Переваги комбінованих антисептичних препаратів у профілактиці та лікуванні захворювань горла


Як правило, при лікуванні хвороб горла необхідно усунути відразу дві причини: знищити шкідливу мікрофлору і усунути больові відчуття. Для цього в клінічній практиці використовують спеціальні препарати, які містять як антисептичні речовини, так і анестетики. Такі препарати випускають, як правило, у формі розчину для полоскань горла, аерозолів і пастилок для розсмоктування.

Одним з таких комбінованих лікувальних препаратів, що представлений на ринку України, є Лідоксан фармацевтичної компанії Lek Pharmaceuticals d.d., Словенія, до складу якого входить периферійний місцевий анестетик лідокаїну гідрохлорид в концентрації 1 мг та антисептик хлоргексидину дигідрохлорид в концентрації 5 мг у формі льодяників або лідокаїну гідрохлорид в концентрації 0,5 мг та антисептик хлоргексидину диглюконат в концентрації 2 мг у формі спрею. Показаннями до його застосування є запальні та інфекційні захворювання порожнини рота й глотки, які супроводжуються болем під час ковтання та подразненням.

Основними критеріями, що висуваються до лікарських засобів, є: достатня доказова база клінічної ефективності та безпеки діючих речовин, відсутність токсичності та міжлікарської взаємодії, можливість досягнення та підтримання клінічного ефекту при застосуванні мінімальних доз препарату, прийнятна ціна та легкість у використанні, що значно впливає на комплаєнс з боку пацієнтів. Відповідність чи невідповідність Лідоксану цим критеріям можна встановити шляхом ретельного аналізу активних його складових – хлоргексидину та лідокаїну.

Хлоргексидин. Препарат був синтезований ще в 1947 р. при розробці протималярійних препаратів. З 1957 р. показання для його застосування були розширені і охоплювали не лише обробку шкіри, а й застосування в офтальмології, урології, гінекології, хірургії та отоларингології як антибактеріального засобу [1]. На сьогодні хлоргексидин є одним з тих препаратів, які включені до Переліку основних лікарських засобів Всесвітньої організації охорони здоров’я – переліку найважливіших препаратів, необхідних для базової медичної допомоги.

Хлоргексидин переважно використовують у вигляді солі: дигідрохлорид, діацетат чи диглюконат. Дослідження in vitro визначили 100% ефективність хлоргексидину при 30-секундній експозиції відносно знищення різноманітних грампозитивних і грамнегативних бактерій, у тому числі анаеробів [6]. Більшість авторів, використовуючи методи культивування пластин, виявили безпосередній антибактеріальний ефект і наявність субстанції ще впродовж щонайменше 7 год після полоскання рота з 0,12% хлоргексидином (15 мл/30 с), при цьому зниження життєздатності бактерій відразу після нанесення препарату спостерігалось на рівні 72-87% (<1 log10) і становило 58-88% (<1 log10) через 7 год після полоскання рота [7]. Препарат також чинить протигрибкову дію відносно дерматофітів, грибів та швидко інактивує деякі ліпофільні віруси (наприклад, вірус грипу, герпесу, ВІЛ) [2].

Механізм дії хлоргексидину прямо пов’язаний з його біохімічною будовою. Хлоргексидин є бісбігуанідною композицією з катіонними властивостями. Бактерицидний ефект є результатом зв’язування цього катіона з негативно зарядженими стінками бактеріальних клітин. Молекула хлоргексидину є симетричною з двома хлорфенільними кільцями та двома бігуанідними групами, з’єднаними центральним гексаметиленовим ланцюгом. При фізіологічному рівні рН солі хлоргексидину дисоціюють і вивільняють позитивно заряджений катіон хлоргексидину, який і забезпечує його антисептичну дію на грампозитивні (наприклад, Micrococcus sрp., Staphylococcus sрp., Streptococcus sрp., Bacillus sрp., Clostridium sрp., Corynebacterium sрp.) та на грамнегативні мікроорганізми (хоча й меншою мірою), переважно на вегетативні форми (за кімнатної температури він не є активним проти бактеріальних спор).

Позитивно заряджений йон хлоргексидину має високу ступінь спорідненості до негативно заряджених фосфатних груп клітинних мембран. Молекула хлоргексидину несе потужний позитивний заряд і таким чином абсорбується на негативно заряджених ділянках бактерійної клітинної стінки. Абсорбція специфічна і локалізується на спеціальних, фосфатовмісних ділянках бактерійної клітинної стінки. Це порушує цілісність клітинної мембрани і призводить до підвищеної проникності.

Взаємодіючи з фосфатними групами на поверхні клітини, молекула хлоргексидину призводить до зсуву осмотичної рівноваги, порушення цілісності та загибелі клітини. Бактеріостатичний ефект хлоргексидину пояснюється тією самою здатністю адсорбуватися на поверхні шкіри і слизових оболонках людини і вивільнятися з плином часу. Завдяки цій властивості хлоргексидин став «золотим стандартом» в стоматології, де показав відмінні результати при лікуванні гінгівітів, стоматитів, афт, пародонтитів, альвеолітів [8].

При використанні більшості антисептичних засобів необхідне їхнє часте застосування, щоб запобігти утворенню бляшки через швидке розмноження бактерій у ротовій порожнині. Враховуючи, що більшість інтраоральних поверхонь заряджені негативно, хлоргексидин має переваги у застосуванні, оскільки добре розподіляється в ротовій порожнині і зберігається в достатній концентрації протягом тривалого часу. Бактерії в бактеріостатичній фазі не розмножуються, і їх метаболічна активність значно інгібується та, ймовірно, зменшується їхня здатність виробляти речовини, необхідні для адгезії. Крім того, наявність сильних катіонних молекул (бісбігуанідів, сполук четвертинного амонію) може перешкоджати неспецифічним механізмам адгезії, конкуруючи, наприклад, з йонами кальцію. У літературі описані приклади того, як молекула хлоргексидину може пригнічувати здатність бактеріальних клітин формувати біоплівки – одні з найбільш небезпечних і стійких колоніальних форм існування мікроорганізмів.

Після місцевого застосування на уражену ділянку шкіри хлоргексидин абсорбується зовнішнім шаром шкіри, що забезпечує тривалий бактерицидний вплив на шкіру. Під час фармакокінетичних досліджень виявлено, що приблизно 30% хлоргексидину залишається у ротовій порожнині після промивання, а далі поступово вивільняється у слину. Пацієнти ковтають близько 4% хлоргексидину. Після перорального застосування хлоргексидину зв’язування з білками плазми є недостатнім. Хлоргексидин не накопичується. Метаболізується тільки незначна частина, 10% адсорбованої діючої речовини виводиться з сечею, а 90% – з калом. [2].

Літературні дані свідчать про те, що хлоргексидин запобігає інактивації α1-антитрипсину (α1-АТ), індукованої нейтрофілами, через пряму інгібуючу дію на хлорнуватисту кислоту (HOCl). Це свідчить про можливість хлоргексидину захищати тканини при запаленні не тільки завдяки його антимікробним властивостям, а й за рахунок його протизапального впливу на токсичні продукти нейтрофілів [5].

Слід зазначити, що однією з головних переваг хлоргексидину, крім потужної антимікробної дії, є його здатність при зв’язуванні з різними субстратами зберігати свою антимікробну активність. При цьому відбувається його повільне вивільнення при збереженні ефективної концентрації. Ця властивість відома як субстативність. На ефективність хлоргексидину не впливає наявність крові, гною, слини [1].

Тобто, хлоргексидин діє на рівні клітинної мембрани, підвищуючи її проникність. Після нанесення на слизову оболонку він може тривалий час забезпечувати бактеріостатичний та бактерицидний ефекти, оскільки вимивання адсорбованого поверхнею слизової оболонки хлоргексидину дуже повільне (зміщується іонами кальцію зі слини). При низьких концентраціях хлоргексидину забезпечується бактеріостатичний ефект; при високих концентраціях – бактерицидний ефект (порушення мембрани та загибель клітин).

Перевагами хлоргексидину окрім наявності виражених бактеріостатичного та бактерицидного ефектів є:

• достатня доказова база клінічної ефективності та безпеки застосування препарату;
• відсутність резистентності до хлоргексидину, незважаючи на більш ніж 60-річний період активного застосування препарату в клініці;
• можливість пригнічення здатності бактеріальних клітин формувати біоплівки та утворення бляшки шляхом осадження факторів аглютинації в слині та витіснення кальцію з матриці бляшки;
• зниження адсорбції зубного нальоту на поверхні зубів шляхом зв’язування з мембранами бактерій навіть при низьких концентраціях;
• можливість тривалого знаходження на слизовій оболонці та його повільна дезактивація (хлоргексидин абсорбується на поверхні зубів, розташованих у роті пластинах або слизовій оболонці порожнини рота; це дає змогу препарату залишатися в ротовій порожнині протягом більш тривалого часу);
• безпека застосування препарату та низький ризик розвитку побічних ефектів (лише при тривалому та безперервному застосуванні хлоргексидину може спостерігатися тимчасове коричневе забарвлення зубів);
• протизапальні властивості препарату;
• прийнятне співвідношення ціна–якість.

Лідокаїн. Другим активним компонентом препарату Лідоксан є лідокаїн. Щодо лідокаіну, то його перші клінічні оцінки були проведені з 1944 по 1947 р. [4]. Лідокаїну гідрохлорид є периферійним місцевим анестетиком амідного типу. Він виявляє поверхневий аналгетичний ефект без затримки проведення нервових імпульсів у місці введення.

Як місцевий анестетик, лідокаїн має той самий механізм дії, що й інші препарати цієї групи: він блокує генерацію і проведення нервових імпульсів у чутливих, рухових і вегетативних нервових волокнах. Він безпосередньо впливає на мембрани клітин, інгібуючи надходження йонів натрію в нервові волокна через мембрани. У зв’язку з прогресуючим поширенням анестезувального ефекту зростає поріг електричного збудження в периферійних нервах, проведення нервового імпульсу сповільнюється, а відтворення потенціалу дії послаблюється, що, в кінцевому дідсумку, призводить до повного блокування нервового імпульсу. Загалом, місцеві анестетики швидше блокують вегетативні нерви, дрібні немієлінізовані і дрібні мієлінізовані, ніж великі мієлінізовані волокна. На молекулярному рівні лідокаїн специфічно блокує натрієві йонні канали в неактивному стані, що перешкоджає генеруванню потенціалу дії, запобігаючи проведенню нервового імпульсу при місцевому застосуванні лідокаїну поблизу нерва. Вплив на периферійні нерви є важливим, якщо лідокаїн застосовується як місцевий анестетик [2]. Анестезуюча дія лідокаїну після місцевого застосування проявляється через 2-5 хв та триває від 30 до 45 хв. Анестезія є поверхневою та не поширюється на підслизові структури.

Слід зазначити, що, за даними деяких дослідників, були повідомлені антибактеріальні ефекти місцевих анестетиків in vitro та in vivo, але тільки у достатньо високих мілімолярних концентраціях. Лідокаїн (у дозі 37 ммоль) пригнічує ріст Escherichia coli та Streptococcus pneumoniae, але не впливає на Staphylococcus aureus або Pseudomonas aeruginosa. Натомість, інші автори виявили, що лідокаїн пригнічує ріст усіх вищезгаданих бактерій. Використовуючи модель рани з морської свинки, лідокаїн (у дозі 74 ммоль) індукував зменшення росту бактерій до 30% у заражених S. aureus. Вважається, що місцеві анестетики відомі своїм гальмуванням надмірних запальних реакцій без суттєвого порушення імунітету господаря.

Що стосується протизапальних властивостей місцевих анестетиків, зокрема лідокаїну, досліджено його здатність безпосередньо впливати на поліморфоядерні лейкоцити (PMNs) – знижували індуковану фактором некрозу пухлин-α (TNF-α) регуляцію експресії поверхні CD11b / CD18 на PMNs in vitro, а також на функції макрофагів та моноцитів. Таким чином, місцеві анестетики здатні впливати на міграцію та накопичення в місці запалення поліморфоядерних лейкоцитів [9, 10].

Ступінь системної абсорбції лідокаїну залежить від шляху введення та ділянки застосування. Він швидко абсорбується з травного тракту, слизових оболонок та через пошкоджену шкіру, однак перед потраплянням у системний кровотік більша його частина розкладається. Абсорбція зі слизових оболонок після місцевого застосування залежить від перфузії та загальної дози. Через 30 хв після застосування менше ніж 17% дози може виводитись в незміненому стані з травного тракту та менше ніж 1,5% – з інших тканин.

Лідокаїн метаболізується шляхом першого проходження через печінку. Він деалкілується у печінці. Перші два метаболіти є фармакологічно активними. У деяких пацієнтів ці два метаболіти чинять токсичний вплив на центральну нервову систему. Він виводиться головним чином нирками у формі метаболітів, 10% – у вигляді незміненої субстанції. Біологічний період напіввиведення лідокаїну становить 1,5-2 год у дорослих пацієнтів та 3 год – у новонароджених. Біологічний період напіввиведення метаболітів лідокаїну становить 2-10 год та збільшується при застійній серцевій недостатності, захворюваннях печінки та інфаркті міокарда. Лідокаїн є інгібітором ферменту CYP1A2 та меншою мірою – ізоферментів 2D6 та 3A4, але взаємодії із субстратами цих ферментів при застосуванні препарату в рекомендованих дозах є клінічно незначущими.

У здорових дорослих, які застосовують 2% розчин для промивання ротової порожнини, лідокаїн в плазмі крові не виявлявся. У дітей та дорослих з імунною недостатністю лідокаїн повторно абсорбується через слизову оболонку ротової порожнини у плазму крові. Концентрація лідокаїну в плазмі крові становить приблизно 0,2 мкг/мл, але токсична концентрація у плазмі становить 5 мкг/мл. Співвідношення між ефективністю та токсичністю є сприятливим. Спричинені лідокаїном алергічні реакції спостерігаються дуже рідко [2].

Перевагами лідокаїну є:

• достатня доказова клінічна база ефективності та безпеки застосування препарату;
• можливість досягнення швидкого вираженого достатньо тривалого знеболюючого ефекту;
• низький ризик розвитку побічних ефектів та відсутність системної дії;
• прийнятне співвідношення ціна–якість.

Механізм дії та переваги Лідоксану обумовлені вищенаведеними властивостями двох основних його компонентів. Хлоргексидин у складі препарату Лідоксан використовується у вигляді двох солей дигідрохлориду та диглюконату, які є високо розчинними у воді і спиртах. Ці форми мають додаткову перевагу, оскільки при фізіологічному значенні рН вивільняються активні компоненти з позитивним йонним зарядом, чим забезпечується стійка антисептична дія препарату [1]. Лідокаїну гідрохлорид, своєю чергою, забезпечує досягнення швидкого знеболюючого ефекту.

Випускається Лідоксан у формі спрею для ротової порожнини та льодяників (з лимонним та ментоловим смаком) для місцевого застосування. Переваги застосування такого способу доставки лікарських препаратів полягають у хорошому контролі та покращенні фармакокінетичної відповіді: краща здатність локалізувати лікарський засіб відповідно до місця захворювання та забезпечити відповідний контроль локальної концентрації при меншій загальній дозі. Більше того, оскільки дозування препарату у ці форми (спрей та льодяники) забезпечується професійним персоналом, нівелюється ризик передозування. У пацієнтів, як правило, не виникає проблем з їх застосуванням за допомогою детальної інструкції з використання.

Препарат у вигляді спрею та льодяників не містить сахарози, тому його можна застосовувати пацієнтам з цукровим діабетом. Льодяники містять сорбіт (E420), тому при непереносимості деяких цукрів необхідна консультація з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб. Відомостей про негативний вплив препарату у період вагітності або годування груддю не виявлено. Однак спеціальні дослідження у цієї категорії пацієнтів не проводились. Немає й досліджень щодо впливу препарату на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Рекомендована доза для дорослих та дітей віком від 12 років – від 6 до 10 льодяників на день залежно від тяжкості симптомів (льодяник слід повільно розсмоктувати у ротовій порожнині кожні 2,5-4 год), дітям віком від 6 до 12 років – половину дози дорослої людини, тобто від 3 до 5 льодяників на день залежно від тяжкості симптомів (кожні 5-8 год). Максимальна разова доза для дорослих становить 5 мг хлоргексидину (0,08 мг/кг маси тіла) і 1 мг лідокаїну (0,02 мг/кг маси тіла), що відповідає 1 льодянику. Максимальна добова доза хлоргексидину становить 50 мг, а максимальна добова доза лідокаїну становить 10 мг, що відповідає 10 льодяникам.

При використанні спрею Лідоксан дорослим та дітям від 12 років рекомендовано 3-5 послідовних натиснень на насадку розпилювача; процедуру повторювати від 6 до 10 разів на добу. Максимальна разова доза для дорослих становить 0,85 мг хлоргексидину диглюконату та 0,21 мг лідокаїну гідрохлориду. Максимальна добова доза для дорослих становить 8,5 мг хлоргексидину диглюконату та 2,1 мг лідокаїну гідрохлориду. Дітям віком від 6 до 12 років: 2-3 послідовних натиснення на насадку розпилювача, процедуру повторити від 3 до 5 разів на добу. При одному натисненні на насадку розпилювача (85 мг, що еквівалентно 0,085 мл) вивільняється 0,17 мг хлоргексидину диглюконату та 0,04 мг лідокаїну гідрохлориду [2].

Небажане застосування препарату під час або одразу ж після вживання їжі. Після застосування Лідоксану пацієнту не слід приймати їжу або напої та чистити зуби.

Тривалість застосування Лідоксану незалежно від форми прийому – не більше 3-4 днів.

Таким чином, проведений аналіз наукових джерел дає змогу зробити висновок, що ефективність діючих речовин препарату Лідоксан доведена роками, препарат чинить потрійну дію: анестетичну, антибактеріальну, помірну протизапальну.

Аналіз літературних даних дає змогу підтвердити швидкість антибактеріального ефекту діючої речовини хлоргексидин (вбиває до 72-100% бактерій (грампозитивних і грамнегативних) у складі препарату Лідоксан вже з 30-ї секунди застосування.

Миттєвий початок лікувального ефекту комбінованого препарату Лідоксан та тривалість його антибактеріальної дії до 7 год дає додаткову можливість для лікаря та пацієнта досягти успіху у профілактиці та лікуванні захворювань горла.

Список літератури

1. Зверьков А. В., Зузова А. П. Хлоргексидин: прошлое, настоящее и будующее одного из основных антисептиков. Антимикробные препараты. 2013. Т. 15. № 4. С. 297-285.

2. Инструкция по медицинскому применению Лидоксан спрей.

3. Abhishek Singh Nayyar. Chlorhexidine: a cationic bisbiguanide, membrane active drug in periodontal medicine, structureadvantages and associated adverse effects, a brief communication. World journal of pharmacy and pharmaceutical sciences. 2015. Vol. 4. Issue 07.Р. 370-392.

4. Jones Cjristopher G. Chlorhexidine: is it still the gold standard? PERIODONTOLOGY. 2000.Vol. 15. Р. 55-62.

5. Fernanda Ferreira Cruz, Patricia Rieken Macedo Rocco, Paolo Pelosi. Anti-inflammatory properties of anesthetic agents. Critical Care. 2017. Vol. 21. P. 67.

6. Montecucco F. et al. Chlorhexidine prevents hypochlorous acid‐induced inactivation of α1‐antitrypsin. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. 2009. Т. 36. № 11.

7. In situ antimicrobial activity of chlorhexidine in the oral cavity. Prophylactic Chlorhexidine Oral Rinse Decreases Ventilator-Associated Pneumonia in Surgical ICU Patients / TomásI, Genuit, Thomas, Grant Bochicchio, Lena M. Napolitano, Robert J. McCarter and Mary-Claire Roghman. Surgical Infections March. 2001. Vol. 2 (1). Р. 5-18.

8. Torsten Gordh, Torsten E. Gordh, Kjell Lindqvist, M. Sc. Lidocaine: The Origin of a Modern Local Anesthetic. Anesthesiology. 2010. Vol. 113. Р. 1433-7.

9. Ketamine inhibits transcription factors activator protein 1 and nuclear factor-kappab, Interleukin-8 production, as well as CD11b and CD16 expression: studies in human leukocytes and leukocytic cell lines / Welters I. D., Hafer G., Menzebach A., et al. Anesth Analg. 2010. Vol. 110. Р. 934-41.

10. Yoon-Mi L, Byeng CS, Kyung-Jin Y. Impact of volatile anesthetics on oxidative stress and inflammation. Biomed Res Int. 2015. Р. 240-270.

ПРЕИМУЩЕСТВА КОМБИНИРОВАННЫХ АНТИСЕПТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ В ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ГОРЛА

А.Е. Гриднев
Институт терапии им. Л. Т. Малой НАМН Украины, г. Харьков

Резюме

При лечении болезней горла с целью одновременного уничтожения возбудителей и устранения болевых ощущений используют комбинированные препараты, содержащие антисептик и анестетик. Препарат Лидоксан фармацевтической компании Lek Pharmaceuticals d.d., Словения, содержит периферический местный анестетик лидокаина гидрохлорид и антисептик хлоргексидина дигидрохлорид, выпускается в форме леденцов и спрея. Хлоргексидин обеспечивает быстрое (с 30-й секунды применения) и длительное (до 7 ч) антибактериальное действие, обеспечивает бактериостатический и бактерицидный эффекты, имеет доказанную эффективность в уничтожении различных грамположительных и грамотрицательных бактерий, оказывает противогрибковое действие, инактивирует некоторые липофильные вирусы; медленно вымывается со слизистой оболочки рта, к нему нет резистентности, обладает противовоспалительными свойствами, является безопасным. Лидокаин является периферическим местным анестетиком амидного типа, оказывает быстрое и длительное обезболивающее действие, обладает антисептическими свойствами, имеет достаточную доказательную клиническую базу эффективности и безопасности; характеризуется низким риском развития побочных эффектов.

Ключевые слова: комбинированные антисептики, заболевания горла, лидоксан, хлоргексидин, лидокаин, местные антисептики, местные анестетики.

ADVANTAGES OF COMBINED ANTISEPTIC PREPARATIONS IN PREVENTION AND TREATMENT OF THROAT DISEASES

A.E. Gridnev
L.T. Malaya Therapy National Institute of the NAMS of Ukraine

Abstract

Combined medications containing antiseptic and anesthetic are used in the treatment of throat diseases with the goal of simultaneously destruction the microflora and eliminating pain. The Lidoxan (pharmaceutical company Lek Pharmaceuticals d.d., Slovenia) contains a peripheral local anesthetic lidocaine hydrochloride and an antiseptic chlorhexidine dihydrochloride, manufactured in the form of lollipops and sprays. Chlorhexidine provides a rapid (from the 30th second of application) and a long (up to 7 hours) antibacterial action, provides bacteriostatic and bactericidal effects, has proven efficacy in the destruction of various gram-positive and gram-negative bacteria, has antifungal action, inactivates some lipophilic viruses; it is slowly washed out of the mucous membrane of the mouth, it has no resistance, has antiinflammatory properties, is safe. Lidocaine is a peripheral local anesthetic of the amide type, has a rapid and long-lasting analgesic effect, has antiseptic properties, has a sufficient evidence-based clinical basis for effectiveness and safety; is characterized by a low risk of side effects.

Key words: combined antiseptics, throat diseases, lydoxan, chlorhexidine, lidocaine, local antiseptics, local anesthetics.

4-12-ЛИД-ОТС-0518

Інформація для спеціалістів сфери охорони здоров’я

Вперше опубліковано у тематичному номері «Пульмонологія. Алергологія. Риноларингологія» № 2 (43) травень 2018 р. газети «Здоров’я України»