГФС, асоційованому зі злоякісними пухлинами, вибір терапії визначається програмною хіміотерапією відповідної пухлини. Ефективний контроль пухлини забезпечує також і пригнічення ГФС. Інтеграція препаратів, активних при ГФС, у програмну протипухлинну терапію здійснюється на індивідуальній основі.

Терапія САМ у ревматології заснована на застосуванні високих доз ГКС, в першу чергу метилпреднізолону, і ВВІГ. Наступним етапом часто стає призначення циклоспорину А (табл. 2) [15]. Досвід застосування етопозиду в ревматології обмежений, хоча поодинокі випадки вказують на винятково високу ефективність терапії даним препаратом. Блокатори TNF-α значно поліпшили клінічні результати та якість життя хворих. Можна припустити, що підвищений рівень TNF-α відображає ступінь основної клітинної активації, а не відіграє роль стимулятора САМ. Поодинокі повідомлення про застосування біологічних препаратів, таких як ритуксимаб, алемтузумаб, етанерцепт, інфліксимаб, у терапії вторинних ГФС різної природи потребують додаткового аналізу й проведення спланованих клінічних досліджень.

Таблиця 2. Ефективність загальних методів лікування: САМ, синдрому Стілла, септичного шоку та антифосфоліпідного синдрому [15]

	ГКС	ВВІГ	Очищення крові /обмін плазми	Інші
САМ	+++	++	++	Циклоспорин А
Синдром Стілла	+++	++	+	DMARDs Анти IL-6 Анти IL-1
АФС	+++	+++	+++	Антикоагулянти
Септичний шок	+/–	+/–	++	Антибіотики
Обґрунтування протизапальних ефектів лікування	Протизапальний ефект ГКС виявляється в їх здатності пригнічувати активність імуномодулювальних транскрипторних факторів, подібних до NF-κB та активатора протеїну-1	У літературі описаний прямий антитоксичний ефект, а також непрямі імуномодулювальні механізми ВВІГ	Загальна концепція очищення крові полягає в елімінації з системного кровотоку переважної кількості про- і протизапальних медіаторів і відновленні гуморального гомеостазу
		ВВІГ, ймовірно, взаємодіє з цитокін- і патоген-специфічними антитілами
		ВВІГ запобігає вивільненню прозапальних цитокінів моноцитів, стимульованих прокальцитоніном
	Вони цитотоксичні для лімфоцитів і гальмують експресію цитокінів і диференціювання дендритних клітин		Техніка екстракорпорального очищення крові призначена для видалення різних токсинів і запальних медіаторів і поповнення необхідних сполук через заміну плазми

Примітка: +++ лікування першої лінії, рекомендоване в міжнародній літературі; ++ рекомендоване лікування на основі випадків, описаних у літературі; + лікування, яке використовується в клінічній практиці або описане у звітах про випадки; +/– суперечливе застосування в клінічній практиці; АФС – антифосфоліпідний синдром; DMARDs – хворобомодифікувальні антиревматичні препарати; NF-κB – ядерний фактор kappa B.

Певну допоміжну роль у контролі гіперцитокінемії та метаболічних розладів можуть відігравати методи екстракорпоральної детоксикації – гемофільтрація та методи безперервної замісної терапії [6].

Незважаючи на значні досягнення в розумінні САМ, існує велика потреба в нових методах лікування цього стану. Цитокін-спрямована терапія має великий потенціал для досягнення мети лікування та націлена на ефекторні клітини САМ без мієлосупресивних побічних ефектів сучасних препаратів, наприклад, етопозиду. У цьому відношенні перспективним є INF-γ. Існує велика кількість даних моделювання на тваринах, а також клінічні дані, що передбачають використання INF-γ в лікуванні як первинного сімейного, так і реактивного ГФЛ [13, 17]. Проте існують значні прогалини знань щодо ролі INF-γ в розвитку САМ.

Фенотип активованих мононуклеарних фагоцитів в САМ значною мірою не досліджено. У більшості досліджень вивчали мононуклеарні клітини периферійної крові, які не можуть повністю пояснити трафік фагоцитів до печінки та кісткового мозку. Необхідно більше інформації про фенотип цих тканинних ефекторних клітин і продукти їх секреції.

Висновки

вгору

Новий погляд на патогенез гіперзапальних синдромів стимулює продовжувати вивчати комплексні цитокінові зв’язки, які залучаються до механізмів пошкодження органів-мішеней і розповсюдження тяжкого запалення. Глибше розуміння імунопатогенних тригерів і механізмів, що підтримують запальний процес, розкриває нові терапевтичні цілі, які дають змогу персоналізувати підхід до лікування та профілактики гіперзапальних синдромів, в першу чергу САМ і ГФЛ. Зростає визнання цитокіново-запального процесу як патогенного посередника хвороби та дефектів гемофагоцитів як чутливого або специфічного маркера захворювання. Це робить назву «гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз» застарілою. Можливо, час змінити визначення «САМ і ГФЛ» на «гіперзапальні синдроми» або «гіперцитокінемія» для відображення сучасного розуміння гіперзапального стану, що лежить в основі патогенезу цих станів. Це дало б змогу зв’язати САМ, СГФЛ та інші синдроми «цитокінового шторму» спільним патогенезом і зосередити клініцистів на гіперзапальному характері патології, на яку слід спрямувати терапію.

ГФС – тяжке захворювання, що становить серйозні труднощі як для діагностики, так і терапії. ГФС є виліковною патологією, успіх терапії якої залежить від педіатрів, гематологів, фахівців інтенсивної терапії, інфекціоністів і лабораторної служби. Тому дуже важливим є міждисциплінарний контакт, який буде спрямовано на вивчення і лікування пацієнтів з ГФЛ.

Список літератури

1. Масчан М. А., Полтавец Н. В. Гемофагоцитарный синдром в неотложной и интенсивной педиатрии. Педиатрическая фармакология. 2011. Т. 8. № 2. С. 15-21.

2. Семакова, Е. В., Шипилов М. В. Изучение динамики уровня интерлейкина-6 (ИЛ-6) и рецепторного антагониста интерлейкина-1 (РАИЛ) у больных острыми респираторными вирусными инфекциями. Материалы III Ежегодного Всероссийского конгресса.

3. Шипилов М. В. Гемофагоцитарный синдром при острых респираторных вирусных инфекциях. Журнал инфектологии. Т. 3. № 3. 2011. C. 12-17.

4. Шипилов М. В., Волчкова Е. В., Кутарев Ф. Л. Цитокиновый профиль у больных гриппом A/H1N1. Материалы III Ежегодного Всероссийского rонгресса по инфекционным болезням (Москва, 28-30 марта 2011 г.). Инфекционные болезни. 2011. Т. 9. Приложение № 1. С. 410-411.

5. Davi S, Consolaro A, Guseinova D, Pistorio A, Ruperto N, Martini A, et al. An international consensus survey of diagnostic criteria for macrophage activation syndrome in systemic juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol. 2011;38:764-768. [PubMed: 21285158]

6. Di Carlo J, Lui W Y, Frankel L, et al. The hemophagocytic syndrome: titrating continuous hemofiltration to the degree of lactic acidosis. Pediatr. Hematol. Oncol. 2006;7:599-610.

7. Castillo L, Carcillo J. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis and severe sepsis/systemic inflammatory response syndrome/multiorgan dysfunction syndrome/macrophage activation syndrome share common intermediate phenotypes on a spectrum of inflammation. Pediatr. Crit. Care. Med. 2009;3:387-392.

8. Favara B E, Feller A C, Pauli M, et al. Contemporary classification of histiocytic disorders. The WHO Committee On Histiocytic/Reticulum Cell Proliferations. Reclassification Working Group of the Histiocyte Society. Med. Pediatr. Oncol. 1997;3:157-166.

9. Grant S. Schulert, Alexei A. Grom. Macrophage activation syndrome and cytokine directed therapies. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2014 April; 28(2): 277-292. doi:10.1016/j.berh.2014.03.002.

10. Henter J I, Arico M, Elinder G, et al. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Primary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Hematol. Oncol. Clin. North. Am. 1998;2:417-433.

11. Janka G, Imashuku S, Elinder G, et al. Infection- and malignancy-associated hemophagocytic syndromes. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Hematol. Oncol. Clin. North. Am. 1998;2:435-444.

12. Kalampokis I, Yoshizaki A, Tedder T F. IL-10-producing regulatory B cells (B10 cells) in autoimmune disease. Arthritis Res Ther. 2013;15(1):S1. [PubMed: 23566714]

13. Lehn K. Weaver1 and Edward M. Behrens. Hyperinflammation, rather than hemophagocytosis, is the common link between Macrophage Activation Syndrome and Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Curr Opin Rheumatol. 2014;26(5):562-569. doi:10.1097 / BOR.0000000000000093.

14. Ravelli A. Toward an understanding of the long-term outcome of juvenile idiopathic arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2004;22:271-275. [PubMed: 15144118]

15. Rosário C. et al. The hyperferritinemic syndrome: macrophage activation syndrome, Still’s disease, septic shock and catastrophic antiphospholipid syndrome. BMCMedicine-2013, 11:185. http://www.biomedcentral.com/1741-7015/11/18530.

16. Spivack T, Chawla R, Marik P E. Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic syndrome mimicking severe sepsis. J. Emerg. Trauma. Shock. 2008;2:119-122.

17. Strippoli R, Carvello F, Scianaro R, De Pasquale L, Vivarelli M, Petrini S, et al. Amplification of the response to Toll-like receptor ligands by prolonged exposure to interleukin-6 in mice: implication for the pathogenesis of macrophage activation syndrome. Arthritis Rheum. 2012;64:680-1688. [PubMed: 22108837]

18. Trottestam H, Horne A, Egeler RM, Janka G, et al. Histiocyte Sociaty. Chemoimmunotherapy for hemophagocytic lymphohistiocytosis: long-term results of the HLH-94 treatment protocol. Blood. 2011;Oct 27;118(17):4577-84. doi: 10.1182/Blood-2011-06–356261. [Epub 2011 Sep 6]

Гемофагоцитарный синдром: гипервоспаление больше, чем гемофагоцитоз. Что общего между гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом и синдромом активации макрофагов? (Обзор литературы)

Е. Н. Охотникова, Е.В. Поночевная

Национальная медицинская академия последипломного образования им. П. Л. Шупика

Резюме

В статье раскрыта проблема гемофагоцитарного синдрома, причины и механизмы его возникновения, трудности установления диагноза и дифференциальной диагностики, клинические симптомы. Показана важность междисциплинарного подхода к данной патологии, а также методы лечения, доступные в настоящее время.

Ключевые слова: гемофагоцитарный синдром, дети, диагностика, междисциплинарная проблема.

Hemophagocytic lymphohistiocytosis: hyperinflammation is greater than hemophagocytosis. What is common between hemophagocytic lymphogystyocytosis and macrophage activation syndrome? (Literature review)

O. M. Okhotnikova, O.V. Ponochevna

Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education

Abstract

The article reveals problems of hemophagocytic lymphohistiocytosis, the causes and mechanisms of it, difficulties of establishing the diagnosis and differential diagnosis, clinical symptoms. The importance of an interdisciplinary approach to this pathology is shown, and methods of treatment available at the present time.

Key words: hemophagocytic lymphohistiocytosis, children, diagnostics, interdisciplinary problem.