Синдром Стивенса – Джонсона в практике врача-педиатра

     Синдром Стивенса – Джонсона (ССД) относится к тяжелым системным аллергическим реакциям замедленного типа, характеризующимся выраженным синдромом интоксикации, поражением кожи и слизистых оболочек. ССД принято рассматривать как вариант более тяжелого течения многоморфной экссудативной эритемы. Следующей, более тяжелой стадией аллергической реакции, является синдром Лайелла (СЛ). Эти заболевания на основании единства этиологических факторов, патогенеза, сходства клинической картины и принципов лечения считают стадиями одной нозологической формы – полиморфной (или многоморфной) экссудативной эритемы [1].
    Впервые термин «многоморфная экссудативная эритема» предложил Hebra в 1866 г. Ее тяжелая форма, известная под названием ССД, была описана этими авторами в 1922 г. Первое упоминание о СЛ датировано 1956 г.
    Многоморфная экссудативная эритема – достаточно часто встречающееся заболевание. Чаще болеют лица в возрасте 10-30 лет, реже – дети раннего возраста. Лица мужского пола страдают данным заболеванием в 2 раза чаще женщин. Заболеваемость многоформной экссудативной эритемой составляет 0,3-0,5 на 100 тыс. населения.

Этиология

Этиология заболевания до конца не­ известна. Как правило, рассматривают две основные категории причин развития ССД. В зависимости от провоцирующего фактора и выраженности клинической симптоматики выделяют «малую» форму ССД, вызываемую вирусной или микоплазменной инфекцией, и «большую» форму, причиной которой чаще всего является применение лекарственных средств.
    Гистологически, в зависимости от глубины патологического процесса в коже, различают три типа поражения: дермальный, смешанный (дермоэпидермальный) и эпидермальный [2].
    В ответ на введение терапевтической дозы лекарственного средства развивается острая токсико-аллергическая реакция. Наиболее распространенными причинно-значимыми лекарственными средствами являются антибактериальные препараты (особенно пенициллинового ряда) – до 55%, нестероидные противовоспалительные препараты – до 25%, сульфаниламиды – до 10%, витамины и другие средства, влияющие на метаболизм, – до 8%, местные анестетики – до 6%, препараты других групп (противоэпилептические средства (карбамазепин), барбитураты, вакцины и др.) – до 18% [3, 4].
    Выделяют инфекционно-аллергическую форму заболевания, в возникновении которой ведущую роль играют вирусы (герпеса, гриппа, гепатита и др.). Реже ее вызывают различные бактерии, в частности β-гемолитический стрептококк группы А, микобактерии и др.

Клиническая картина

    ССД чаще встречается у детей и лиц молодого возраста. Как правило (в 85% случаев), заболевание начинается остро с симптомов поражения верхних дыхательных путей, что зачастую симулирует острую респираторную инфекцию.
    Продромальный гриппоподобный период длится от 1 до 7 дней и характеризуется лихорадкой, общей слабостью, кашлем, болью в горле, головной болью, артралгиями. Однако на первый план в первые два дня заболевания выступает несоответствие выраженного синдрома интоксикации и скудной клинической картины. Иногда отмечаются рвота и диарея.
    Поражение кожи и слизистых оболочек развивается стремительно, обычно на 4-6-й день заболевания. Наиболее характерными являются симметричные высыпания на разгибательных поверхностях конечностей, на тыльной поверхности кистей и стоп, на лице, половых органах, слизистых оболочках ротовой полости и глаз (рис. 1).
    Появляются отечные, четко отграниченные, уплощенные папулы розово-красного цвета округлой формы, диаметром от нескольких миллиметров до 2-5 см, имеющие две зоны: внутреннюю (серовато-синюшного цвета, иногда с пузырем в центре, наполненным серозным или геморрагическим содержимым) и наружную (красного цвета). На губах, щеках, небе возникают разлитая эритема, пузыри, эрозивные участки, покрытые желтовато-серым налетом. Характерным для данного заболевания является отрицательный симптом Никольского. После вскрытия крупных пузырей на коже и слизистых оболочках образуются сплошные кровоточащие очаги, при этом губы и дес­ны становятся опухшими, резко болезненными. Период вскрытия пузырей и образования эрозий длится около недели. В дальнейшем обычно происходит вторичное инфицирование эрозий золотистым стафилококком и образование гнойно-геморрагических корок с их последующим отпадением.
    Следующей стадией, которую проходят элементы сыпи в зависимости от глубины поражения, является фаза гиперемии и/или гипопигментации, которая длится от 2 до 3 нед (рис. 2). По результатам наших наблюдений, при благоприятном течении заболевания элементы сыпи полностью разрешаются в течение 3-4 нед.

    Таким образом, при ССД отмечается наличие типичной динамики кожной сыпи: папулезная «мишеневидная сыпь», впоследствии – с развитием пузырей, которые сменяются эрозиями, гнойно-геморрагические корочки и конечные элементы (гиперемия или гипопигментация).
    При поражении слизистой оболочки ротовой полости, половых органов и прямой кишки из-за выраженного болевого синдрома затруднен прием пищи, а также акты мочеиспускания и дефекации, что обычно наблюдается в первую неделю заболевания. Эрозивное поражение слизистых оболочек мочеполовой системы может осложняться кровотечениями из мочевого пузыря и вульвовагинитами у девочек. При поражении глаз наблюдаются блефароконъюнктивит, иридоциклит, которые могут привести к потере зрения. Редко развиваются бронхиолит, колит, проктит.
    Период активного высыпания часто сопровождается высокой или фебрильной температурой. После прекращения высыпаний и перехода сыпи в фазу эрозий сохраняется субфебрилитет. Повторное стойкое повышение температуры фебрильного характера может свидетельствовать о массивном вторичном бактериальном инфицировании и рассматривается как одно из показаний к профилактическому назначению антибиотиков [5].

    По данным литературы, летальность пациентов с ССД, не получавших лечения, составляет 10-30%.
    При поражении слизистых оболочек внутренних органов могут формироваться рубцовый стеноз пищевода, стриктуры уретры у мужчин. Слепота вследствие вторичного тяжелого кератита регистрируется, по данным некоторых авторов, у 3-10% больных ССД. Согласно результатам собственных наблюдений, у 3 из 12 пациентов с ССД на протяжении года после выздоровления сформировалась бронхиальная астма.

Диагностика

    При первичном осмотре обращают внимание на наличие изменений кожных покровов и видимых слизистых оболочек, отмечают характер высыпаний, их локализацию, оценивают площадь поражения кожи, наличие пузырей, а также тяжесть диспноэ, одышки, нарушения сознания.
    Объективное обследование включает измерение частоты сердечных сокращений, артериального давления, температуры тела, пальпаторное исследование лимфатических узлов и брюшной полости.

    Лабораторные исследования: в остром периоде необходимо ежедневно оценивать общий развернутый анализ крови. Для ССД характерны лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево и повышенная СОЭ. Ни у одного из курированных нами пациентов не наблюдался повышенный уровень эозинофилов крови. Биохимический анализ крови (глюкоза, мочевина, креатинин, общий белок, билирубин, аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, С-реактивный белок, коагулограмма, кислотно-щелочное состояние) является обязательным методом оценки функционального состояния органов и систем пациента.
    Посевы с кожи и слизистых оболочек, бактериологическое исследование мокроты, мочи следует проводить неоднократно с целью контроля степени обсеменения микробной флорой. К обязательным методам обследования относят УЗИ-диагностику внутренних органов, электрокардиографию. Рентгенография грудной клетки проводится по показаниям.

Дифференциальная диагностика

    Дифференциальный диагноз проводят в первую очередь между ССД, многоморфной экссудативной эритемой и СЛ.
    Для многоморфной экссудативной эритемы не характерны поражения слизистых оболочек и выраженный синдром интоксикации, в то время как при СЛ отмечают больший объем поражения кожных покровов (более 50%) и меньший объем вовлечения слизистых оболочек, положительный симптом Никольского и значительный синдром интоксикации. Следует помнить, что некоторые первичные поражения кожи могут встречаться при системных васкулитах (геморрагический васкулит, узелковый полиартериит и др.), химических ожогах, стрептококковом шок-синдроме, буллезных дерматитах. Дифференциальная диагностика основана на сравнении комплекса клинических данных, характерных для каждого из этих заболеваний.

Лечение

    Основные терапевтические мероприятия при ССД направлены на исключение повторного воздействия аллергена, коррекцию гиповолемии, проведение неспецифической дезинтоксикации, предотвращение развития осложнений.
    В первую очередь необходимо отменить все лекарст­венные средства, которые пациент получал за 3-4 нед до заболевания. При этом нужно максимально уменьшить медикаментозную нагрузку и обеспечить госпитализацию больного в изолированную палату, создать стерильные условия для снижения риска госпитальных инфекций и профилактики бактериальных осложнений.
    В остром периоде ССД в связи с трудностями при энтеральном питании и риском усугубления аллергической реакции больные должны получать парентеральное питание смесями клинутрен-юниор и клинутрен-оптимум в зависимости от возраста. В остром периоде заболевания указанные смеси являются практически единственным источником питания пациента, а в дальнейшем, при восстановлении слизистой оболочки ротовой полости, их можно использовать в качестве дополнительного питания. Также пациентам, находящимся в стационаре, согласно принятым стандартам, рекомендуется гипоаллергенная диета.
    Инфузионную терапию проводят всем больным с ­целью регидратации и дезинтоксикации. Ее основу составляют физиологический или полиионные растворы (ионостерил) как наиболее гипоаллергенные и патогенетически обоснованные средства. Расчет объема вводимой жидкости, соотношения растворов и скорости введения проводят по методу Holiday Segar.
    Медикаментозная терапия включает преднизолон внутривенно в два введения из расчета 1-2 мг/кг/сут на протяжении 3-7 дней с последующим переходом на пероральный прием препарата и снижением дозы до полной отмены в течение недели. Таким образом, общий курс системной стероидной терапии составляет от 7 до 12 дней. Внутривенно назначаются антигистаминные препараты (супрастин, тавегил) с последующим, после стабилизации состояния, переходом на пероральный прием метаболитов антигистаминов ІІ поколения (телфаст, эриус).
    Тактика обработки кожи у пациентов с ССД аналогична таковой при ожогах. В случае экссудативного компонента кожу необходимо подсушивать и дезинфицировать солевыми растворами, 3% раствором перекиси водорода, растворами анилиновых красителей. По мере эпителизации растворы постепенно можно заменять кремами и мазями. Наиболее часто с этой целью используют топические глюкокортикостероиды: элоком, локоид, адвантан. При вторичном инфицировании применяются комбинированные средства местной терапии: тридерм, пимафукорт. Одежда таких больных должна быть из мягкой хлопчатобумажной ткани, свободного покроя. В период остаточной де­сквамации эпидермиса рекомендуется использовать индифферентные увлажняющие кожу средства (гели, кремы).
    При поражении слизистых оболочек глаз обработку необходимо проводить 5-6 раз в сутки с применением глазных гелей, капель, при тяжелых проявлениях – глюкокортикостероидных и антибактериальных глазных мазей. Детям с ССД при поражении глаз с целью профилактики вторичных кератитов и слепоты рекомендуют наблюдение офтальмолога. Обработку слизистой оболочки полости рта проводят после каждого приема пищи (дезинфицирующими растворами, физиологическим раствором), мочеполовой системы (дезинфицирующими растворами) – 3-4 раза в день и после каждого мочеиспускания.
    Профилактическая антибактериальная терапия назначается для предотвращения развития бактериемии при наличии значительного объема поражения кожи и слизистых оболочек, фебрильной лихорадки и признаков вторичного инфицирования элементов сыпи. Антибактериальная терапия проводится с учетом результатов бактериологического исследования содержимого пустул, мазков из зева и посевов мочи. Предпочтение отдают цефалоспоринам III и IV поколения и аминогликозидам. Не рекомендуется применение антибиотиков пенициллинового ряда.
    Cимптоматическая терапия, особенно анальгетики, должна назначаться строго по показаниям [10].
    Типичные ошибки медикаментозной терапии при ССД:
• использование высоких доз глюкокортикосте­роидов в начале заболевания и длительная глюкокортикостероидная терапия после стабилизации состояния больного;
• профилактическое назначение антибактериальных препаратов при нетяжелых формах заболевания и отсутствии инфекционных осложнений;
• назначение антибиотиков пенициллинового ряда или сульфаниламидов;
• назначение патогенетически необоснованных лекарственных средств (кальция хлорид, поливитамины, биопрепараты).
    Дальнейшие рекомендации
    Пациент, перенесший ССД, подлежит диспансерному наблюдению аллергологом в течение года. Рекомендуется соблюдение гипоаллергенной диеты и ограничение физической нагрузки на протяжении 1-2 мес. В течение года после перенесенного ССД противопоказана вакцинация. С профилактической ­целью после выписки из стационара необходимо назначение антигистаминных препаратов сроком на 3-4 нед (телфаст, эриус).
    Больному выдают памятку с указанием запрещенных лекарственных средств (в случае медикаментозного ССД) и обучают правильному применению средств неотложной помощи, технике инъекции лекарственных средств в случае повторного контакта с аллергеном и возникновения острых токсико-аллергических реакций. В домашней аптечке больному, перенесшему ССД, необходимо иметь адреналин, глюкокортикостероиды (преднизолон) и антигистаминные препараты для парентерального введения.
    Таким образом, для успешного лечения ССД требуются ранняя диагностика и госпитализация, назначение рациональной медикаментозной терапии и тщательный уход за больным.

Профилактика

Профилактика развития лекарственной аллергии заключается в:
• тщательном анализе аллергологического и фармакологического анамнеза;
• учете возможной перекрестной аллергии между медикаментами различных фармакологических групп и другими веществами;
• строгом соблюдении инструкции по методике и кратности введения лекарственного средства;
• соблюдении дозировок лекарственных средств в соответствии с возрастом, массой тела пациента и сопутствующей патологией;
• профилактическом внутривенном введении глюкокортикостероидов (преимущественно преднизолона – 1 мг/кг) и антигистаминного препарата І поколения (тавегил, супрастин) за 1 ч до экстренного оперативного вмешательства, экстракции зубов и т. д. при невозможности уточнения характера и причин аллергических реакций в анамнезе;
• минимизации медикаментозной терапии (искоренение полипрагмазии).
    Назначая медикаментозную терапию больным с ССД, необходимо руководствоваться следующим правилом: «Если препарат не показан пациенту, значит, он ему противопоказан».

Литература
1.    Клинические рекомендации. Стандарты ведения больных. – М.: ГЭОТАР Медицина, 2005. – 928 с.
2.    Hurwitz S. Erythema multiforme: a review of its characteristics, diagnostic criteria, and management. Pediatr. Rev. 1990; 11: 217-222.
3.    Hallgren J., Tengvall-Linder M., Persson M. Stevens-Johnson syndrome associated with ciprofloxacin: A review of adverse cutaneous events reported in Sweden as associated with this drug. J. Amer. Acad. Derm. 2003; 49: 5.
4.    Hofbauer G.F., Burg G., Nestle F.O. Cocaine-related Stevens-Johnson syndrome. Dermatology. 2000; 201: 258-260.
5.    Parrillo S.J. Stevens-Johnson Syndrome // eMedicine, december 2004. — http://www.emedicine.com/
6.    Bastuji-Garin S., Fouchard N., Bertocchi M., Roujeau J.C., Revuz J., Wolkenstein P. SCORTEN: a severity-of-illness score for toxic epidermal necrolysis. J. Invest Dermatol. 2000; 115 (2): 149-153.
7.    Shear N., Esmail N., Ing S., Kerba M. Dermatology / Review Notes and Lecture Series. MCCQE, 2000; 21.
8.    Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. – М.: Медицинское информационное агентство, 2003. – 604 с.
9.    Верткин А.Л. Скорая медицинская помощь. Руководство для фельдшеров. – М.: ГЭОТАР Медицина, 2005. – 400 с.
10.    Иммунопатология и аллергология. Алгоритмы диагностики и лечения / Под ред. Р.М. Хаитова. – М.: ГЭОТАР Медицина, 2003. – 112 с.