Аналіз лікування хворих на саркоїдоз з різними варіантами перебігу

Саркоїдоз – відносно доброякісний системний гранулематоз невідомої етіології. Минуло майже 140 років відтоді, як у січні 1969 р. робітник вугільного причалу звернувся до відомого англійського лікаря, патолога та вченого Джонатана Хатчістона в шпиталь шкірних хвороб зі скаргами на пурпурні плями на шкірі. Колхіцин, магнезія, арсен, калію йодид, кисла мікстура з залізом не допомогли тоді хворому з «капілярним псоріазом» (саме так Хатчістон назвав шкірні прояви саркоїдозу). Нині доведено, що практично жоден орган не здатен протистояти саркоїдозу. Проте найчастіше (понад 90% випадків) захворювання уражує легені та внутрішньогрудні лімфатичні вузли (ВГЛВ).
Питання про лікування саркоїдозу і дотепер залишається відкритим. У середині XX ст. лікарі з оптимізмом сприйняли застосування системних глюкокортикостероїдів (СГКС) у терапії зазначеного захворювання. Проте в критичних оглядах Кохранівських експертів, які ґрунтуються на методах доказової медицини, продемонстровано, що зазначені препарати не змінюють природний перебіг саркоїдозу та не запобігають його прогресуванню.

Підходи до лікування хворих на саркоїдоз різноманітні, вони віддзеркалюють неоднозначність розуміння етіології та патогенезу цього захворювання і ґрунтуються на гіпотезах і аналізі нагромаджених даних, то доповнюючи, то заперечуючи одні одних.
Метою застосування препаратів, які пригнічують клітинні імунні реакції при саркоїдозі, є стримання неконтрольованого гранулематозного запалення та запобігання розвитку фіброзу. З огляду на цю найпоширенішу точку зору, основою лікування саркоїдозу є СГКС, які використовують за згаданої патології вже понад 50 років.
Класик російського «вчення про саркоїдоз» академік О.Г. Хоменко рекомендував призначення 20-40 мг преднізолону впродовж 2-3 міс, після чого поступове зниження дози впродовж 3-4 міс на 1/4 таблетки кожні 4 дні (на 5 мг кожні 2 тиж), в подальшому – використання підтримувальної дози – 5-10 мг від кількох місяців до 1-1,5 років. В останніх рекомендаціях для лікарів, розроблених у НДІ фтизіопульмонології ММА імені І.М. Сеченова, запропоновано застосовувати преднізолон per os щодня або через день з початкової дози 0,5 мг/кг/добу з подальшим поступовим зниженням на 5 мг кожні 6-8 тиж упродовж 36-40 тиж. Погляди на режими дозування значно різняться. Так, на думку основоположника Всесвітньої асоціації з саркоїдозу G. Rizzato, для поліпшення прогнозу захворювання початковий курс лікування бажано проводити невисокими дозами преднізолону – 10 мг/добу. Більшість учених вважає, що для досягнення стабільного клінічного ефекту та зниження частоти рецидивів тривалість застосування гормонів має становити не менше 9-10 міс. За результатами спостереження впродовж 20 років за 2 840 пацієнтами в клініці Російської медичної академії післядипломної освіти МОЗ Росії, застосування преднізолону короткими курсами (до 4 міс) призводить до реактивації процесу в 79% випадків.
Працівник відділення пульмонології та невідкладної терапії медичного університету Південної Кароліни (США) M.F. Judson пропонує виділяти 6 фаз у лікуванні саркоїдозу СГКС:
• призначення початкової дози для контролю запального процесу;
• зниження початкової дози до підтримувальної, що продовжує впливати на запалення та знижує ризик небажаних реакцій, властивих СГКС;
• продовження терапії підтримувальною дозою СГКС до прийняття рішення про їх відміну;
• відміна СГКС;
• спостереження за можливою появою рецидиву;
• лікування рецидивів.
Погляди щодо термінів застосування СГКС і показань до їх призначення останніми роками суттєво змінилися. Якщо раніше під час виявлення саркоїдозу майже одразу призначали преднізолон у поєднанні з хіміопрофілактикою туберкульозу ізоніазидом, то нині з’являється все більше доказів, що застосування СГКС виправдане лише за середнього ступеня тяжкості та тяжкого перебігу саркоїдозу, що прогресує і супроводжується вираженими легеневими та позалегеневими проявами. Тому в найсучаснішій класифікації саркоїдозу, запропонованій R.P. Baughman у 2001 р. (США), вперше виділено тяжкість перебігу захворювання (табл.1).

D.G. James, один зі світових експертів з питань інтерстиціальних захворювань органів дихання, досить давно запропонував такі показання до застосування СГКС при саркоїдозі:
• ураження очей;
• наростаюче погіршання рентгенологічної картини;
• задишка;
• персистувальна гіперкальціурія;
• спотворювальні ураження шкіри;
• ураження нервової системи та порушення функції слинних залоз.
Доведено, що СГКС можуть зумовити тимчасову ремісію гранулематозного запалення, проте не впливають на формування фіброзу. Більшість учених вважає, що хворих на саркоїдоз з вперше виявленими обмеженими змінами у вигляді пухлиноподібного збільшення ВГЛВ, переважно коренів легенів, і з нормальним функціональним станом органа можна не лікувати, а лише спостерігати за ними впродовж одного року.

І в цей самий час, С.Є. Борисов і співавт. не вважають саркоїдоз захворюванням, схильним до спонтанної ремісії, оскільки впродовж 3 міс спостереження за 998 пацієнтами із саркоїдозом спонтанну клініко-рентгенологічну регресію вчені спостерігали лише в 9,9% випадків.
Обговорюючи застосування СГКС при саркоїдозі, потрібно враховувати різноманітність і серйозність небажаних реакцій, які варто зіставляти з тяжкістю проявів захворювання.

Потребує вивчення ефективність інгаляційних глюкокортикостероїдів (ІГКС) у разі призначення при саркоїдозі. Проте ще в 1989 р. Spiteri та спiвавт. встановили вплив IГКС на iмунопатогенез легеневого саркоїдозу. Лiкування будесонiдом у добовiй дозi 1 600 мг дало змогу нормалiзувати аберантні iмунологiчнi реакцiї в легенях при цьому захворюваннi.
Оскільки легеневий саркоїдоз є захворюванням, при якому патологічні процеси поширюються вздовж лімфатичних шляхів, особливо бронховаскулярних пучків, інгаляційний спосіб застосування ГКС має переваги, обумовлені не лише відсутністю системних ефектів СГКС, але, очевидно, і безпосереднім впливом на орган-мішень.
На сьогодні досвiду застосування IГКС при легеневому саркоїдозi нагромаджено недостатньо. Iнгаляцiйнiй терапiї надають великого значення лише при обструкцiї дихальних шляхiв. Відомо, що у хворих на бронхіальну астму та у здорових осiб IГКС лише мiнiмально впливають на гiпофiзарно-гiпоталамо-наднирковi функцiї. Хоча iнгаляцiйна доза 1 600 мкг/добу будесонiду еквiвалентна за впливом на рiвень супресiї кортизолу плазми кровi 5-10 мг преднiзолону, вжитого перорально, за впливом на макрофагально-лiмфоцитарнi реакцiї в рідині БАЛ хворих на саркоїдоз ця доза IГКС еквiвалентна вже 20-50 мг/добу преднiзолону. Лiкування IГКС, таким чином, є значно безпечнiшим, нiж базова системна терапiя.
Вагомий внесок у вивчення терапевтичних ефектiв IГКС при паренхiматозних легеневих захворюваннях зробили фiнський пульмонолог Selroos і польський дослідник Zych. Вони запропонували лікування легеневого саркоїдозу IГКС в ранніх стадіях i комбіновану терапію СГКС й IГКС за хронічного перебiгу захворювання. Дослiдники вважають, що IГКС мають відігравати основну роль у лiкуваннi легеневого саркоїдозу. Проте режими застосування та дози IГКС при саркоїдозі потребують подальшого ретельного вивчення.
Саркоїдоз може мати гострий і хронічний перебіг, може спонтанно регресувати, рецидивувати, незважаючи на проведене лікування, або, в поодиноких випадках, призводити до смерті пацієнта (G.W. Hunninghake et al., 1999).
Причинами загострень, рецидивів чи прогресування процесу можуть бути:
• недостатня ефективність проведеної терапії;
• короткий курс лікування;
• відсутність підтримувальної терапії;
• пізній початок лікування;
• значна поширеність патологічного процесу за первинного виявлення;
• поступовий або безсимптомний перебіг захворювання;
• професійний контакт з несприятливими чинниками (О.Г. Хоменко і співавт., 1996).
Саркоїдоз частіше прогресував у пацієнтів з поступовим початком захворювання, наявністю респіраторних симптомів, лімфопенією, паличкоядерним зсувом, підвищеним рівнем кальцію в крові, поширеними змінами на рентгенограмах органів грудної клітки та позалегеневим саркоїдозом (С.Е. Борисов, Е.А. Купавцева, 1998).

Контраверсійною є думка про місце терапії серед причин загострень саркоїдозу. Результати окремих досліджень свідчать, що серед нелікованих хворих на саркоїдоз рецидивів спостерігають у 3 рази більше, ніж серед тих, які отримували лікування (З.І. Костіна та співавт., 1981). Проте в 1986 р. під керівництвом C.J. Johns проведено спостереження за 181 хворим, результати якого показали, що після завершення лікування ГКС рецидиви соркоїдозу розвиваються в 75% випадків, до того ж у кожного другого хворого – неодноразові. Серед нелікованих пацієнтів частота рецидивів не перевищувала 51%. Суттєві відмінності щодо частоти рецидивів між пацієнтами, що отримували лікування (74%), і тими, які його не отримували (8%), стали підставою для припущення, що призначення СГКС відіграє негативну роль у разі тяжчих випадків рецидивного перебігу саркоїдозу (J.T. Gottlieb і співавт., 1997). На погляд Б.І. Даурова та співавт. (2002), які за 20 років проаналізували 2 840 випадків саркоїдозу органів дихання, реактивація захворювання характерна для 79% пацієнтів, лікованих СГКС короткими (до 4 міс) курсами. Інша група дослідників повідомила, що відміна СГКС зумовлює у 5-25% пацієнтів загострення саркоїдозу, до того ж рецидиви можуть мати тяжчий перебіг, ніж саме захворювання. У хворих, які отримували стероїди, рецидиви розвивалися значно частіше, ніж у пацієнтів, які не вживали препарати цієї групи (А.В. Самцов та співавт., 2001). Таким чином, питання щодо причин доброякісного та рецидивного перебігу саркоїдозу залишається до кінця не вирішеним. При цьому хворих на саркоїдоз рекомендують спостерігати пожиттєво, незалежно від методу його лікування (J. Mana та співавт., 2003).
Метою нашого дослідження було вивчення клінічних особливостей і причин виникнення загострень у хворих на саркоїдоз, виявлення відмінностей між пацієнтами цієї групи та хворими зі сприятливим перебігом захворювання (стабільним доброякісним або з ремісією). Термін «загострення» ми використовували в разі погіршання стану пацієнта або прогресування захворювання після поліпшення стану або клінічного вилікування саркоїдозу (пацієнтів з прогресуючим саркоїдозом без ремісій у згадане дослідження не включали).

Матеріали та методи дослідження
Обстежено 284 хворих на саркоїдоз. У 142 пацієнтів було виявлено загострення патологічного процесу (поновлення клінічних проявів захворювання після їх регресу). У цю групу ввійшли 41 (28,9%) чоловік і 101 (71,1%) жінка, середній вік хворих становив 41,3±0,9 року. За соціальним статусом переважали робітники та службовці (45,8 і 34,5% відповідно). За рентгенологічними стадіями розподіл хворих був таким: 0 стадія – в 1 (0,7%) пацієнта, I – у 70 (49,3%) хворих, II – у 63 (44,4%), III стадія – у 8 (5,6%). Супутні захворювання спостерігали в 54 (38%) хворих на саркоїдоз.
Для порівняння було відібрано групу зі 142 хворих на саркоїдоз, у яких спостерігали стабільний процес без розвитку недостатності жодних органів і систем або зменшення тяжкості чи повний регрес симптомів. Процес був стабільним у 33 (23,2%) хворих, поліпшення спостерігали у 16 (11,3%), повний регрес клінічних і рентгенологічних проявів (суттєве поліпшення) – у 93 (65,5%). Відбір проведено за методом «копія–пара», за якого враховано такі характеристики: стать, вік, тривалість захворювання, рентгенологічну стадію.
Проведене дослідження є ретроспективним аналізом медичної документації хворих на саркоїдоз у Львівській області, які пройшли амбулаторне та стаціонарне обстеження з визначенням програми лікування й оцінкою його ефективності у Львівському регіональному фтизіопульмонологічному центрі. Опрацювання бази даних проведено за програмою SPSS-11 у Windows XP.

Результати дослідження та їх обговорення
Порівняння пацієнтів із загостреннями та сприятливим перебігом саркоїдозу наведено в табл.2. Групи відрізнялися за частотою професійних шкідливостей, які були поширенішими серед хворих на саркоїдоз із загостреннями – 1/3 пацієнтів (32,5%), тоді як у контрольній групі їх спостерігали в 10,2% випадків (p<0,05). Позалегеневий саркоїдоз (який у більшості пацієнтів був гістологічно верифікований) виявлено у 23 (16,2%) хворих із погіршанням перебігу та в 11 (7,7%) пацієнтів, у яких загострень не було (p<0,05). Позалегеневі прояви саркоїдозу у хворих із загостреннями характеризувалися ураженням очей, периферійних лімфатичних вузлів, шкіри, слинних залоз, селезінки та серця.
У групі із загостреннями саркоїдозу поступовий початок захворювання встановлено в 62% випадків, тоді як серед хворих зі сприятливим перебігом безсимптомний початок виявлено в 49,3% випадків (рис.1).
Хворі із загостреннями саркоїдозу достовірно частіше пред'являли скарги (73,9 і 52,1% відповідно, p<0,05). У табл.3 наведено порівняння частоти клінічних симптомів. Серед хворих із загостренням достовірно частіше виявляли такі симптоми: кашель, підвищення температури тіла, слабість, вузлувату еритему та синдром Лефгрена. Варто зазначити, що лікування хворих із синдромом Лефгрена в більшості випадків проводили без урахування міжнародної угоди із саркоїдозу, в якій не рекомендовано раннє призначення стероїдів (G.W. Hunninghake та співавт., 1999). Частота стартової терапії пероральним преднізолоном становила в обох групах не менше 70%, що утруднювало оцінювання синдрому Лефгрена щодо прогнозу перебігу захворювання.
У табл.4 відтворено результати лабораторного обстеження хворих у групах порівняння. Достовірних відмінностей між групами щодо стану периферійної крові та результатів туберкулінових проб з 2ТО PPD-Л виявлено не було.
У табл.5 наведено результати дослідження функції зовнішнього дихання (ФЗД). У групі порівняння середні значення показників кривої «потік–об’єм» форсованого видиху (ФЖЄЛ, ОФВ₁, МОШ₂₅, МОШ₅₀, МОШ₇₅) були недостовірно нижчими порівняно з групою із загостреннями (p>0,05). Бронхологічні дослідження було проведені 85 хворим із загостреннями та 25 пацієнтам контрольної групи. Саркоїдні бляшки на слизовій оболонці бронхів виявлено в 4 (4,7%) і 3 (12%) пацієнтів відповідно (p>0,05), судинні ектазії – в 29 (34,1%) хворих 1-ї та в 9 (36%) пацієнтів 2-ї групи, катаральний ендобронхіт частіше спостерігали серед пацієнтів із загостренням саркоїдозу (92,9 і 32% відповідно).
Як видно з табл.6, хворі із загостренням саркоїдозу частіше перебували в стаціонарі (відповідно 48,6 і 33,8%, p<0,05). Спостереження без лікування проводили за 24 (16,9%) пацієнтами контрольної групи та лише за 10 (7%) хворими із загостренням (p<0,05). Лікування отримали 132 (93%) хворих із загостренням і 118 (83,1%) пацієнтів контрольної групи (p<0,05). СГКС приблизно в два рази частіше призначали хворим, у яких в подальшому виникло загострення хвороби (67,6 і 38,7% відповідно, p<0,05). Негормональні препарати частіше призначали в контрольній групі (p<0,05).
Проведено ретельний аналіз у підгрупі із 142 хворих, у яких розвинулося загострення патологічного процесу. Терміни виникнення загострень наведено на рис.2. Упродовж першого року після стабілізації процесу вони розвинулися у 68 (47,9%) пацієнтів, до 1-2 років – у 53 (37,2%), через 2-3 роки – у 5 (3,4%), через 3-4 роки – у 2, через 4-5 років – у 4, через 5-6 і 6-7 років – по одному випадку, через 7-8 і 8-9 років – по 2 випадки, через 10-13 років – по одному випадку в рік, через 15 років – в 1 хворого. Таким чином, більшість (85,1%) загострень розвинулася упродовж перших 2 років захворювання. Загострення в середньому виникали в період 1,6±0,2 року (від 3 міс до 15 років).
Хворих, у яких було встановлено загострення, розподілили на дві групи, залежно від призначення СГКС. Достовірних відмінностей щодо терміну розвитку загострення виявлено не було (табл.7).
Було обстежено хворих, які отримували терапію СГКС регулярно упродовж не менше ніж 6 міс. Серед 96 хворих, лікованих СГКС, цій умові відповідав 61 (63,5%) пацієнт. У цій підгрупі загострення саркоїдозу виникло в середньому впродовж 1,5±0,4 року. Серед 46 пацієнтів, яких лікували без застосування СГКС, у 35 (62,5%) спостерігали погіршання процесу впродовж 1,2±0,2 року. Достовірних відмінностей виявлено не було. Після відміни СГКС загострення виникало в середньому через 1,0±0,3 року, через 1 рік – лише у 18 (18,8%) пацієнтів.
Клінічний патерн загострення відрізнявся від початкової клінічної картини під час виявлення приблизно в половини (47,2%) хворих, а рентгенологічний – у третини пацієнтів (33,8%) (табл.8). Скарги мала більшість (77,5%) хворих. Загострення процесу підтверджено сукупністю даних: погіршанням стану хворого та рентгенологічної картини – в 60 (42,3%) випадках; лише погіршанням стану – в 52 (36,6%); лише виявленням негативної рентгенологічної динаміки – в 30 (21,1%) пацієнтів. Негативна рентгенологічна динаміка полягала в наростанні дисемінації (64 пацієнти) чи збільшенні ВГЛВ (20), або появі інфільтративних змін у легенях (6). Такі симптоми, як кашель, біль у грудній клітці, підвищення температури тіла під час загострення спостерігали рідше, ніж за первинного виявлення захворювання. Проте інші симптоми (задишка, слабість, біль у суглобах, вузлувата еритема, синдром Лефгрена) турбували хворих приблизно з однаковою частотою як на початку процесу, так і під час розвитку загострення. Синдром Лефгрена рецидивував у 16 пацієнтів, а ще в 13 хворих він розвинувся вперше в разі загострення саркоїдозу. У 54 (38%) хворих із загостренням виявлено збільшену ШОЕ, зміни в лейкоцитарній формулі спостерігали рідко (див. табл.8). У разі загострення саркоїдозу рівень кальцію в крові був підвищеним у 4 (30,8%) із 13 пацієнтів, яким було проведено це дослідження. На початку захворювання вміст кальцію був підвищеним у 3 із 40 (7,5%) пацієнтів цієї групи. Зазначений показник був нижчим, ніж у період загострення (p>0,05).
Позалегеневий саркоїдоз було виявлено у 23 пацієнтів під час встановлення діагнозу саркоїдозу, і лише у 8 пацієнтів спостерігали рецидивування позалегеневих проявів (периферійні лімфовузли, саркоїдоз шкіри – по 2 випадки, саркоїдоз очей – у 4 пацієнтів), а у 3 було виявлено нові (свіжі) ураження (слинні залози, ураження очей, підшкірні вузли Дар’є – Руссі).
Усім пацієнтам як в період виявлення, так і в період загострення було проведено дослідження показників ФЗД. Як видно з табл.9, під час загострення всі показники ФЗД були зниженими порівняно з такими під час виявлення захворювання. Достовірним було зниження таких показників, як МОШ50, МОШ75 (у л/с) і МОШ75 (у %), від належних величин.
Лікування було призначено всім хворим із загостренням саркоїдозу, проте 9 пацієнтів від лікування відмовилися. В стаціонарі було проліковано 50 хворих, решта пацієнтів отримали амбулаторне лікування. СГКС було призначено 105 (73,9%) пацієнтам із загостренням саркоїдозу, середня добова доза в перерахунку на преднізолон становила 25,1±0,8 мг, тоді як під час виявлення захворювання – 26,9±0,6 мг. Десять пацієнтів у момент загострення ще продовжували початковий курс СГКС. Серед 95 пацієнтів, які завершили лікування, середній курс становив 25,9±2,7 тиж. СГКС було призначено в комплексі з іншими препаратами: вітаміном Е (50), делагілом (14). Решта пацієнтів отримали: вітамін Е – 24, ІГКС – 6, пентоксифілін – 13, делагіл – 3. Протитуберкульозний препарат з групи ГІНК було призначено 59 (41,5%) хворим.
Ефективність проведеного лікування під час загострення вдалося проаналізувати в 132 пацієнтів. Повну нормалізацію клініко-рентгенологічної картини встановлено у 35 (26,5%) пацієнтів, тоді як в решти спостерігали або поліпшення, або відсутність динаміки клінічної або рентгенологічної картини (табл.10).
Повторні загострення спостерігали у 52 (36,6%) пацієнтів, з них у 36 було по одному загостренню, у 8 – по 2, у 3 – по 3, у 2 – по 4, в 1 пацієнта було зареєстровано 5 і в 2 – по 6 загострень. Серед 52 пацієнтів, які мали повторні загострення, 35 (67,3%) раніше (на початку хвороби) отримували СГКС, а 17 (32,6%) хворим було призначено негормональні препарати, двоє з них лікування не отримували взагалі. Частота повторних загострень становила відповідно 36,6, 41,7 і 20%. Таким чином, застосування гормональної та негормональної терапії достовірно не змінювало частоту повторних загострень саркоїдозу.
Висновки
Згідно з результатами проведеного аналізу, під час вибору лікування потрібно враховувати клінічну форму саркоїдозу та характер його перебігу, особливості рентгенологічної картини, ступінь порушень загального стану хворого та функціонального стану легенів. Розвиток загострень і рецидивів при саркоїдозі пов’язаний з професійними шкідливостями, наявністю позалегеневих проявів захворювання, раннім призначенням СГКС без початкового періоду спостереження та передчасним припиненням лікування. Пацієнти з рецидивними загостреннями саркоїдозу потребують тривалого лікування, іноді упродовж багатьох років.
Література
1. Борисов С.Е., Купавцева Е.А. Лечение саркоидоза // Сборник научных трудов, посвященный 80-летию института. – М.: НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И.М. Сеченова, 1998. – С. 62-68.
2. Дауров Б.И. Проблемы реактивации саркоидоза: причины и возможные пути решения // Пульмонология. – 2002. – С. 255.
3. Костина З.И., Афанасьев И.В., Балашова Н.М. и др. Отдаленные результаты наблюдения за больными саркоидозом легких // Пробл. туберкулеза. – 1981. – № 8. – С. 18-21.
4. Самцов А.В., Илькович М.М., Потекаев Н.С. Саркоидоз. – СПб.: Невский диалект, 2001. – 158 с.
5. Хоменко А.Г., Озерова Л.В., Романов В.В. и др. Саркоидоз: 25-летний опыт клинического наблюдения // Пробл. туберкулеза. – 1996. – № 6. – С. 64-68.
6. Baughman R.P., Lower E.E., du Bois R.M. Sarcoidosis // Lancet. – 2003. – Vol. 361. – P. 1111-1118.
7. Drent M., Costabel U. Sarcoidosis // European Respiratory Monograph 32. – 2005. – 341 p.
8. Gottlieb J.T., Israel H.L., Steiner R.M.S., et al. Outcome in sarcoidosis: The relationship of relapse to corticosteroid therapy // Chest. – 1997. – Vol. 111, N 3. – P. 623-631.
9. Hunninghake G.W., Costabel U., Ando M., et al. Statement on sarcoidosis // Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. – 1999. – Vol. 16, N 2. – P. 149-173.
10. Johns C.J., Schonfeld S.A., Scott P.P., et al. Longitudinal study of chronic sarcoidosis with low-dose maintenance corticosteroid therapy: Outcome and complications // Ann. N.Y. Acad.Sci. – 1986. – Vol. 465. – P. 702-712.
11. Mana J., Montero A., Vidal M., et al. Recurrent sarcoidosis: a study of 17 patients with 24 episodes of recurrence // Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. – 2003. – Vol. 20, N 3. – P. 212-221.