1. Підсумки епідемічного сезону грипу в Україні в 2016–2017 рр. та прогноз на наступний сезон 2017–2018 рр.

   О.С. Голубка, О.Ю. Смутько, Л.В. Радченко, А.Ю. Фесенко

2. Епідеміологія гепатиту В в Україні: офіційна статистика, реалії, проблеми, перспективи

   Т.А. Сергеєва

3. Роль атипичных и других патогенов в диагностике и терапии негоспитальной пневмонии

   Э.М. Ходош

4. Хронічна вірусна інфекція, спричинена вірусом герпесу 6 типу, з ураженням нервової системи на тлі дефіциту природних кілерів

   О.М. Рассказова, І.Р. Рибак, Т.А. Ворожко, В.В. Пономаренко, Д.В. Мальцев

5. Вирусные гепатиты у женщин репродуктивного возраста

   И.А. Зайцев

6. Уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги «Вірусний гепатит С у дорослих»

7. Сравнение применения левофлоксацина и моксифлоксацина у госпитализированных пациентов с внебольничной пневмонией в США: фокус на длительность пребывания в клинике

8. Вакцина проти грипу рятує життя дітей: що сказати батькам, які сумніваються

9. Епідеміологія гострого середнього отиту в період після впровадження кон’югованої пневмококової вакцини

10. Оценка сравнительной эффективности различных режимов начальной антибиотикотерапии у пациентов с внебольничной пневмонией в рамках анализа использования ресурсов здравоохранения

11. Sanofi проводить випробування антитіл «три в одному» для лікування або профілактики ВІЛ-інфекції

12. FDA схвалило 8-тижневий режим лікування Mavyret для гепатиту С

Содержание статьи:

• Клінічний випадок.
• Результати обстежень.
• Інструментальні дослідження.
• Лікування.
• Огляд наукової літератури.
• Висновки.

Герпесвірусами інфіковано 90–95% населення, однак у більшості випадків вони перебувають у латентному стані, не завдаючи серйозної шкоди здоров’ю людини. Існують навіть повідомлення про стимулювальний вплив такої інфекції на імунітет організму-хазяїна. Небезпечною є реактивована і меншою мірою – персистуюча герпесвірусна інфекція, коли відбувається втрата належного контролю над вірусами з боку імунної системи людини. Реактивовані інфекції розвиваються здебільшого в імуноскомпрометованих осіб, хоча існують публікації щодо реактивації герпесвірусів за умов імунокомпетентного стану. На сьогодні відомі 9 антропонозних збудників герпесвірусної інфекції і ще один антропозоонозний агент – Herpesvirus simiae (B virus) – як причини герпесвірусних нейроінфекцій людини. Ці віруси можуть уражати всі відділи нервової системи, починаючи від пірамідних нейронів кори півкуль великого мозку і закінчуючи периферійними терміналями в органах-ефекторах.

Однак існують певні відмінності у тропізмі вірусів різних видів, що зумовлює неоднорідність клінічної картини спричинених ними нейроінфекцій. Так, herpes simplex virus-1 (HSV-1) індукує здебільшого скроневий частковий енцефаліт, HSV-2 – дифузний неонатальний енцефаліт, Varicella zoster virus (VZV) – васкулопатії церебральних судин, Epstein–Barr virus (EBV) – субкортикальний енцефаліт, Cytomegalovirus (CMV) – вентрикулоенцефаліт, Human herpesvirus-6 (HHV-6) і Human herpesvirus-7 (HHV-7) – лімбічний і мультифокальний лейкоенцефаліт, а Human herpesvirus-8 (HHV-8) – неврологічні ускладнення саркоми Капоші.

Існують відмінності і в ураженнях спинного мозку. Відомо, що HSV-1 спричинює переважно шийний мієліт, HSV-2 – крижовий, VZV – грудний, EBV – шийний, СМV – попереково-крижовий, HHV-6А, HHV-6В і HHV-7 – мієліти на будь-якому рівні, а HHV-8 – шийний мієліт. Для хвороб периферійної нервової системи також ідентифікована видова диференціація. HSV-1 часто зумовлює неврит лицевого нерва, HSV-2 – синдром Елсберга, VZV – гангліорадикулоневрит і синдром Рамсая–Ханта, EBV – оптичний неврит і брахіоплексопатію, СМV – неврит кохлеовестибулярного нерва, спінальний полірадикулярний синдром і полінейропатії периферійних нервів, HHV-6 і HHV-7 – неврити зорового і лицевого нервів, а HHV-8 – полінейропатію периферійних нервів при мультицентричній хворобі Кастлемана. Видові відмінності у клінічних формах типових нейроінфекцій обумовлені не лише особливостями тропізму збудників, але й шляхами їх проникнення до нервової системи. Встановлено, що HSV-1 використовує переважно трансневральний, HSV-2 – трансрадикулярний і трансоптичний, EBV і СМV – гематогенний, HHV-6 – трансольфакторний і гематогенний, а HHV-7 і HHV-8 – гематогенний шляхи міграції до ЦНС.

HHV-6 є лімфотропним β-герпесвірусом, що проявляє найбільший тропізм до Т-лімфоцитів, у нервовій системі проявляє тропність до клітин глії. Вірус був відкритий Dharam Ablashi Robert Gallo і Zaki Salahuddin у 1986 р. у пацієнтів з онкологічними і лімфопроліферативними хворобами. В 1988 р. Koich Yamanishi встановив, що HHV-6 є причиною раптової екзантеми немовлят. На початку 90-х років була продемонстрована неоднорідність вірусу. Зараження відбувається аерозольним шляхом при тісному контакті з особою, яка виділяє HHV-6. Первинна інфекція має перебіг у вигляді раптової екзанеми немовлят або проходить безсимптомно. Описані контактний, а також статевий шлях передачі вірусу, оскільки він здатен уражати сперматозоїди. До нервової системи HHV-6 потрапляє гематогенним шляхом, на що вказують позитивні результати полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) сироватки крові у більшості хворих з верифікованою HHV-6-нейроінфекцією. Нещодавно був виявлений ольфакторний шлях міграції вірусу до ЦНС (Harberts E. та співавт.), який був відомий для HSV-1, що пояснює частий розвиток лімбічного енцефаліту, а також негативні результати ПЛР ліквору і сироватки крові та відсутність ураження мозкових оболонок у деяких пацієнтів з HHV-6-нейроінфекцією.

Тяжкі форми ураження ЦНС зазвичай спостерігають у імуноскомпрометованих осіб. Існує низка повідомлень про HHV-6-нейроінфекцію у осіб з первинними імунодефіцитами. Так, Wagner M. та співавт. описали тяжкий некротичний паненцефаліт HHV-6-етіології у дітей з синдромом Грісцелі. Також ендокринопатії, зокрема цукровий діабет, здатні підвищувати ризик розвитку HHV-6-нейроінфекції (Oberacher-Velten I.M). Прийом деяких імуносупресивних ліків, у тому числі імунобіологічних – алемтузумабу (Vu T. та співавт.) і наталізумабу (Yao K. та співавт.), може сприйяти реактивації HHV-6 з ураженням ЦНС.

FLAG-хіміотерапія (флударабін (FL)udarabine; высокодозний цитарабін (A)ra-C; гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор (G)-CSF) також є причиною реактивації HHV-6 з наступним розвитком енцефаліту (Nicoll А.L. та співавт.). За даними Goldfarb J. та співавт., HHV-6-віремію спостерігали щонайменше у 53% дітей, які приймали цитостатичну хіміотерапію з приводу раку. Безпосередньо хвороби нервової системи, в свою чергу, також сприяють розвитку HHV-6-нейроінфекції, найбільше, ймовірно, завдяки порушенню місцевого імунітету мозку. Так, як показали Cutrin Prieto C. та співавт., хвороба Альцгеймера може бути причиною реактивації HHV-6 з розвитком менінгоенцефаліту.

Можливі випадки антенатального інфікування герпесвірусами з перериванням вагітності або розвитком тяжкого неврологічного дефіциту у новонародженого як резидуального дефекту після енцефаліту плода (Wiersbitzky S.).

Дитячий і літній вік є факторами ризику розвитку HHV-6-нейроінфекції у зв’язку з особливостями імунного статусу людини в цих вікових періодах (Crawford J.R. та співавт.; Portlani M. та співавт.).

Описані випадки мікст-інфекції, спричиненої вірусом кору і HHV-6, у дітей при первинному інфікуванні (Suga S. та співавт.). Вірус може реактивуватись у пацієнтів, що перебувають у критичному стані на тлі будь-якої патології (Razonable R.R. та співавт.). Застосування амоксициліну сприяє реактивації HHV-6 з розвитком картини, що нагадує DIHS/DRESS (Drug-induced Hypersensitivity Syndrome/Drug reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), тому слід уникати призначення таких антибіотиків у пацієнтів з епізодами HHV-6-інфекції в анамнезі.

Клінічний випадок

Пацієнтка Я., 49 років, у минулому лікар-фтизіатр.

З анамнезу хвороби: у 2010 р. уперше звернулась до невролога з головними болями, переднепритомними станами, у зв’язку з чим її було скеровано на магнітно-резонансну томографію (МРТ) головного мозку, виявлено вогнище у діенцефальних структурах головного мозку, яке, зі слів пацієнтки, розцінили як аденому гіпофіза (первинної документації надано не було). Тоді ж почала відмічати зовнішні зміни у вигляді жаб’ячого живота, ущільненого коміра на шиї, відчуття «налитості» у грудях, збільшення ваги. Проведено дослідження рівня пролактину, але результатів не пам’ятає і первина документація також не збереглась. Консультована ендокринологом, призначено каберголін. В подальшому у зв’язку з частими головними болями та тривалими психоемоційними стресами, пов’язаними з роботою, пацієнтка не змогла виконувати свої обов’язки і звільнилась.

З 2015 р. з’явилась вогнищева неврологічна симптоматика у вигляді лівосторонньої пірамідної недостатності невідомої етіології. Згодом розвинулась легка депресивна симптоматика, знизився настрій, пацієнтка стала апатичною, перестала стежити за зовнішнім виглядом, більшу частину часу проводила вдома, спостерігались зниження апетиту, поганий сон (періодично застосовувала снодійні), зниження маси тіла. Через деякий час (зі слів пацієнтки) стан покращився, але періодично спостерігались порушення сну, у зв’язку з чим вона зверталась за допомогою до лікаря-психіатра, був призначен агомелатин.

В листопаді 2016 р. внаслідок тривалого стресу у пацієнтки переважають психічні розлади, наросла гіпотимія, ангедонія, хвора відмовлялась від прийому їжі, пояснювала родичам, що їй про це «повідомила підшлункова залоза», приймала їжу тільки на прохання родичів, різко втратила вагу. Відмічалось два періоди голодування до 3–4 днів упродовж одного місяця. Через 1 міс у хворої з’явились амнестичні порушення за типом корсаківського синдрому з дезорієнтацією у просторі, часу, місці, порушенням короткочасної пам’яті, а також випадіння з пам’яті подій, які передували захворюванню (ретроградна амнезія). У цей час пацієнтка відмічає слабість у кінцівках, переважно в нижніх, яка поступово наростала до плегії в ногах та паралічу в руках.

19.01.2017 р. хвора не змогла піднятись з ліжка. Була оглянута психіатром, зафіксовані відхилення в поведінці, жінка при першому ж огляді лікаря відразу заявила, шо його обличчя їй знайоме і вона його раніше бачила (deja vu), при огляді постійно підморгувала правим оком, була манерною, мала аноректичний вигляд у зв’язку з голодуванням. Відмічалась дезорієнтування в часі, місці, просторі, порушення короткотривалої пам’яті, сну. За наявності моторного дефіциту хвора постійно говорила, що вона ходить по квартирі (помилкові спогади). Продуктивної психосимптоматики не відмічалось.

Об’єктивно виявлений органічний амнестичний синдром з псевдоремінісценцією та рекурентний депресивний розлад. Був призначений антидепресант та снодійні.

У лютому 2017 р. з’явились ознаки загальноінфекційного синдрому із запальними змінами в крові та субфебрилітетом, тоді ж відмічались короткочасні порушення сечовипускання невідомої етіології. У березні пацієнтку госпіталізували до неврологічного відділення, де встановили діагноз: «Гостра запальна демієлінізуюча полірадикулоневропатія (синдром Гійєна – Барре), січень 2017 р., грубий нижній парапарез, виражений парез лівої кисті, легкий парез правої верхньої кінцівки».

Результати обстежень

Лабораторні дослідження:

• загальний аналіз крові: анемія – гемоглобін 114 г/л, абсолютна еозинопенія – 0х10⁹/л (норма, жінки – 0,04–0,36х10⁹/л) та відносна еозинопенія 0% (норма 0,5–5,0%), тромбоцитоз – 426х10⁹ кл/л, збільшення ШОЕ – 42 мм/год;
• протеїнограма: γ-глобуліни – 18,2% (норма 11–18%), загальний білок – 65,5 г/л (норма 66–87 г/л) та альбуміни – 37,6 г/л (норма 39,4–49,7 г/л);
• імунограма: імунодефіцитний стан з відносним дефіцитом NK-клітин – 2,5% (норма 5–15%), відносна моноцитопенія – 4,5% (норма 6–13%), відносне збільшення рівня циркулюючих імунних комплексів – 184 оптичні (норма 130,0–180,0), відносне збільшення вмісту Т-лімфоцитів CD3, CD19 – 83,3% (норма 54–83%);
• пролактин крові (фолікулярна фаза): 1,7 нг/мл (фолікулярна фаза, норма 4,5–33,0 нг/мл). Пролактин крові досліджували з метою виключення аденоми гіпофізу, при якої його рівень повинен бути підвищений.

Діагностика опортуністичних інфекцій в біологічних рідинах методом ПЛР з видоспецифічними праймерами:

• у слині виявлено ДНК HHV-6 (кількісне визначення) квітень 2017р. – 18 270 копій/мл (лабораторія Medlife, норма: негативне значення, слабопозитивне значення: < 600); у крові ДНК HHV- 6 не виявлено;
• у крові та слині ДНК CMV, EBV, HHV-1, -2, -7, -8 не виявлено.

Діагностика ліквору на опортуністичні інфекції не проводилась.

Рівень фолієвої кислоти у сироватці та тіамін у крові були знижені, рівень ціанокобаламіну, піридоксину та фолатів в еритроцитах перевищували норму.

Інструментальні дослідження

МРТ головного мозку (1,5 ТЛ) від 25.01.2017 р. з контрастуванням препаратом «Томовіст»: в юкстакортикальних віділах правої лобної частки виявлено вогнище з патологічними підвищеними у режимі FLAIR сигнальними характеристиками, овальної форми, чіткими межами, без перифокального набряку, розмірами 6х4х5 мм, орієнтоване перпендикулярно до лікворопровідних шляхів (рис. 1).

Рис. 1. Вогнище в юкстакортикальних відділах правої лобної частки Рис. 1. Вогнище в юкстакортикальних відділах правої лобної частки

Рис. 2. Два вогнища: перше – лікворне у проміжній зоні аденогіпофіза і друге – гіпоінтенсивне у сагітальній проекції аденогіпофіза Рис. 2. Два вогнища: перше – лікворне у проміжній зоні аденогіпофіза і друге – гіпоінтенсивне у сагітальній проекції аденогіпофіза

Рис. 3. Вогнище в латеробазальних юкстакортикальных відділах лівої лобної частки Рис. 3. Вогнище в латеробазальних юкстакортикальных відділах лівої лобної частки

В сагітальній та коронарній проекціях, в режимі Т2, 3DT1, в аденогіпофізі, відмічається вогнище з підвищеними в режимах Т2, FLAIR сигнальними характеристиками, округлої форми, без чітких меж, умовними розмірами до 3 мм в діаметрі. У проміжній зоні гіпофіза відмічається вогнище лікворної інтенсивності сигналу, округлої форми, з рівними чіткими межами розміром до 4 мм у діаметрі. Сагітальний розмір гіпофіза – 13 мм (норма – до 10 мм), вертикальний розмір гіпофіза – 9–10 мм (норма – до 6 мм; рис. 2).

У латеробазальних юкстакортикальних відділах лівої лобної частки відмічається вогнищє з підвищеними в режимі FLAIR сигнальними характеристиками, неправильної форми, з чіткими межами, без перифокального набряку, розміром 4х3 мм (рис. 3).

Рис. 4. Вогнище у білій речовині лівої скроневої частки Рис. 4. Вогнище у білій речовині лівої скроневої частки

Рис. 5. Вогнище у білій речовині лівої лобної частки Рис. 5. Вогнище у білій речовині лівої лобної частки

Рис. 6. Вогнища у білій речовині гемісфер великого мозку по-під стінами задніх рогів бічних шлуночків Рис. 6. Вогнища у білій речовині гемісфер великого мозку по-під стінами задніх рогів бічних шлуночків

У білій речовині лівої скроневої часткики відмічається вогнище неправильно-лінійної форми, розміром 6х3х2 мм, без перифокального набряку (рис. 4).

У білій речовині лівої лобної частки відмічається два вогнища, в режимі FLAIR підвищеної інтенсивності сигналу, неправильної форми, з чіткими межами, без перифокального набряку, розмірами 4х2х2 мм і 5х3х2 мм (рис. 5).

У білій речовині гемісфер великого мозку відмічаються вогнища патологічної інтенсивності в режимі Т2-інтенсивності сигналу, розташовані по-під стінами задніх рогів бічних шлуночків, неправильно-лінійної форми, без чітких меж, без перифокального набряку, размірами: 27х4 мм у правій гемісфері, 26х4 мм – в лівій гемісфері (рис. 6).

Рис. 7. Двустороннє симетричне розширення медіанних субарахноїдальних просторів скроневих часток, двустороннє симетричне розширення конвекситальних субарахноїдальних просторів лобних часток Рис. 7. Двустороннє симетричне розширення медіанних субарахноїдальних просторів скроневих часток, двустороннє симетричне розширення конвекситальних субарахноїдальних просторів лобних часток

Рис. 8. На серії постконтрастних зображень в режимі Т1 вогнищ патологічного контрастного посилення у структурах головного мозку не виявлено Рис. 8. На серії постконтрастних зображень в режимі Т1 вогнищ патологічного контрастного посилення у структурах головного мозку не виявлено

Відзначається двостороннє симетричне розширення медіанних субарахноїдальних просторів скроневих часток на тлі зменшення об’єму плащових зон. Двостороннє симетричне розширення конвексітальних субарахноідальних просторів лобних часток з ознаками зниження об’єму кортикальних відділів (рис. 7).

На серії постконтрастних зображень в режимі Т1 вогнищ патологічного контрастного накопичення в структурах головного мозку не відмічається (рис. 8).

Зображення шийного відділу спинного мозку в сагітальній проекції, в режимі Т2. Вогнища патологічної інтенсивності сигналу в шийному відділі спинного мозку відсутні. Сагітальні розміри шийного відділу спинного мозку відповідають нормі. На серії зображень у режимах Т1, Т2 в сагітальній проекції вогнищ патологічної інтенсивності сигналу в грудному відділі спинного мозку не відмічається. Сагітальні розміри спинного мозку відповідають нормі. В спинному мозку, в задніх верхніх відділах тіла D8, відмічається вогнище зниженної в режимах Т1, Т2 інтенсивності сигналу, неправильної форми, з нечіткими межами, умовними розмірами 13х12 мм. В режимі Т1 в сагітальній проекції (постконтрастне зображення) вогнищ патологічного накопичуваного посилення в грудному відділі спинного мозку не відмічається. В режимі Т2 в сагітальній проекції вогнищ патологічної інтенсивності сигналу в поперековому відділі спинного мозку не відмічається. Зображення поперекового відділу спинного мозку, поперекового відділу хребта в сагітальній проекції після введения контрастного препарату – вогнища патологічного контрастного посилення поперекового відділу спинного мозку відсутні.

Попереднє МРТ головного мозку від 25.10.2016: картина мікроаденоми гіпофіза у порівнянні з МРТ від 10.10.2014 – картина стабільна, без динаміки. Незначна шлункова асиметрія.

Згідно з даними електронейроміографії (ЕНМГ) верхніх та нижніх кінцівок від 1.03.2017: ознаки сенсорної поліневропатії у дистальних відділах верхніх кінцівок демієлінізуючого характеру ураження. Ознаки грубого ураження променевого нерва зліва, в середній третині плеча аксонально-демієлінізуючого характеру ураження. Блок проведення 3 ст. За даними голкової ЕНМГ (було обстежено дельтоподібний м’яз зліва) виявлена незначна спонтанна активність у вигляді поодиноких потенціалов фібриляції (фасцикуляії не виявлено). Середня тривалість та амплітуда потенціалів рухових одиниць (ПРО) в межах вікових норм. За даними ЕНМГ нижніх кінцівок – ознаки грубо вираженої мотосенсорної поліневропатії, аксонально-демієлінізуючого характеру ураження (переважно аксонального). За даними голкової ЕНМГ нижніх кінцівок – виявлена виражена спонтанна активність у вигляді потенціалов фібриляції та позитивних гострих хвиль (потенціалов фасцикуляцій не виявлено). Середня тривалість ПРО знижена (2 ст. денерваційно-реінерваційного процесу).

У процесі диференційної діагностики були виключені: СНІД, туберкульоз, множинна мієлома, солідні пухлини методом компьютерної томографії (КТ) 64 зрізи з контрастуванням органів черевної порожнини, органів грудної клітки, органів малого таза та визначенням онкомаркерів у крові, методом ренгендосліджень та методом остеосцинтіграфії виключені метастази у кістках хребта, а також інщі демієлінізуючі хвороби методом МРТ з контрастуванням.

На підставі скарг, анамнезу хвороби, неврологічного та психічного огляду, відсутності топічного розташування вогнищ, характерних для МРТ-діагностики розсіяного склерозу, диференційної діагностики, лабораторних показників (клінічно-значуща кількість копій ДНК ННV-6 методом ПЛР у слині) встановлено остаточний діагноз: «Комбінована форма хронічної нейроінфекції, викликаної вірусом герпесу 6 типу: мультифокальний лейкоенцефаліт з ураженням білої речовини лобної і скроневої часток великого мозку з прогресуючим корсаківським амнестичним синдромом, псевдоремінісценціями, deja vu, рекурентним депресивним розладом з інсомнією, зміною особистості, цефалгіями та діенцефальним енцефалітом із залученням гіпофізу з картиною центральної ендокринопатії. Автоімунне ускладнення інфекції у вигляді хронічної запальної демієлінізуючої полінейропатії: грубий нижній млявий парапарез до плегії у дистальних відділах, помірний дистальний парез правої верхної кінцівки, грубий дистальний (n. radialis) парез лівої кінцівки. Дефіцит природних кілерів, моноцитопенія, дисімуноглобулінемія неуточненого походження».

Лікування

У неврологічному відділенні пацієнтка отримувала симптоматичну терапію та гормонотерапію без будь-якої позитивної динаміки. Після призначення противірусної (валацикловір) та імунотропної (імуноглобулін людини) терапії відмічена значна позитивна динаміка. Пацієнтка 6 міс безперервно приймає валацикловір в добової дозі 3 000 мг та імуноглобулінотерапію (20 г на добу 1 раз на місяць).

На першому тижні прийому противірусної та імунотропної терапії зменшився загальноінфекційний синдром, з’явилися рефлекси у верхніх кінцівках та почала збільшуватись сила у проксимальних відділах нижніх кінцівок. Через 3 міс лікування пацієнтка вчиться пересуватись з ходунками, повністю повернулась пам’ять, хвора не пам’ятає свою неадекватну поведінку (антероградна амнезія), депресії та загальноінфекційного синдрому немає. У наступні 3 міс на тлі зазначеної терапії поступово збільшувалась сила у верхніх кінцівках до 5 балів та в проксимальних відділах нижніх кінцівок – до 5 балів. Зберігається грубий парез дистальних відділів нижніх кінцівок. Наразі пацієнтка швидко пересувається на ходунках, іноді – самостійно з опорою. Динаміка кількості копій ДНК ННV-6 методом ПЛР у слині (лабораторія «Сінево») від 08.07.2017 р. – 2,20х10³ (норма – негативне значення).

Огляд наукової літератури

Рис. 9. МР-картина хронічного мультифокального лейкоенцефаліту HHV6-етіології (за Kastrup O. зі співавт.)

Рис. 9. МР-картина хронічного мультифокального лейкоенцефаліту HHV6-етіології (за Kastrup O. зі співавт.)

Як відомо, HHV6 може викликати різні форми ураження центральної нервової системи, однак мультифокальний лейкоенцефаліт (рис. 9) та діенцефальний енцефаліт є одними з найчастіших. Термін «мультифокальний лейкоенцефаліт» при HHV6-нейроінфекції наполегливо рекомендують Ito M. зі співавт., Carrigan D.R. зі співавт. та деякі інші дослідники. Ця форма нейроінфекції характеризується множинними вогнищами некрозу, демієлінізації, лімфоцитарної інфільтрації і набряку в білій речовині півкуль великого мозку і є результатом реактивації вірусу із клітин глії білої речовини. Як альтернативні назви запропоновані «демієлінізуючий» (Novoa L.J. зі співавт.) і «некротичний» (Wagner M. зі співавт.) енцефаліт, однак вони не точні, оскільки не охоплюють весь спектр патоморфологічних змін. Ця форма нейроінфекції є найтиповішою для HHV6 з-поміж інших герпесвірусів. В гостру фазу хвороба нагадує розсіяний енцефаліомієліт завдяки наявності вираженого перифокального набряку. При підгострому перебігу HHV6-лейкоенцефаліт відповідає клініко-нейровізуалізаційній картині розсіяного склерозу (Carrigan D.R. зі співавт.). Недарма Brinar V.V., Habek M. Наводять HHV6-енцефаліт у списку інфекційних хвороб, які нагадують розсіяний склероз (multiple sclerosis-like diseases). Натомість у разі хронічної нейроінфекції виникають ознаки подібності з прогресуючою мультифокальною лейкоенцефалопатією, оскільки на МР-знімках у Т2-зваженому режимі візуалізуються нечисельні великі вогнища ураження в білій речовині з незначним підвищенням сигналу і дещо розмитими контурами, які трапляються при ураженнях ЦНС JCV-етіології (Ito M. зі співавт.).

Buchwald D. зі співавт. описали більше 100 випадків хронічного мультифокального лейкоенцефаліту HHV6-етіології з множинними вогнищами демієлінізації і набряку в субкортикальних ділянках білої речовини півкуль великого мозку. Мало місце аномальне підвищення рівня імунорегуляторного індексу. Автори відзначили асоціацію з синдромом хронічної втоми, при якому наразі розглядається етіологічна роль HHV6.

Kamei A. зі співавт. діагностували мультифокальний лейкоенцефаліт HHV6-етіології у дворічної дитини. На МР-знімках візуалізували множинні гіперінтенсивні вогнища в Т2-зваженому режимі в ділянках таламусів і білій речовині парієтальних і потиличних часток півкуль великого мозку. Хвороба нагадувала гострий розсіяний енцефаломієліт. В лікворі була підвищеною концентрація основного білку мієліну, що вказувало на процес демієлінізації.

Novoa L.J. зі співавт. повідомили про фульмінантний демієлінізуючий HHV6-енцефаломієліт у 21-річної імунокомпетентної пацієнтки. Хвороба нагадувала розсіяний склероз. Вірусні частинки були ідентифіковані в бляшках демієлінізації за допомогою електронної мікроскопії. Присутність продуктивної вірусної інфекції показали також за допомогою імуногістохімічних досліджень та за результатами ПЛР in situ ураженої тканини мозку, отриманої при біопсії та аутопсії.

Carrigan D.R. зі співавт. засвідчили підгострий мультифокальний лейкоенцефаліт HHV6-етіології у молодої імунокомпетентної жінки. Наявність продуктивної інфекції у тканині мозку продемонстрували за допомогою імуногістохімічного дослідження. Необхідною була диференційна діагностика з розсіяним склерозом.

Merelli E. зі співавт. описали гострий мультифокальний лейкоенцефаліт HHV6-етіології, що розвинувся у пацієнта з розсіяним склерозом й імітував загострення цієї автоімунної хвороби. Автори наполягають на необхідності адекватної диференційної діагностики вірусних і автоімунних атак у хворих з демієлінізуючими хворобами, оскільки рутинне застосування глюкокортикоїдів може нашкодити при реактивації опортуністичного вірусу.

Knox K.K. зі співавт. повідомили про фульмінантний мультифокальний лейкоенцефаліт, викликаний HHV6 А, у ВІЛ-інфікованої дитини. Імуногістохімічне дослідження показувало репродукцію вірусу у всіх клітинах ЦНС.

Yoshikawa T. зі співавт. засвідчили мультифокальний лейкоенцефаліт HHV6-етіології у 13-місячної дитини, що передував розвиткові exanthemа subitum (раптової екзантеми). Діагноз підтвердили на підставі результатів ПЛР ліквору. Згодом відбулося повне одужання.

Afenjar A. зі співавт. описали гострий мультифокальний лейкоенцефаліт HHV6-етіології у імунокомпетентної дівчинки віком 16 міс. Відзначалася гарячка з рівнем температури тіла 40 ⁰С, яка супроводжувалася комою, судомами і еритематозною екзантемою на шкірі тулуба. МРТ головного мозку у Т2-зваженому режимі демонструвала множинні поширені гіперінтенсивні вогнища в білій речовині півкуль великого мозку. ПЛР дозволила ідентифікувати ДНК HHV6 в сироватці крові і цереброспінальній рідині. Були позитивними дані методу парних сироваток, що показували вірогідний приріст специфічних сироваткових IgG в період між гострою фазою і реконвалесценцією. Клінічне одужання відбулося через 1 міс від початку симптомів. Контрольна МРТ показувала часткове усунення гіперінтенсивних вогнищ у білій речовині півкуль великого мозку.

Kawamura Y. зі співавт. описали лейкоенцефаліт HHV6 В-етіології у дитини в післятрансплантаційний період, що за клінічними і радіологічними даними імітував зворотній задній синдром при прогресуючій мультифокальній лейкоенцефалопатії JCV-етіології.

Beović B. зі співавт. діагностували фатальний мультифокальний лейкоенцефаліт із залученням мозкових оболонок у імунокомпетентної 42-річної жінки. МРТ демонструвала множинні гіперінтенсивні вогнища в білій речовині півкуль великого мозку. Стан пацієнтки прогредієнтно погіршувався, незважаючи на проведення противірусного лікування.

Tiacci E. зі співавт. доповіли про мультифокальний лейкоенцефаліт HHV6-етіології у чоловіка, що пройшов процедуру пересадки алогенного кісткового мозку з приводу гострого мієлолейкозу. Неврологічне ускладнення виникло через 2 міс після пересадки і було асоційовано з реакцією трансплантат проти хазяїна. МРТ демонструвала множинні гіперінтенсивні вогнища у білій речовині півкуль великого мозку. ПЛР ліквору ідентифікувала ДНК HHV6, однак не інших герпесвірусів. Лікування проводили за допомогою комбінованої терапії ганцикловіром і фоскарнетом, однак згодом пацієнт помер у зв’язку з фармакорезистентністю вірусу.

De Almeida Rodrigues G. зі співавт. описали ще один випадок фатального мультифокального лейкоенцефаліту HHV6-етіології після пересадки кісткового мозку, що поєднувався з вірус-індукованим інтерстиційним пневмонітом і супресією кістковомозкового кровотворення.

Діенцефальний енцефаліт як форма нейроінфекції обумовлена ураженням гіпоталамусу або гіпофізу, що має ектодермальне походження. Діенцефальний енцефаліт може поєднуватися з лімбічним або лейкоенцефалітом, що видозмінює клінічну і нейровізуалізаційну картину хвороби (Kawaguchi T. зі співавт.).

За даними Toriumi N. зі співавт., HHV6 був причиною синдрому неадекватної продукції антидіуретичного гормону, принаймні, в 35% випадків у реципієнтів алогенних клітин крові, причому – в 59,4% випадків при пересадці клітин пуповинної крові і в 18,8% випадків – при введенні гемопоетичних стовбурових клітин периферичної крові.

Shimura N. зі співавт. описали діенцефальний енцефаліт з синдромом неадекватної продукції антидіуретичного гормону під час первинної HHV6-інфекції з важкими фебрильними судомами.

Kawamoto S. зі співавт. доповіли про діенцефальний енцефаліт HHV6-етіології у 60-річного пацієнта, що пройшов тандемну пересадку алогенних стовбурових клітин пуповинної крові. Відзначалися поліурія та адипсична гіпернатріємія. При автопсії HHV6 виявили в ділянці заднього гіпофізу. МРТ не демонструвала патологічних змін з боку гіпоталамусу і гіпофізу.

Hudspeth M. зі співавт. повідомили про виражене свербіння і гіпотермію як наслідок діенцефального енцефаліту HHV6-етіоілогії у дитини після трансплантації стовбурових клітин пуповинної крові.

Matà S. зі співавт. описали діенцефальний енцефаліт HHV6-етіології з картиною нецукрового діабету центрального ґенезу у реципієнта стовбурових клітин пуповинної крові з приводу гострого мієлолейкозу. Такі випадки слід відрізняти від сіль-втрачаючої нефропатії як побічного ефекту фоскарнету, що застосовується для лікування реактивованої HHV6-інфекції (Najima Y. із співавт.).

Kawaguchi T. зі співавт. повідомили про комбіновану нейроінфекцію: лімбічний і діенцефальний енцефаліт HHV6-етіології у 45-річної жінки, що пройшла процедуру пересадки алогенного кісткового мозку з приводу гострого лімфобластного лейкозу. Відзначалися приглушення, епілептичний синдром, гіпонатріємія, зниження осмолярності крові і підвищення осмолярності сечі. Лікування проводили фоскарнетом і гіпертонічним розчином хлориду натрію. Підвищена осмолярність сечі персистувала протягом 2 міс.

Висновки

Діагностика герпесвірусних інфекцій є складним завданням. Слід бути готовим, що при герпесвірусних інфекціях можуть не спостерігатись усі класичні канони інфектології, що обумовлені опортуністичними властивостями цих патогенів і широким впливом додаткових чинників на розвиток інфекційного процесу. Грубі ураження ЦНС можливі без чітких клінічних проявів неврологічного дефіциту на ранніх етапах, особливо у разі підгострого перебігу патологічного процесу або внаслідок вродженої інфекції. Описані непоодинокі випадки псевдонегативних результатів у конвекційних нейровізуалізаційних досліджень, тому дані КТ і МРТ, незважаючи на поширену думку, не є альфою і омегою діагностики цих нейроінфекцій. Часом результати нейровізуалізації є недостатньо специфічними для конкретної диференційної діагностики. Впровадження функціональних нейровізуалізаційних досліджень у розвинених країнах світу покращило інструментальну діагностику гепресвірусних хвороб нервової системи, однак навіть у разі проведення сучасних методів дослідження відомі псевдонегативні результати.

Для ідентифікації вірусу розроблено і успішно апробовано багато методів, у тому числі ПЛР, ДНК-гібридизацію, імуноморфологічні методи, електронну мікроскопію. Хоча впровадження ПЛР суттєво полегшило і покращило діагностику герпесвірусних нейроінфекцій, відомо багато випадків псевдонегативних результатів даного методу ідентифікації збудника, особливо у разі нейроінфекції, обумовленої α-герпесвірусами. Крім того, реактиви різних виробників дуже відрізняються за чутливістю і специфічністю, що продемонстровано в низці досліджень, тому отримання негативного результату в одній лабораторії не означає, що в іншій не буде підтверджена герпесвірусна етіологія хвороби.

Треба пам’ятати, що жодний діагностичний критерій або метод не є абсолютно надійним. Також не слід забувати, що герпесвірусні нфекції часто є системними процесами, тому розвиваються не лише церебральні, але й екстрацеребральні ураження легень, серця, печінки, кісткового мозку та ін.

У гострих випадках лікування необхідно призначати вже на рівні попереднього діагнозу, не чекаючи результатів досліджень, що потребують тривалого виконання. Також слід пам’ятати про відмінності в чутливості герпесвірусів до лабораторних реактивів.

Список літератури

1. Мальцев Д.В., Казмірчук В.Є., Євтушенко С.К. До питання сучасної клініко-вірусологічної класифікації герпесвірусних нейроінфекцій // Міжнародний неврологічний журнал. – 2012. – № 2 (48). – С. 14–28.

2. Мальцев Д.В. Герпесвірусні нейроінфекциї людини. Монографія. Видавництво «Центр учбової літератури». Київ, 2015.

3. Cone LA, Nazemi R, Cone MO. Reversibl ALS-like disorder in HIV infection. An ALS-lik syndrome with new HIV infection and complete respons to antiretroviral therapy. Neurology. 2002;59(3):474.

4. Клінічні прояви, діагностика та лікування герпесу.(методичні рекомендації). Тернопіль, 2007.

Хроническая вирусная инфекция, вызванная вирусом герпеса 6 типа, с поражением нервной системы на фоне дефицита естественных киллеров

О.М. Рассказова¹, И.Р. Рибак², Т.А. Ворожко², В.В. Пономаренко^{2, 3}, Д.В. Мальцев^4
1 МЦ «ЭнаМед», ГУ «Областная клиническая психиатрическая больница», г. Запорожье, ² ГУ «Запорожская областная клиническая больница», ³ МЦ «Юнимед», ⁴ Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца

Резюме

Герпесвирусами инфицировано до 90–95% населения. В последние годы становится все более актуальной проблема вирус-ассоциированных поражений нервной системы. Данная патология является достаточно сложной междисциплинарной проблемой и трудной в дифференциально-диагностическом плане. Пациенты с вирусными поражениями нервной системы достаточно долго могут наблюдаться у специалистов различного профиля под масками большого количества заболеваний. В данной статье продемонстрирован клинический случай пациентки с поражением центральной и периферической нервной системы вирусом герпеса 6 типа, приведена подробная диагностика и положительные результаты специфической противовирусной и иммунной терапии.

Ключевые слова: вирус HHV-6 типа, ПЦР, МРТ, очаги в структурах головного мозга, валацикловир, иммунтерапия.

Chronic viral infection caused by the herpes virus type 6, with а damage of the nervous system against the background of a deficiency of natural killers

O.M. Rasskazova¹, I.R. Rybak², T.A. Vorozhko², V.V. Ponomarenko^{2, 3}, D.V. Maltsev^4
1 MC «EnaMed», MI «Regional Clinical Psychiatric Hospital», Zaporizhzhya, ² MI «Zaporozhye Regional Clinical Hospital», ³ MC «Unimed», ⁴ National Medical University named after O. Bogomolets

Abstract

Up to 90–95% of the population is infected with herpes viruses. In recent years, the problem of virus-associated damage of the nervous system is becoming more relevant. This pathology is a rather complex interdisciplinary problem and difficult in the differential diagnostic. Patients with viral damage of the nervous system can be observed for a long time in different specialists under the masks of a large number of diseases. This article demonstrates the clinical case of a patient with central and peripheral nervous system damage by herpes simplex virus type 6, detailed diagnosis and positive results of specific antiviral and immunotherapy.

Key words: HHV-6, PCR, MRI, foci in the brain structures, valacyclovir, immunotherapy.