Синдром активації мастоцитів: сучасний погляд на проблему

Розлади, які характеризуються активацією мастоцитів (опасистих клітин; ОК), охоплюють широкий спектр захворювань – від дуже рідкісних до значно поширених. Активація ОК може бути обумовлена як IgE-опосередкованими, так і не-IgE-опосередкованими тригерами. Взагалі хвороби, що індуковані синдромом активації мастоцитів (САМ), вважають рідкісними вже протягом багатьох років. Однак, хоча системний мастоцитоз (СМ) і синдром моноклональної активації мастоцитів (СМАМ), за визначенням ВООЗ, є насправді рідкісними (ці захворювання зустрічаються з частотою від 1:10 000 до 1:20 000 випадків), результати нещодавно проведених досліджень дають змогу припустити, що САМ є досить поширеним розладом [48, 55-57].

За останніми даними, патологічно активні ОК мають велике значення не лише в патогенезі СМ і СМАМ, а й відіграють впливову роль в етіології алергічного риніту та бронхіальної астми, поширеність яких сягає 10-30% [26], ідіопатичної анафілаксії [8, 10, 14-16, 22, 27], інтерстиційного циститу [18], деяких варіантів фіброміалгії [20] та синдрому подразненого кишечнику [21, 39]. Розлади, спричинені активацією мастоцитів, не обов’язково мають первинний ґенез, пов’язаний з первинними порушеннями безпосередньо самих клітин. Скоріше ОК реагують на подразники, що утворюються внаслідок іншого патологічного процесу.

За своєю природою мастоцити призначені для виявлення та реагування на внутрішні або зовнішні тригери стресу або небезпеки. Таким чином, рівень активації ОК може бути фізіологічним або навіть підвищеним, якщо це є необхідним для підтримки гомеостазу. Тому й виникає питання: коли активацію мастоцитів потрібно вважати розладом?

На сьогодні відомо 2 типи порушень активації ОК, результатом яких є поява патологічної клінічної симптоматики. Перший – причиною якого стає аномальна (якісна або кількісна) продукція мастоцитів. Це стосується пацієнтів з моноклональними розладами у зв’язку з порушеннями рецепторів генів c-Kit або підвищеною продукцією їх лігандів, що, можливо, призводить до хаотичної клітинної проліферації. Мутація в локусі гена c-Kit призводить до конституційної активації та посилення його експресії на ОК, яка доведена шляхом виявлення їх аберантної популяції, що експресує CD2/CD25 при біопсії кісткового мозку та/або мутації D816V у Kit-гені рецептора тирозин-кінази. В результаті виникає накопичення неопластичних ОК у тканинах, що може призводити до порушення функції тканини або внаслідок вивільнення медіаторів спричинювати різноманітні як локалізовані, так і системні симптоми [17, 52-54].

Другий тип порушень виникає, коли активація ОК перевищує фізіологічні потреби. Це може бути пов’язане із загрозою розвитку інфекційного процесу, фізичними тригерами, отрутою комах або іншими алергенами. Крайній ступінь неадекватної активації мастоцитів – це анафілаксія. Отже, активація ОК може мати локалізований або системний характер [23, 24].

Визначення синдрому активації опасистих клітин і класифікація захворювань, які він супроводжує

вгору

Незважаючи на те що вперше термін «синдром активації опасистих клітин» з’явився у 2007 р., дотепер обговорюються різні визначення даного терміну. Проведений нами аналіз даних літератури, який стосується питання визначення САМ, показав, що більшість науковців підтримує наступний варіант: синдром активації опасистих клітин (САОК) – це синдром, що об’єднує гетерогенну групу захворювань, які характеризуються симптомами, обумовленими вивільненням медіаторів з активованих ОК (рис. 1), з клінічними ознаками ураження шкіри, слизових оболонок шлунково-кишкового тракту і дихальних шляхів, органів серцево-судинної та нервової систем, у тому числі системні реакції та розвиток анафілаксії (рис. 2) [2, 12, 13, 17].

Рис. 1. ОК людини: везикули (діаметром близько 1 мкм) мають дуже різний вміст, який визначає їх різне забарвлення при світловій мікроскопії: базофільне, метахроматичне. До складу везикул окрім води входять гістамін, гепарин і глікозаміноглікани, які побудовані з глюкуронової кислоти, сірчаної кислоти і глюкозаміну, що пояснює метахромазію, хемотаксичні фактори, ферменти триптаза і/або хімаза   Рис. 1. ОК людини: везикули (діаметром близько 1 мкм) мають дуже різний вміст, який визначає їх різне забарвлення при світловій мікроскопії: базофільне, метахроматичне. До складу везикул окрім води входять гістамін, гепарин і глікозаміноглікани, які побудовані з глюкуронової кислоти, сірчаної кислоти і глюкозаміну, що пояснює метахромазію, хемотаксичні фактори, ферменти триптаза і/або хімаза Рис. 2. Взаємовідносини між СМАОК, САОК та ідіопатичною анафілаксією в межах усіх захворювань, що супроводжуються САОК   Рис. 2. Взаємовідносини між СМАОК, САОК та ідіопатичною анафілаксією в межах усіх захворювань, що супроводжуються САОК

У везикулах ОК зберігаються наступні медіатори: фактор некрозу пухлин-α (TNF-α), інтерлейкін-4 (IL-4), -5, -6 і -8 та хемотаксичний фактор міграції еозинофілів, що сприяють мобілізації еозинофілів, які пізніше блокують ефекти гістаміну і допомагають обмежити запалення. Окрім того, з пухирців вивільнюються фактор росту фібробластів, фактор стовбурових клітин, фактор судинної проникності та фактор росту ендотелію судин. Інші медіатори в ОК утворюються і вивільнюються лише при стимуляції. Імовірно, вони не зберігаються у везикулах: простагландин D2 (PGD2), лейкотрієн С4 (LTC4), лейкотрієн D4 (LTD4), фактор активації тромбоцитів (PAF).

В 1 мм³ шкіри людини зазвичай знаходять 7 000-10 000 ОК, переважно поблизу капілярів, лімфатичних судин і нервів. ОК людини, як правило, витягнуті, розміром близько 5х15 мкм. За морфологічними і біохімічними особливостями виділяють три типи ОК:

• тип 1 – найпоширеніший, здебільшого міститься у шкірі, переважно з пухирцями, які мають аморфний електронно-щільний вміст. Везикули містять хімазу і триптазу, які утворюють рулоноподібні структури по краю клітин;
• тип 2 зустрічається рідше, переважає в легенях, містить велику кількість різних пухирців та осміо­фільних ліпідних тіл високої електронної щільності. Ліпідні тіла містять циклооксигенази. ОК 2-го типу виробляють лише триптазу;
• тип 3 зрідка синтезує хімазу. ОК цього типу знаходяться у лімфатичних вузлах, легенях і сполучній тканині кишечнику.

У 2010 р. була запропонована класифікація, яка розрізняє декілька типів і підкласів САОК (див. панель) і виділяє декілька підкласів. До даної класифікації входить, як достатньо вивчений підклас, СМ, що характеризується певними імуногістохімічними та генетичними (мутації) змінами (табл. 1) і розділяється за класифікацією ВООЗ на декілька підтипів (див. панель).

Таблиця 1. Критерії, запропоновані для встановлення діагнозу захворювань із САОК

Так, САОК, який досі вивчається, являє собою клінічну картину, що складається з багатьох симптомів, спричинених медіаторами ОК, але які є нехарактерними або недостатніми для діагнозу СМ за критеріями ВООЗ, та виключені відповідні диференційні діагнози [6, 29, 30]. Симптоми, що спостерігаються в пацієнтів і САОК, значимо відрізняються від клінічних проявів, які спостерігаються у хворих із СМ [6, 37, 42, 43, 48]. Клінічній картині при САОК притаманна велика кількість різноманітних, з частими коливаннями, симптомів (табл. 2), які пов’язані з особливостями відповіді зацікавлених тканин на медіатори ОК, що вивільняються як під впливом тригерних факторів, так і спонтанно.

Таблиця 2. Клінічні симптоми, пов’язані з медіаторами ОК

Ідіопатичний САОК

вгору

Рідкісним варіантом захворювань із САОК є гостра ОК-лейкемія (див. панель 1). Ця патологія є вкрай рідкісною, але виключно агресивною формою гострої мієлоїдної лейкемії, яка зазвичай виникає de novo, але може зрідка виникати як злоякісна трансформація хронічного мієлоїдного лейкозу в більш агресивний гострий мієлоїдний лейкоз (так звана бластна трансформація і наступний за нею «бластний криз»). У невеликому відсотку випадків гострий ОК-лейкоз походить від швидше прогресуючої форми CМ. Пацієнти, як правило, страждають на швидко прогресуючу органну недостатність (печінкову, кістково-мозкову та ін.).

Діагноз гострого ОК-лейкозу, відповідно до критеріїв ВООЗ, потребує наявності щонайменше 20% злоякісних ОК у кістковому мозку і принаймні 10% від загальної кількості «білих клітин» у крові [1, 7, 34]. У деяких хворих виникає панцитопенія, при якій ОК становлять менше 10% (алейкемічний варіант ЛОК). Прогноз ЛОК несприятливий. Термін життя пацієнтів після встановлення діагнозу – менш ніж 1 рік. Хворі на ЛОК погано реагують на циторедуктивні ліки або хіміотерапію.

Патогенез САОК

вгору

Питання патогенезу потрібно починати з визначення біологічної ролі ОК в організмі людини. Ці клітини були вперше описані P. Ehrlich у 1878 р. і названі так завдяки особливому забарвленню великих гранул (див. рис. 1, 3). Зовнішній вигляд цих гранул навів ученого на помилкову думку про те, що вони існують, щоб годувати навколишні тканини (звідси назва клітин Mastzellen, від німецького Mast, або «відгодівля» тварин). У даний час ОК розглядають як дуже потужні клітини імунної системи, які беруть участь у всіх запальних процесах, і особливо IgE-опосередкованих механізмах формування патологічних станів. Вони широко поширені майже в усіх органах. Ці клітини розташовані близько до кровоносних і лімфатичних судин, периферійних нервів і на поверхні епітелію, що дає їм змогу виконувати різні функції (регуляторні, захисні) і брати участь у запальних реакціях.

Рис. 3. Будова ОК

 

Рис. 3. Будова ОК

ОК розвиваються з плюрипотентних клітин-попередників кісткового мозку, що експресують на своїй поверхні антиген CD34. Звідси вони розсіюються у вигляді попередників і проліферують та дозрівають у певних тканинах. Нормальний розвиток ОК потребує взаємодії між фактором росту мастоцитів, цитокінами і рецепторами c-Kit, які експресуються на ОК на різних стадіях їх розвитку. Фактор росту мастоцитів зв’язує білковий продукт протоонкогена c-Kit. На додаток до стимуляції проліферації мастоцитів фактор росту ОК стимулює розростання меланоцитів і синтез меланіну. З цим пов’язана гіперпігментація висипу на шкірі при мастоцитозі. ОК можуть бути активовані IgE-опосередкованими і не-IgE-залежними механізмами, в результаті чого вивільнюються різні хімічні медіатори, які накопичуються у секреторних гранулах, одночасно з чим відбувається синтез мембранних ліпідних метаболітів і запальних цитокінів (триптази, гістаміну, серотоніну, гепарину, тромбоксану, PGD2, LTC4, PAF, фактора хемотаксису еозинофілів, а також IL-1, -2, -3, -4, -5, -6 та ін.) [11].

Епізодичне вивільнення медіаторів з ОК, які зазнали надмірної проліферації, призводить до широкого спектру клінічних проявів (див. табл. 2). Така гіперпроліферація може являти собою реактивну гіперплазію або пухлинний процес. Порушення рецепторів c-Kit або надлишкова продукція їх лігандів, можливо, призводять до невпорядкованої клітинної проліферації. Мутація в локусі гена c-Kit спричинює конституціональну активацію і посилення його експресії на мастоцитах. Вважається, що саме така клональна проліферація відіграє ключову роль у патогенезі СМ [13, 37].

Нещодавні дослідження виявили, що імуногістохімічні та морфологічні зміни з боку ОК, які є критеріями ВООЗ для СМ (формування кластерів ОК, експресія CD25 на мастоцитах тощо; див. табл. 1), є причинно пов’язаними та специфічними для виникнення мутації в кодоні 816 тирозин-кіназного комплексу уражених ОК [29, 52, 54]. На жаль, існує інший аспект, який обмежує діагностичну цінність цієї мутації: так, під час прогресування СМ Kit-мутант D816V може зникнути. Взагалі, нещодавні генетичні висновки свідчать про те, що клінічно різні підтипи захворювань, які супроводжуються клінічними проявами САОК (у тому числі СМ, ОКЛ та САОК), на думку деяких авторів, повинні розглядатися радше як різні прояви однієї патології, аніж різні захворювання [1, 55-57].

Клінічна картина і діагностика САОК

вгору

На наш погляд, сучасні медичні дослідження все частіше звертаються до клінічних проявів хвороби з акцентом на індивідуальні особливості хворого. Так і у випадку САОК спочатку потрібно звернути увагу на клінічні симптоми, які пов’язані з активацією ОК, і на типові ураження шкіри. Існують певні складнощі, обумовлені великою кількістю різноманітних симптомів, які мають місце при САОК. Ця проблема виникає через широке розповсюдження ОК та велику кількість тригерів, які призводять до їх активації. Внаслідок цього симптоми можуть виникнути практично з боку усіх органів і тканин (табл. 3).

Таблиця 3. Найпоширеніші симптоми САОК

Окрім того, симптоми частіше розвиваються випадково, з періодами загострення та ремісії протягом багатьох років або десятиліть. Симптоми часто спочатку виникають в підлітковому віці або навіть в дитинстві, але лише в ретроспективі визначається їх зв’язок із САОК. Клінічний перебіг захворювання дуже варіабельний: симптоми можуть коливатися від вкрай тяжких (анафілаксія) до легких з нормальною якістю життя пацієнта. Клінічне обстеження повинно охоплювати: ретельний огляд стану шкіри (рис. 4), проведення тестів для визначення її гіперчутливості (наприклад, симптом Дар’є), оцінку загального стану пацієнта, контро­лю таких важливих симптомів, як гепатоспленомегалія та лімфаденопатія. Для визначення діагнозу у 2012 р. було запропоновано діагностичний алгоритм (рис. 5).

Рис. 4. Поширене ураження шкіри при мастоцитозі у дітей

 

Рис. 4. Поширене ураження шкіри при мастоцитозі у дітей

Потрібно звернути увагу, що, незважаючи на те, що визначення САОК є дуже складною задачею, розуміння та контроль цієї патології не тільки спеціалістами, а й лікарями первинної ланки дасть змогу запобігти розвитку можливих анафілактичних реакцій, а з іншого боку – своєчасно діагностувати тяжкі гематологічні та системні захворювання. Для діагностики САОК одночасно з урахуванням клінічних критеріїв (див табл. 1, 2) важливе значення має визначення підвищеного рівня медіаторів ОК у крові (триптаза, гістамін і гепарин) та екскреції метаболітів гістаміну (метилгістамін) в сечі. Іншими корисними маркерами, досить специфічними для САОК, є сироватковий хромогранін А (за відсутності серцевої та ниркової недостатності, нейроендокринного раку і використання інгібіторів протонної помпи), а також лейкотрієни та ізоформи PG (наприклад, LTЕ4, PGD2 і PG9а,11bPGF2) у крові та сечі. Таким чином, разом з характерною клінічною картиною ці маркери мають використовуватися для діагностики, терапії та прогнозу захворювання.

Рис. 5. Діагностичний алгоритм при САОК

 

Рис. 5. Діагностичний алгоритм при САОК

Але, аналізуючи дані літературних оглядів, стає зрозумілим, що залишаються невирішеними дуже багато питань. По-перше, дуже багато різних станів (деградація ензимів, зміни значення pH, утворення молекулярних комплексів) можуть змінювати рівень вищеназваних медіаторів у крові та перешкоджати діагностиці; по-друге – дуже часто каскад різноманітних медіаторних реакцій може бути запущений тільки одним активатором, та, крім того, вкрай обмежені можливості лабораторної діагностики [33, 36, 39, 40]. Тому дуже важливо враховувати інші клінічні стани та діагнози, ретельно проводити диференційну діагностику із захворюваннями, які мають схожу клінічну картину (табл. 4).

Таблиця 4. Захворювання, з якими необхідно проводити диференційну діагностику CАОК

Коли необхідні критерії САОК не знайдені, потрібно виключити патологію серцево-судинної системи, особливо ту, що супроводжується клінікою артеріальної гіпотензії та шоку; захворювання шкіри, інфекційну патологію, а також вегетативні та психічні розлади. Дуже важливим є визначення рівня триптази крові у випадках, коли залишаються певні сумніви. Навіть якщо її показники перебувають у межах норми, потрібне подальше визначення показника у разі повторення клінічної симптоматики. Важливо визначати рівень триптази у період загострення [42, 45-47, 49-51]!

Існує ще одне важливе і складне питання, коли в пацієнтів має місце синдром локальної активації ОК. Наприклад, у випадку розвитку кропив’янки, ангіонабряку, риніту та астми: у цих пацієнтів не спостерігається підвищена активність ані триптази, ані інших медіаторів ОК при проведенні лабораторних досліджень, що не виключає можливості розвитку у майбутньому системної реакції. Для вирішення цих питань ведуться подальші наукові дослідження.

Ідіопатична анафілаксія

вгору

Розглядаючи питання САОК, неможливо уникнути проблеми розвитку ідіопатичної анафілаксії. Як правило, у випадках розвитку анафілаксії можна легко знайти ідентифікований тригер. Неважливо, чи це укус бджоли, введення антибіотика, анестезія, що використовувалась під час операції, чи особлива їжа, найімовірніше причиною анафілаксії є очевидне.

Якщо тригер не можна негайно розпізнати, у більшості випадків його можна визначити після аналізу історії хвороби. Проте якщо для кількох повторних епізодів анафілаксії неможливо знайти причину та виключені усі відомі чинники, то проблема діагностується як ідіопатична анафілаксія, яка не є незвичайною і виявляється у 60% хворих з анафілактичними реакціями.

Ця патологія частіше зустрічається у дорослих, переважно в жінок. Водночас дослідження показали, що епізоди ідіопатичної анафілаксії траплялися і серед пацієнтів дитячого віку. Наймолодшим пацієнтом, якому було встановлено діагноз ідіопатичної анафілаксії, залишається 2-місячна дівчинка, в якої з’явилися сильний набряк губ, обличчя, язика та рук, дифузне почервоніння, дихальні розлади та набряк легень з невідомих причин. До 5 міс вона мала ще два подібні епізоди. Ретельні обстеження не дали змогу виявити чинник розвитку симптомів. Автори, які описали цей випадок, зазначають: «Ідіопатична анафілаксія може виникати у будь-якому віці, навіть у ранньому дитинстві» [20, 27, 38].

Клінічно ідіопатична анафілаксія практично не відрізняється від інших форм анафілаксії. Останніми досягненнями, які дали змогу частково вирішити проблему цієї хвороби, було підтвердження зв’язку між САОК, у тому числі СМ, та виявленням специфічних IgE до галактозо-альфа-1,3-галактози (alpha-gal). Таким чином, незважаючи на те, що багато епізодів спонтанної анафілаксії залишаються невизначеними, результати останніх досліджень, які стосуються проблеми захворювань із САОК і відкриття анафілактичних реакцій на галактозу-α-1,3-галактозу, дали змогу вченим визначитись у випадках, які раніше було б класифіковано як ідіопатичні [4, 5, 28, 31, 32, 44, 50].

Деякі дослідники класифікують пацієнтів з ідіопатичною анафілаксією у дві групи:

• ідіопатична генералізована анафілаксія (ІГ-А);
• ідіопатична ангіоедема-анафілаксія (ІА-А).

Висновки останніх досліджень щодо різних станів ідіопатичної анафілаксії дали змогу пояснити їх розподіл таким чином: у хворих на ІА-А спостерігається кропив’янка чи ангіоневротична атака із залученням верхніх дихальних шляхів у вигляді набряку гортані, тяжкого набряку глотки або масивного набряку язика без інших ознак системної анафілаксії. Пацієнти з ІГ-А страждають на кропив’янку або ангіоневротичну хворобу з бронхоспазмом, гіпотонією, синкопе або гастроінтестинальними симптомами і комбінованими розладами з боку верхніх дихальних шляхів або без них [25, 27].

Питання ідіопатичної анафілаксії потрібно розглядати окремо, тому в даному огляді ми зупинимося лише на випадках ідіопатичної анафілаксії, які пов’язані з САОК. Ідіопатична анафілаксія може мати однакові клінічні ознаки з САОК, в тому числі й наявність великої кількості медіаторів ОК у крові та сечі [46, 47, 51]. У випадку ідіопатичної анафілаксії визначається також високий рівень триптази, який має велике діагностичне значення для САОК. Докази єдиного патогенезу САОК та ідіопатичної анафілаксії підтверджуються виявленням в аналізах сечі метаболітів гістаміну, підвищення рівня гістаміну та триптази у плазмі крові. Біопсія шкіри, проведена у хворих на ідіопатичну анафілаксію, також продемонструвала збільшення числа ОК порівняно з нормою. Але їх кількість у хворих на ідіопатичну анафілаксію з часом зменшується на відміну від пацієнтів, які мають діагноз мастоцитозу (як системних, так і шкірних форм).

Механізм ефективного застосування глюкокортикостероїдів (ГКС) у лікуванні ідіопатичної анафілаксії ще остаточно не з’ясований. Пацієнти з даною патологією мають хорошу відповідь на антимедіаторну терапію з використанням антигістамінних препаратів (АГП), антагоністів лейкотрієнових рецепторів або стабілізаторів мастоцитів [28, 35]. Разом з цим отримання позитивного результату терапії можливе за рахунок пригнічення активації цитокінів ОК.

Наприкінці слід зазначити, що діагноз ідіопатичної анафілаксії є діагнозом винятку. Можливо, найбільш поширеними станами, які слід враховувати при диференціальній діагностиці, є соматоформні реакції.

Але потрібно звернути увагу на те, що у тяжких діагностичних випадках ідіопатичної анафілаксії сучасні рекомендації підкреслюють необхідність обов’язкового обстеження кісткового мозку з проведенням імуногістохімічних і генетичних досліджень.

Проблеми лікування САОК

вгору

Головним у терапії цього синдрому є запобігання контактам пацієнтів з можливими чинниками дегрануляції мастоцитів. Серед них найбільш відомі наступні: отрута комах, вплив високої або низької температури, механічні подразнення, алкоголь або ліки (наприклад, аспірин, рентген-контрастні речовини, анестетики тощо). Водночас слід враховувати індивідуальні особливості кожного пацієнта та оцінювати можливі тригери для їх подальшого уникнення.

Потрібно ще раз наголосити про необхідність окремого підходу в кожному конкретному випадку для певної людини. Хворих з САОК слід лікувати відповідно до розвитку симптомів та ускладнень. Стосовно лікарських засобів, які призначають при САОК, терапія, яка заснована на доказах, складається з АГП та мембраностабілізуючих препаратів (базова терапія; табл. 5), що доповнюється, коли це необхідно, призначенням лікарських засобів для лікування ускладнень (симптоматична терапія; див. табл. 5).

Таблиця 5. Препарати, які використовують для лікування САОК

Першою лінією терапії є Н₁- або Н₂-блокатори рецепторів гістаміну, модифікатори антилейкотрієнових рецепторів, кромоглікат натрію, ГКС і препарат моноклональних антитіл до імуноглобуліну Е (IgE) – омалізумаб. Аналіз метаболітів гістаміну та простагландинів у сечі є основою вибору схеми лікування з визначенням показань і протипоказань до їх призначення. У середньому, бажано проводити терапію протягом 4 тиж. Разом з тим, проводити одночасно зміни в режимі лікування не рекомендується, оскільки це може спричинити загострення процесу. Неефективні або шкідливі препарати повинні бути швидко відмінені.

Усім пацієнтам з високим ризиком розвитку анафілаксії і підтвердженим діагнозом мастоцитозу потрібно призначати автоінжектор з епінефрином.

Кетотифен засвідчив свою ефективність у деяких дослідженнях у пацієнтів з ідіопатичною анафілаксією. Стосовно використання кромонів слід зазначити, що вони, на жаль, мають низький ефект у пацієнтів із системними реакціями.

АГП ІІ покоління, як правило, призначають двічі на добу. За наявності симптомів з боку травного тракту до терапії додають препарати блокаторів Н₂-гістамінових рецепторів.

У пацієнтів з тяжкими системними реакціями показано використання ГКС у мінімально ефективній дозі. Модифікатори лейкотрієнових рецепторів, такі як монтелукаст і зілеутон, використовують як препарати другої лінії та як додаткову терапію. Є дані, що свідчать про необхідність урахування побічних ефектів цих препаратів, особливо психічних розладів.

Незважаючи на те що механізм ефективності омалізумабу в пацієнтів із САОК досі не з’ясований, він рекомендований до використання у випадках як первинного, так і вторинного САОК. Особливе значення це має для пацієнтів з інсектною анафілаксією та необхідністю проведення алерген-специфічної імунотерапії. За неефективності терапії можливе використання циклоспорину А, низьких доз метотрексату й азатіоприну в комбінації з преднізолоном.

Препарати, що мають циторедуктивні властивості, зокрема інтерферон-α (INF-α) та кладрибін, ефективні в пацієнтів з тяжкими проявами СМ і ЛОК для контролю загострень хвороби. Останні дослідження засвідчили ефективність використання мідостаурину (інгібітор тирозин-кінази з активністю проти D816V Kit) у пацієнтів з тяжким перебігом СМ. Цей препарат також має вплив на IgE-залежну активацію ОК. З побічних ефектів використання мідостаурину потрібно відмітити нудоту і блювання, а також розвиток цитопенії.

Із сучасних препаратів ще потребує уваги іматиніб – інгібітор протеїн-тирозин-кінази, який пригнічує тирозин-кіназу Bcr-Abl in vitro на клітинному та in vivo рівнях, є сильним інгібітором рецептора тирозин-кінази щодо тромбоцитарного фактора росту (ТФР) і пригнічує ТФР-опосередковані зміни з боку клітин. Але цей препарат рекомендовано виключно у випадку мультиклональних порушень з боку ОК. Циторедукційні засоби рекомендовані і призначаються разом з антимедіаторними препаратами [27, 28, 33].

Поліхіміотерапія, в тому числі інтенсивні режими індукції, що використовують у лікуванні гострої мієлоїдної лейкемії, а також використання стовбурових клітин представляють дослідницький інтерес, оскільки ці підходи обмежені спостереженням за окремими пацієнтами.

На жаль, ще не існує інструментів для прогнозування конкретних терапевтичних властивостей препаратів і визначення оптимальних схем лікування САОК. Однак, особливо у випадках неагресивного перебігу захворювання, що відзначається у переважної більшості пацієнтів, лікуванням досягається лише часткове поліпшення. Таким чином, практичний лікар зобов’язаний використовувати та випробовувати усі можливі терапевтичні сучасні засоби для досягнення контролю над перебігом захворювання. І, нарешті, хоча клінічні випробування для САОК зустрічаються досить рідко, вони повинні мати пріоритетний напрям.

Висновки

вгору

САОК охоплює розлади, які потенційно можуть впливати на роботу практично всіх органів і систем організму людини шляхом патологічного вивільнення медіаторів нормальних ОК у тканинах або накопичення генетично змінених ОК з ризиком їх активації. Сучасні літературні дані свідчать про те, що САОК – дуже поширений патологічний стан. Отже, в пацієнтів, які мають хронічну мультисистемну патологію з нез’ясованими причинами, обов’язково необхідно проводити диференційну діагностику з САОК. У більшості випадків САОК-діагностика можлива завдяки відносно неінвазійним методам дослідження. Ефективна терапія часто складається просто з АГП та мембраностабілізаторів ОК з використанням за необхідності симптоматичної терапії. Сподіваємося, що наступне вивчення проблеми САОК відкриє завісу в патогенезі багатьох захворювань, які на сьогодні залишаються нерозпізнаними.

Список літератури

1. Захарцева Л. М., Шатрова К. М., Крячок И. А. Системный мастоцитоз с преимущественным поражением костной и лимфатической системы (обзор литературы и случай из практики). Онкология. 2015;17(4):236-242.

2. Халиулин Ю. Г. Мастоцитоз: клинические проявления, методы диагностики и тактика ведения пациентов. Лечащий врач. 2012. URL: https://www.lvrach.ru/2012/08/15435510.

3. Aalto-Korte K, Makinen-Kiljunen S. False negative SPT after anaphylaxis. Allergy. 2001;56:461-468.

4. Acero S, Blanco R, Bartolome B. Anaphylaxis due to a tick bite. Allergy. 2003;58:824-825.

5. Afonso N, Shetgaonkar P, Dag A, Rataboli PV. Cetirizine-induced anaphylaxis: a rare adverse drug reaction. Br J Clin Pharmacol. 2009;7(5):577-578.

6. Akin C, Alam R et al. Mast Cells and Mastocytosis. Immunol Allergy Clin N Am. 2006;26(3):387-601.

7. Akin C, Fumo G, Yavuz AS, Lipsky PE, Neckers L, Metcalfe DD. A novel form of mastocytosis associated with a transmembrane c-kit mutation and response to imatinib. Blood. 2004;103:322-332.

8. Akin C, Scott LM, Kocabas CN, Kushnir-Sukhov N, Brittain E, Noel P, Metcalfe DD. Demonstration of an aberrant mast-cell population with clonal markers in a subset of patients with «idiopathic» anaphylaxis. Blood. 2007;110(7):2331-2333.

9. Akin C, Soto D, Brittain E, Chhabra A, Schwartz LB, Caughey GH, Metcalfe DD. Tryptase haplotype in mastocytosis: Relationship to disease variant and diagnostic utility of total tryptase levels. Clinical immunology. 2007;123(3):268-271.

10. Akin C. Anaphylaxis and mast cell disease: What is the risk? Current Allergy & Asthma Reports. 2010;10:34-38.

11. Akin C. What does a basophil do? Blood. 2007;110(3):790-791.

12. Akin, et al. Mast Cell Activation Syndrome: Proposed Diagnostic Criteria: Towards a global classification for mast cell disorders. J Allergy Clin Immunol. 2010;126(6):1099-1105.

13. Alvarez-Twose I, Jara-Acevedo M, Morgado JM, Garcıa-Montero A, Sanchez- Mu~noz L, Teodosio C, et al. Clinical, immunophenotypic, and molecular characteristics of well-differentiated systemic mastocytosis. J Allergy Clin Immunol. 2016;137:168-178.

14. American Academy of Allergy, Asthma and Immunology (AAAAI). Position statement. Board of Directors. Idiopathic environmental intolerances. J Allergy Clin Immunol. 1999;103:36-40.

15. Antony SJ, Fisher RH. Association of penicillin allergy with idiopathic anaphylaxis. J Fam Pract. 1993;37:499-502.

16. Arkinstall WW. Beta-blocker therapy and the risk of anaphylaxis.CMAJ.1987;137:370-371.

17. Arock M, Sotlar K, Akin C, Broesby-Olsen S, Hoermann G, Escribano L, et al. KIT mutation analysis in mast cell neoplasms: recommendations of the European Competence Network on Mastocytosis. Leukemia. 2015;29:1223-1232.

18. Axelsson J, Rippe A, Venturoli D, Sward P, Rippe B. Effects of early endotoxemia and dextran-induced anaphylaxis on the size selectivity of the glomerular filtration barrier in rats. Am J Physiol Renal Physiol. 2009;296:242-248.

19. Balkissoon RD, Baroody FM, Togias A. Disorders of the upper airways. In: Mason RJ, Murray JF, Broaddus VC, Nadel JA. Murray & Nadel’s Textbook of Respiratory Medicine, 4th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders, 2005.

20. Barzegar S, Rosita A, Pourpak Z, Bemanian MH, Shokouhi R, Mansouri M, et al. Common causes of anaphylaxis in children: The first report of anaphylaxis registry in Iran. WAO Journal. 2010;3:9-13.

21. Bascones O, Rodríguez-Pérez R, Juste S, Moneo I, Caballero M. Lettuce-induced anaphylaxis. Identification of the allergen involved. J Investig Allergol Clin Immunol. 2009;19(2):154-157.

22. Blatman KH, Grammer LC. Idiopathic anaphylaxis. In: Castells MC, et al. Anaphylaxis and Hypersensitivity Reactions. New York, NY: Humana Pr (Springer). 5:223-334.

23. Bodemer C, Hermine O, Palmerini F, Yang Y, Grandpeix-Guyodo C, Leventhal PS, et al. Pediatric mastocytosis is a clonal disease associated with D816V and other activating c-KIT mutations. J Invest Dermatol. 2010;130:804-815.

24. Bonadonna P, Perbellini O, Passalacqua G, Caruso B, Colarossi S, Dal Fior D, et al. Clonal mast cell disorders in patients with systemic reactions to Hymenoptera stings and increased serum tryptase levels. J Allergy Clin Immunol. 2009;123:680-686.

25. Bork K. Hereditary angioedema with normal C1 inhibitor activity including hereditary angioedema with coagulation factor XII gene mutations. Immunol Allergy Clin N Am. 2006;26:709-724.

26. Bousquet J. Sleep and allergic rhinitis. AAAAI Annual Meeting. Philadelphia, PA.: 2008; unpublished paper provided as handout at session, «Allergic Rhinitis and Sleep Disorders: Evidence for the Relationship and Impact of Therapy», part of workshop on Allergic Rhinitis and the Relationship to Other Diseases. Friday, March 14, 2008.

27. Boxer M, Greenberger PA, Patterson R. Clinical summary and course of idiopathic anaphylaxis in 73 patients. Arch Int Med. 1987;147:269-272.

28. Boxer MB, Greenberger PA, Patterson R. The impact of prednisone in life-threatening idiopathic anaphylaxis: Reduction in acute episodes and medical costs. Ann Allergy. 1989;62:201-204.

29. Brockow K, Metcalfe DD. Mastocytosis. Chem Immunol Allergy. 2010;95:110-124.

30. Brockow K. Epidemiology, prognosis, and risk factors in mastocytosis. Immunol Allergy Clin North Am. 2014;34:283-295.

31. Brooke C. «Teenage girl suffering from allergies may have been killed by brushing her teeth with Aquafresh». Mail Online, online edition of the Daily Mail, London, UK, 2011.

32. Brotherton JM, Gold MS, Kemp AS, McIntyre PB, Burgess MA, Campbell-Lloyd S. Anaphylaxis following quadrivalent human papillomavirus vaccination. CMAJ. 2008;179:525-533.

33. Brown, AF. Anaphylactic shock: Mechanisms and treatment. J Accid Emerg Med. 1995;12(2):89-100.

34. Butterfield J. Systemic mastocytosis: Clinical manifestations and differential diagnosis. Immunol Allergy Clin N Am. 2006;26(3):487-513.

35. Butterfield J. Treatment of hypereosinophilic syndromes with prednisone, hydroxyurea, and interferon. Immunol Allergy Clin N Am. 2007;27:493-518.

36. Butterfield JH. Increased leukotriene E4 excretion in systemic mastocytosis. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 92:73-76.

37. Cem Akin, MD, Ann Arbor, Mich. Mast cell activation syndromes. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(2):349-355.

38. Cooper SM, Schuller D F. Fausnight T.B. Idiopathic anaphylaxis in infancy. Allergy Clin Immunol. 2011;127:249.

39. Doyle LA, Sepehr GJ, Hamilton MJ, Akin C, Castells MC, Hornick JL. A clinicopathologic study of 24 cases of systemic mastocytosis involving the gastrointestinal tract and assessment of mucosal mast cell density in irritable bowel syndrome and asymptomatic patients. Am J Surg Pathol. 2014;38:832-843.

40. Fanning LB, Boyce JA. Lipid mediators and allergic diseases. Ann Allergy Asthma Immunol. 2013;111:155-162.

41. Fellinger C, Hemmer W, W€ohrl S, Sesztak-Greinecker G, Jarisch R, Wantke F. Clinical characteristics and risk profile of patients with elevated baseline serum tryptase. Allergol Immunopathol (Madr). 2014;42:544-552.

42. Moldering GJ, Brettner S, Homann J, Afrin L B. Mast cell activation disease: a concise practical guide for diagnostic workup and therapeutic options. J Hematol Oncol. 2011;4:23-33.

43. Gülen T, Hägglund H, Dahlén B, Nilsson G. Mastocytosis: the puzzling clinical spectrum and challenging diagnostic aspects of an enigmatic disease. J. Int. Med. 2016;279(3):211-221. Julie K. Kim, David A. Khan. Idiopathic Anaphylaxis – A Diagnostic and Therapeutic Dilemma. Curr Treat Options Allergy. 2015;2:183-192.

44. Lyons JJ, Yu X, Hughes JD, Le QT, Jamil A, Bai Y, et al. Elevated basal serum tryptase identifies a multisystem disorder associated with increased TPSAB1 copy number. Nat Genet. 2016;48:1564-1569.

45. McNeil BD, Pundir P, Meeker S, Han L, Undem BJ, Kulka M, et al. Identification of a mast-cell-specific receptor crucial for pseudo-allergic drug reactions. Nature. 2015;519:237-241.

46. Metcalfe DD, Pawankar R, Ackerman SJ, Akin C, Clayton F, Falcone FH, et al. Biomarkers of the involvement of mast cells, basophils and eosinophils in asthma and allergic diseases. World Allergy Organ J. 2016;9:7.

47. Valent P, Akin C, Arock M, et al. Definitions, Criteria and Global Classification of Mast Cell Disorders with Special Reference to Mast. Int Arch Allergy Immunol. 2012;157:215-225.

48. Ravi A, Butterfield J, Weiler CR. Mast cell activation syndrome: improved identification by combined determinations of serum tryptase and 24-hour urine 11bprostaglandin2a. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014;2:775-778.

49. Sampson HA, Mu~noz-Furlong A, Bock SA, Schmitt C, Bass R, Chowdhury BA, et al. Symposium on the definition and management of anaphylaxis: summary report. J Allergy Clin Immunol. 2005;115:584-591.

50. Schwartz LB. Diagnostic value of tryptase in anaphylaxis and mastocytosis. Immunol Allergy Clin North Am. 2006;26:451-63.

51. Soderberg ML. The Mast Cell Activation Syndrome: A Mini Review. MOJ Immunol. 2015;2(1).

52. Theoharides TC, Valent P, Akin C. Mast cells, mastocytosis, and related disorders. N Engl J Med. 2015;373:163-72.

53. Tkaczyk C, Horejsi V, Iwaki S, Draber P, Samelson LE, Satterthwaite AB, et al. NTAL phosphorylation is a pivotal link between the signaling cascades leading to human mast cell degranulation following Kit activation and Fc epsilon RI aggregation Blood. 2004;104:207-14.

54. Valent P, Akin C, Arock M, Brockow K, Butterfield JH, Carter MC, et al. Definitions, criteria and global classification of mast cell disorders with special reference to mast cell activation syndromes: a consensus proposal. Int Arch Allergy Immunol. 2012;157:215-225.

55. Valent P, Akin C, Escribano L, et al. Standards and standardization in mastocytosis: consensus statements. Eur J Clin Invest. 2007;37(6):435-453.

56. Valent P, Akin C, Metcalfe DD. Mastocytosis: 2016 updated WHO classification and novel emerging treatment concepts. Blood. 2017;129:1420-1427.

Синдром активации мастоцитов: современный взгляд на проблему

Е. Н. Охотникова¹, Е. В. Шарикадзе¹, О. Н. Грищенко²

¹ Национальная медицинская академия последипломного образования им. П. Л. Шупика

² Национальная детская специализированная больница «ОХМАТДЕТ»

Резюме

Нарушения, которые характеризуются синдромом активации тучных клеток (мастоцитов), включают широкий спектр различных заболеваний: от крайне редких – орфанных до широко распространенных. Активация тучных клеток может происходить с участием различных иммунологических механизмов и под воздействием многих триггеров. Появление термина «синдром активации тучных клеток» открыло новую эру в изучении данной проблемы.

В статье рассматриваются вопросы заболеваний, протекающих с синдромом активации тучных клеток. Авторы проводят детальный анализ данных литературы и, анализируя полученную информацию, предлагают собственное видение проблемы. Особое внимание в статье уделяется вопросам современной классификации, диагностике и лечению. Озвучена проблема идиопатической анафилаксии и возможности ее развития у детей.

Ключевые слова: синдром активации тучных клеток, анафилаксия, триптаза, мастоцитоз, дети.

The syndrome of mast cell activation: a modern view on the problem

O.M. Okhotnikova¹, O.V. Sharikadze¹, O.M. Grischenko2

¹ Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education

² National Children’s Specialized Hospital «OKHMATDIT»

Abstract

The disorders that are characterized by the syndrome of mast cell activation include a wide range of different diseases: from extremely rare-orphan to widespread. Activation of mast cells can occur with the participation of various immunological mechanisms and under the influence of many triggers. The appearance of the term «mast cell activation syndrome» opened a new era in the study of this problem.

The article deals with the problems of diseases occurring with the syndrome of activation of mast cells. The authors carry out a detailed analysis of the literature data and, analyzing the information obtaining, offer their own vision of the problem. Particular attention is paid to the issues of modern classification, diagnosis and treatment. The theme of idiopathic anaphylaxis and the possibility of its development in children have been raised.

Key words: mast cell activation syndrome, anaphylaxis, tryptase, mastocytosis, children.