сховати меню
Розділи: Огляд

Можливості біологічної терапії у веденні хворих на бронхіальну астму


сторінки: 7-14

Н.В. Чернюк, д-р мед. наук, професор, зав. кафедри, 
Р.І. Яцишин, д-р мед. наук, професор, 
В.Я. Камінський, канд. мед. наук, доцент, 
П.Р. Герич, д-р мед. наук, професор
, кафедра внутрішньої медицини № 1, клінічної імунології та алергології ім. акад. Є.М. Нейка
 ДВНЗ «Івано-Франківський національний медичний університет»


Бронхіальна астма (БА) є поширеним хронічним захворюванням бронхолегеневої системи. Її поширеність у західних країнах коливається від 5% до 15% у загальній популяції. Згідно з багатьма клінічними випробуваннями, наявні фармакологічні засоби (бронходилататори, інгаляційні глюкокортикостероїди (ГКС), антагоністи лейкотрієнів (АЛТ) забезпечують задовільний контроль астми у більшості пацієнтів. Однак у реальному житті астма залишається лише частково контрольованою, а в деяких випадках – неконтрольованою [12, 28]. Саме тяжка неконтрольована БА резистентна до традиційної терапії. В даний час лікування такої БА зосереджується на адаптації до особливих фенотипів, що зумовлені певними ендотипами [18].

З метою виявлення нових ендотипів захворювання останнім часом увага вчених зосереджена на нових технологіях, що коротко називаються «оміки», до яких належать геноміка, епігеноміка, транскриптоміка, протеоміка та метаболоміка [6]. Вчені передбачають, що «омік»-підходи допоможуть персоніфікованій медицині визначати діагностичні та прогностичні біомаркери БА (маркерний профіль захворювання) та правильно підбирати терапію для відповідного клінічного фенотипу [27].

Останніми роками прогрес у лікуванні БА був зумовлений використанням біологічної терапії. Основною перевагою цього методу, порівняно з усіма попередніми, є максимальна вибірковість впливу на імунну систему, що дає змогу усунути одну певну ланку в патогенетичному ланцюгу, суттєво не впливаючи на клітини інших органів і систем [5].

Антиген (чужорідна речовина) при потраплянні в організм зумовлює вироблення специфічних антитіл. Проти одного антигену виробляється велика кількість різних антитіл – продуктів різних клонів В-лімфоцитів. Такі антитіла називають поліклональними. Їх отримують шляхом імунізації тварин і застосовують у діагностиці та лікуванні. Однак поліклональні антитіла не забезпечують високої чутливості та специфічності. На противагу останнім ці властивті мають моноклональні антитіла – продукти одного клону В-лімфоцитів.

Оскільки нормальні В-лімфоцити, виділені з сироватки крові, в культурі не розмножуються, було запропоновано методику «гібридоми». За її розробку троє науковців – Георг Келер, Сезар Мільштейн і Нільс Єрне – отримали Нобелівську премію в 1984 р. Згідно з цією методикою, В-лімфоцит, який синтезує необхідне досліднику антитіло, зливали з клітиною, яка здатна до необмеженої кількості поділів у культурі, зокрема з мієломною (раковою) клітиною. Отриманий гібрид, так звана «гібридома», продукував моноклональні антитіла.

Рис. 1. Еволюція моноклональних антитіл
(адаптовано за Коваленком В.М. та ін., 2017 [1])

На початковому етапі виникли труднощі з використанням таких моноклональних антитіл у лікуванні, тому що їх отримували від мишей. Виявилося, що застосовувати у людини мишачі антитіла слід з обережністю, оскільки вони є чужорідними речовинами й спричинюють імунну реакцію. На допомогу прийшли рекомбінантні технології. Генними інженерами було сконструйовано гени, які кодують частину мишачого (фрагмент, що зв’язується з антигеном) та частину людського антитіла. Такі антитіла отримали назву химерних [24]. На жаль, вони також мали низку небажаних впливів на людський організм, тому надалі мишачу частину імуноглобуліну довелося ще зменшити. Отримані антитіла назвали гуманізованими. Вони вже мали значно меншу імуногенність. Пізніше за допомогою методу фагового дисплея вдалося створити повністю людські антитіла (рис. 1).

Першим моноклональним антитілом, яке ліцензували для застосування в людини, був муромонаб. Це мишачі антитіла, що створені за допомогою гібридомної технології. Мішенню для них були людські CD3-лімфоцити при лікуванні тяжких випадків стероїдорезистентного відторгнення трансплантату. Незважаючи на свою ефективність, муромонаб спричинював виражені побічні ефекти: стимуляцію потужних Т-клітинних реакцій, вироблення антимишачих антитіл, що знижувало ефективність терапії, а також періодичні випадки анафілактичного шоку. Це, зрештою, призвело до усунення цього препарату з ринку. Відтоді близько 50 моноклональних антитіл було схвалено до використання в медицині при різних патологіях лише в США. Також велика їх кількість проходить клінічні випробування в даний час. На світовому фармацевтичному ринку існують переважно химерні та гуманізовані антитіла. Назви препаратів на їх основі зазвичай закінчуються на «-маб» (походить від абревіатури англійського терміну «Monoclonal AntiBody», що означає моноклональне антитіло) [3, 17].

Моноклональні антитіла зазвичай мають тривалий період напіввиведення з сироватки крові, що дає змогу застосовувати їх раз на тиждень або й рідше. Це є позитивним моментом у ситуаціях, коли пацієнти погано дотримуються стандартної схеми лікування, де щоденно потрібно вживати ліки по кілька разів на день. Вводити ці засоби можна довенно або підшкірно. Інгаляційна форма моноклональних антитіл була б особливо актуальною для оптимізації локальної доставки ліків на внутрішню поверхню дихальних шляхів та для уникнення системних побічних ефектів. Однак цей шлях введення пов’язаний з певними проблемами: проникненням антитіл крізь бар’єр слизової оболонки та їх доставкою до нижніх дихальних шляхів. Хоча існує декілька інгаляційних білкових препаратів, які вже є на ринку або перебувають на клінічному етапі дослідження, проте моноклональних антитіл для інгаляції ще немає [24]. У таблиці 1 наведено перелік основних препаратів моноклональних антитіл, що пройшли чи проходять клінічні випробування при БА.

Таблиця 1. Перелік препаратів моноклональних антитіл, що пройшли чи проходять клінічні випробування при БА [11, 20, 22, 30]

Назва препарату

Мішень

Механізм

Статус

Омалізумаб

IgE

Блокує зв’язування IgE з FcɛRI (рецептором, що має високу спорідненість до IgE)

Схвалено до використання в США та Європі

Лігелізумаб

IgE

Зв’язує С3-домен IgE

Фаза ІІ завершена

Дупілумаб

Інтерлейкін-4 (ІЛ-4/ІЛ-13)

Зв’язує рецептор ІЛ-4Rα, пригнічуючи сигнали і від ІЛ-4, і від ІЛ-13

Схвалено до використання в США

AMG 317

ІЛ-4R

Повністю людські моноклональні IgG2-антитіла до ІЛ-4R

Фаза ІІ завершена

Пітракінра

Рецептор до ІЛ-4/ІЛ-13

Рекомбінантний людський варіант ІЛ-4, який є потужним інгібітором рецепторів і до ІЛ-4, і до ІЛ-13

Фаза ІІ завершена

Альтракінцепт

Рецептор до ІЛ-4

Розчинний рекомбінантний людський рецептор до ІЛ-4

Фаза ІІІ завершена

Пасколізумаб

ІЛ-4

Гуманізовані моноклональні антитіла, які блокують ІЛ-4

Фаза ІІ завершена

Лебрікізумаб

ІЛ-13

IgG4-гуманізовані моноклональні антитіла, які зв’язують ІЛ-13 з високою спорідненістю

Фаза IІІ завершена

Тралокінумаб

ІЛ-13

ІЛ-13-специфічні людські моноклональні антитіла, які зв’язують та нейтралізують ІЛ-13

Фаза ІІІ завершена

Анрукінзумаб

ІЛ-13

Повністю гуманізовані IgG1-антитіла, які зв’язують різні епітопи та нейтралізують біоактивність ІЛ-13

Фаза ІІ завершена

Меполізумаб

ІЛ-5

Анти-ІЛ-5 гуманізовані IgG1-моноклональні антитіла

Схвалено до використання в США та Європі

Реслізумаб

ІЛ-5

Анти-ІЛ-5 гуманізовані IgG4/κ-моноклональні антитіла

Схвалено до використання в США та Європі

Бенралізумаб

ІЛ-5

Гуманізовані, афукозильовані моноклональні антитіла проти рецептора ІЛ-5Rα

Схвалено до використання в США та Європі

MEDI-528

ІЛ-9

Гуманізовані IgG1-моноклональні антитіла, що зв’язують ІЛ-9

Фаза ІІ завершена

Бродалумаб

ІЛ-17 та ІЛ-23

Людські моноклональні антитіла проти рецептора ІЛ-17RA

Фаза ІІ триває

Секукінумаб

ІЛ-17А

Моноклональні антитіла, які селективно нейтралізують ІЛ-17А

Фаза ІІ триває

AMG 157

TSLP

Людські анти-TSLP моноклональні IgG2λ-антитіла, які специфічно зв’язують людський TSLP

Фаза ІІ завершена

Інфліксимаб

ФНП-α

Рекомбінантні химеричні анти-ФНП-α моноклональні антитіла (ФНП – фактор некрозу пцхлин)

Фаза ІІ завершена

Етанерцепт

ФНП-α

Розчинні білки, що складаються з рецептора до ФНП-α та Fc-ділянки IgG1

Фаза ІІ завершена

Голімумаб

ФНП-α

Повністю людські антитіла, які блокують ФНП-α

Фаза ІІ завершена

Екулізумаб

С5

Моноклональні антитіла (гібрид з IgG2 та Fc-фрагмента IgG4), які розщеплюють та деактивують С5

Фаза ІІ завершена

 

Кілька з цих препаратів моноклональних антитіл вже схвалено до використання і в даний час застосовуються в США та Європі (табл. 2). Зокрема, вони відображені у звітах GINA (Global Initiative for Asthma – Глобальна ініціатива з бронхіальної астми). Це структура, яка об’єднує експертів з усього світу, що займаються вивченням найновіших тенденцій у веденні хворих на БА [19]. Метою їх роботи є розробка принципів лікування пацієнтів з БА та інформування населення. Лікарі та науковці зі всього світу пильно стежать за щорічними звітами GINA, де щороку вносяться корективи у ступінчасту терапію БА [2].

Таблиця 2. Перелік лікарських препаратів на основі моноклональних антитіл, які схвалено до використання в США та Європі [11, 30]

Діюча речовина

Мішень

Торгова назва препарату

Компанія

Рік схвалення

Омалізумаб

IgE

Ксолар (Xolair)

Genentech/Novartis Pharmaceuticals Corporation

2003 р. – CША

2005 р. – Європа

Меполізумаб

ІЛ-5

Нукала (Nucala)

GlaxoSmithKline

2015 р. – США та Європа

Реслізумаб

ІЛ-5

Сінкеа (Cinqair) у США; Cінкейро (Cinqaero) у Європі

Teva Pharmaceutical Industries Ltd.

2016 р. – США та Європа

Бенралізумаб

ІЛ-5

Фазенра (Fasenra)

AstraZeneca

2017 р. – CША

2018 р. – Європа

Дупілумаб

ІЛ-4/ІЛ-13

Дупіксент (Dupixent)

Regeneron Pharmaceuticals, Inc./Sanofi

2018 р. – США

 

Зокрема, що стосується біологічної терапії, то у GINA-2015 на кроці 5 при лікуванні середньої тяжкості й тяжкої алергійної БА зазначався лише один препарат моноклональних антитіл – омалізумаб (анти-IgE), який рекомендувався у випадку неефективності кроку 4 [13]. Наступного року в звіті GINA-2016 крок 5 доповнився ще одним біологічним препаратом – меполізумабом (анти-ІЛ-5) для пацієнтів віком ≥12 років з тяжкою еозинофільною БА [14]. У звіті GINA-2017 для тієї самої категорії хворих до меполізумабу (підшкірне введення) додали реслізумаб (анти-ІЛ-5, довенне введення). Водночас зазначили вік для застосування омалізумабу: ≥6 років [15]. Як доповнення до вже описаних у кроці 5 засобів хворим на тяжку еозинофільну БА (вік ≥12 років) у GINA-2018 додався ще один новий препарат з підшкірним введенням – бенралізумаб (анти-ІЛ-5), а також було збільшено вік пацієнтів (≥18 років) для довенного використання реслізумабу [16].

Рис. 2. Точки прикладання моноклональних антитіл при БА
(адаптовано за Nixon J. et al., 2017 [24])

Препарати біологічної терапії, які наведено у таблиці 1, мають свої певні точки прикладання, що зображено на рисунку 2.

Анти-IgE моноклональні антитіла

вгору

Алергени залишаються ключовими тригерами БА, й алергійна її форма є поширеним фенотипом у таких пацієнтів [16]. Алергени, розпізнані дендритними клітинами, призводять до активації Th2-клітин, проліферації В-лімфоцитів та продукції IgE. Останні зв’язуються зі своїми високоафінними рецепторами FcεRI, що знаходяться на базофілах та опасистих клітинах. Повторне з’єднання IgE зі специфічним алергеном призводить до активації та дегрануляції цих клітин і виділення прозапальних цитокінів, хемокінів, простаноїдів і лейкотрієнів, які стимулюють еозинофільне запалення. Тому блокування IgE для запобігання цій реакції є потенційним механізмом профілактики еозинофільного запалення [24, 26].

Представником гуманізованих анти-IgE моноклональних антитіл класу IgG1 є омалізумаб перший біологічний препарат, схвалений для лікування алергійної астми [19, 24]. Омалізумаб є високоспецифічним і нейтралізує у сироватці крові вільний IgE, не впливаючи на інші класи імуноглобулінів. Період напіввиведення омалізумабу становить 26 днів. Елімінація відбувається переважно через печінку [22, 25, 31].

Початкові дослідження з омалізумабом продемонстрували поліпшення симптомів БА та якості життя і виражене зменшення частоти загострень у пацієнтів з алергійною формою захворювання. Омалізумаб також оцінювали у пацієнтів з тяжкою рефрактерною БА, де цей препарат зменшив вираженість тяжких загострень на 50% і знизив частоту виникнення невідкладних станів [10, 22].

Доза препарату розраховується залежно від маси тіла пацієнта і рівня IgE у сироватці крові та в межах від 150 до 375 мг вводиться підшкірно кожні 2-4 тиж.

Профіль безпеки омалізумабу широко вивчався, загальна частота побічних ефектів була подібною до рівня плацебо або контрольної групи. Середня поширеність анафілактичних реакцій відповідає приблизно частоті: 2 випадки на 1 000 пролікованих хворих [9, 26].

Омалізумаб був схвалений FDA (Food and Drug Administration – Управління з нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів; США) до використання у 2003 р. для осіб, старших за 12 років, із середньої тяжкості та тяжкою персистуючою алергійною астмою, симптоми якої недостатньо контролюються за допомогою інгаляційних ГКС. У Європі омалізумаб схвалений для лікування пацієнтів віком від 6 років з тяжкою персистуючою алергійною БА, недостатньо контрольованою за допомогою інгаляційних ГКС та β2-агоністів тривалої дії (БАТД) [22, 31].

Кілька досліджень показали, що омалізумаб зменшує кількість еозинофілів у периферійній крові, мокротинні та слизових оболонках бронхіального дерева у пацієнтів з БА. В іншому масштабному дослідженні у пацієнтів з неконтрольованою БА з нормальною функцією легень, які отримували омалізумаб, вихідний рівень еозинофілів у крові ≥300/мкл асоціювався зі зменшенням загострень хвороби порівняно з плацебо. З іншого боку, пацієнти з низьким початковим рівнем еозинофілів не проявляли жодного поліпшення під час загострень. Невідомий механізм, за допомогою якого анти-IgE-терапія пригнічує кількість еозинофілів, є полем для майбутнього дослідження, що може виявити потенційне перекривання ефектів від анти-IgE- та анти-ІЛ-5-препаратів [24, 26].

Створено нове покоління засобів, спрямованих проти IgE. До них належить лігелізумаб [24, 25]. Це теж гуманізовані IgG1-моноклональні антитіла, які з дуже високою спорідненістю зв’язуються з Cε3-доменом IgE та мають вищу афінність до людського IgE порівняно з омалізумабом. Лігелізумаб може зумовлювати сильніше пригнічення IgE, ніж омалізумаб, що могло би призвести до поліпшення клінічних результатів. Два невеликих дослідження проводилися з лігелізумабом. У першому дослідженні довенно вводили разову дозу лігелізумабу (0,1-10 мг/кг) або плацебо, а в другому – підшкірно дві-чотири дози лігелізумабу (0,2-4 мг/кг) або плацебо з інтервалом у 2 тиж. Результати обох досліджень підтвердили, що лікування лігелізумабом забезпечує сильніше і триваліше пригнічення IgE (вільного і на поверхні циркулюючих базофілів) та відповіді на шкірні прик-тести до алергену порівняно з омалізумабом. Було продемонстровано, що спорідненість лігелізумабу до IgE in vitro в 50 разів вища порівняно з омалізумабом, а in vivo це трансформується в 6-9-разово більшу ефективність [22, 26].

Анти-ІЛ-5 моноклональні антитіла

вгору

Однією з найбільш перспективних терапевтичних мішеней при БА в даний час вважається ІЛ-5, який відіграє важливу роль в еозинофільному запаленні [4]. ІЛ-5 є гомодимерним цитокіном, який переважно виділяється Т-лімфоцитами, опасистими клітинами, еозинофілами та базофілами. Його давно визнано цитокіном, який є найбільш специфічним для еозинофілів. Крім того, ІЛ-5 стимулює активацію та дегрануляцію еозинофілів, сприяє розмноженню, диференціації та функціонуванню попередників еозинофілів у різних тканинах, у тому числі в легенях [9]. Експресія цитокіну підвищена в бронхоальвеолярній лаважній рідині та бронхіальних біоптатах у хворих на астму з еозинофільним легеневим запаленням. Інгаляція з ІЛ-5 у хворих на БА призводить до еозинофілії мокротиння та бронхіальної гіперреактивності. Цей цитокін бере активну участь у всіх етапах розвитку еозинофілів, що робить його привабливою мішенню для антиеозинофільних біологічних препаратів [21].

Меполізумаб (Nucala®, GlaxoSmithKline) – це гуманізовані моноклональні антитіла IgG1/κ-ізотипу з терміном напіввиведення приблизно 21 день у пацієнтів з БА [24, 29]. Препарат має високу спорідненість до захоплення вільного ІЛ-5, запобігаючи його зв’язуванню з рецептором ІЛ-5Rα [22]. У дослідженні, проведеному за участю пацієнтів з легкою контрольованою атопічною БА, оцінювали ефект меполізумабу на еозинофіли й продукти активації еозинофілів у легенях. У цьому дослідженні застосування меполізумабу впродовж 3 міс забезпечило значне зниження вмісту еозинофілів у крові, бронхоальвеолярній лаважній рідині та кістковому мозку. Проте середнє зниження рівня еозинофілів у слизовій оболонці дихальних шляхів становило лише 55%, а продукти активації еозинофілів у легеневій тканині були подібними у пацієнтів, які отримували меполізумаб, порівняно з плацебо. Цікаво, що меполізумаб практично не вплинув на кількість базофілів у легеневій тканині [10, 24].

Пізніші масштабніші клінічні випробування у хворих на БА з еозинофілією підтвердили зниження відсотка загострень (на 47-53%) та дози оральних ГКС на 50% у групі лікування. Профіль безпеки меполізумабу порівнянний з плацебо, при цьому найчастішими скаргами, які він спричинював, були втома та головний біль. Таким чином, доведено, що меполізумаб є клінічно корисним у пацієнтів з тяжкою рефрактерною БА з високим вмістом еозинофілів у мокротинні та/або крові [9, 22, 29].

Реслізумаб (Cinquair®, Teva) – це гуманізовані моноклональні антитіла IgG4/κ-ізотипу, також спрямовані проти ІЛ-5 [7, 24]. У початковому клінічному дослідженні реслізумаб спричинював зниження кількості еозинофілів у мокротинні та значне покращення функції легень у пацієнтів з тяжкою рефрактерною еозинофільною БА. Два багатоцентрових подвійно сліпих рандомізованих плацебо-контрольованих дослідження порівнювали реслізумаб (доза 3 мг/кг внутрішньовенно) з плацебо у пацієнтів з частково контрольованою еозинофільною БА на середніх або високих дозах інгаляційних ГКС і принаймні одним тяжким загостренням БА у попередньому році. В обох дослідженнях у пацієнтів, які отримували реслізумаб, значно зменшилася частота загострень БА порівняно з тими, хто отримував плацебо. Частота побічних ефектів була подібною як в основній, так і в групі плацебо; однак у 2 з 477 хворих у групі реслізумабу виникла анафілаксія, яка відповіла на традиційне лікування [10, 22].

Бенралізумаб (Fasenra®, AstraZeneca) – це гуманізовані афукозильовані моноклональні антитіла IgG1/κ-ізотипу, які зв’язуються з високою спорідненістю з рецептором ІЛ-5Rα [24]. Внаслідок афукозилювання бенралізумаб призводить до апоптозу в клітинах-мішенях (еозинофілах і базофілах) за допомогою антитіло­опосередкованої клітинної токсичності. Такий механізм дії бенралізумабу може призводити до більш ефективного зниження кількості еозинофілів у тканинах порівняно з іншими анти-ІЛ-5 біологічними препаратами. У початковому плацебо-контрольованому дослідженні бенралізумаб (доза 2, 20 або 100 мг підшкірно) зменшив кількість еозинофілів у слизовій оболонці дихальних шляхів, мокротинні, кістковому мозку та периферійній крові. У наступному дослідженні бенралізумаб значно покращив показники загострення астми, легеневої функції та симптомів астми, причому найкращий ефект спостерігався у пацієнтів з рівнем еозинофілів у крові понад 400 клітин/мкл [21, 22].

Загалом дослідження з моноклональними антитілами, орієнтованими на ІЛ-5, послідовно демонстрували клінічне покращення (приблизно на 50%) у пацієнтів з тяжким загостренням рефрактерної БА та персистуючою еозинофілією та здатність (зокрема меполізумабу) знизити дозу оральних ГКС. Їхній вплив на інші аспекти контролю БА (поліпшення симптомів захворювання та функції легень) був менш послідовним [8, 22].

Анти-ІЛ-4 та анти-ІЛ-13 моноклональні антитіла

вгору

ІЛ-4 – це плейотропний цитокін, який був відкритий у середині 1980-х років. Цей медіатор виробляється переважно активованими Т-лімфоцитами, а також опасистими клітинами, базофілами та еозинофілами [9]. Між ІЛ-4 та ІЛ-13 існує значна функціо­нальна подібність. ІЛ-4 активує гетеродимерний рецепторний комплекс, що складається з α-субодиниці рецептора до ІЛ-4 (ІЛ-4Rα) та γC-субодиниці, тоді як ІЛ-13 активує ІЛ-4Rα та α1-субодиницю рецептора до ІЛ-13 (ІЛ-13Rα1). Існує й α2-субодиниця рецептора до ІЛ-13, яка не бере участі у передачі сигналів через рецептор і роль якої недостатньо зрозуміла [21].

Функціонально ІЛ-4 є найбільш відомим цитокіном, який скеровує лімфоцити на Th2-шлях розвитку імунної відповіді та регулює клітинну проліферацію, апоптоз та експресію лімфоцитів, макрофагів, фібробластів, епітеліальних та ендотеліальних клітин. ІЛ-4 переважно бере участь у регуляції функцій Т-хелперів 2-го типу та синтезі IgE з В-лімфоцитів [22].

Дупілумаб (Dupixent®, Regeneron/Sanofi) – це повністю людські моноклональні антитіла до спільної α-субодиниці рецептора ІЛ-4Rα, які, відповідно, блокують сигнали ІЛ-4 та ІЛ-13 [9]. Проведено плацебо-контрольоване дослідження 52 пацієнтів з персистуючою середньої тяжкості та тяжкою БА (кількість еозинофілів ≥300/мкл у крові або ≥3% у мокротинні), які мали хороший контроль над хворобою, використовуючи середні та високі дози інгаляційних ГКС та β2-агоністів тривалої дії. Дупілумаб вводили по 300 мг один раз на тиждень протягом 12 тиж. Підтримувальна терапія БА була швидко припинена після початку застосування як дупілумабу, так і плацебо. Контроль БА в групі дупілумабу зберігся у 87% випадків. У цій групі спостерігалося значне покращення функції легень, а також зниження рівня біомаркерів, що пов’язані з Th2-запаленням [10, 22].

Інші дослідження з моноклональними антитілами, мішенню яких був ІЛ-4, показали неоднозначні результати. Пітракінра – це варіант ІЛ-4, який перешкоджає зв’язуванню ІЛ-4 та ІЛ-13 з рецептором ІЛ-4Rα. У клінічному дослідженні 534 пацієнтів з тяжкою рефрактерною БА, недостатньо контрольованою за допомогою комбінації інгаляційних ГКС та БАТД, встановлено, що додавання інгаляцій пітракінри (доза 1 мг, 3 мг або 10 мг двічі на день протягом 12 тиж) не виявило клінічної переваги порівняно з плацебо [10].

Альтракінцепт– це розчинні рекомбінантні людські рецептори до ІЛ-4, які інактивують ІЛ-4 шляхом зв’язування та запобігання його взаємодії зі своїм рецептором без клітинної активації. У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні 25 пацієнтам з БА середньої тяжкості, які потребували інгаляційних ГКС, було призначено одну інгаляційну дозу альтракінцепту (0,5 чи 1,5 мг) або плацебо після припинення інгаляційних ГКС. Пацієнти з вищою дозою препарату потребували значно меншого використання БАТД. Протизапальний ефект продемонстровано значним зниженням оксиду азоту у видихуваному повітрі [21]. Пасклізумаб, інше анти-ІЛ-4 моноклональне антитіло, поки що не виявив значної клінічної користі [22, 25].

Також було розроблено декілька біологічних препаратів, орієнтованих або на ІЛ-13, або на його рецептори. Лебрикізумаб– це гуманізовані моноклональні антитіла IgG4-ізотипу, що з високою спорідненістю зв’язують ІЛ-13 [9, 24]. Початкові клінічні дослідження показали, що лікування лебрикізумабом протягом 20 тиж покращило функцію легень у хворих з погано контрольованою БА, але лише в пацієнтів з високим рівнем періостину в крові. Періостин – це сироватковий біомаркер, зумовлений дією ІЛ-4 та ІЛ-13 на епітеліальні клітини дихальних шляхів, за допомогою якого можна успішно прогнозувати реакцію пацієнтів з БА на анти-ІЛ-13 моноклональні антитіла. Отже, крім підвищеної кількості еозинофілів періостин є ще одним корисним біомаркером для призначення індивідуального лікування пацієнтам з неконтрольованою тяжкою БА [24]. Пізніше було проведено рандомізоване подвійно сліпе дослідження 463 пацієнтів з погано контрольованою БА на високих дозах інгаляційних ГКС, які одержували одну з трьох доз лебрикізумабу (125, 250 або 500 мг на місяць підшкірно) або плацебо. Результати підтвердили, що лебрикізумаб покращив функцію легень у тих хворих, які мали високий рівень періостину в сироватці крові [22].

Тралокінумаб – це повністю людські анти-ІЛ-13 моноклональні антитіла IgG4-ізотипу, які вивчалися на 194 пацієнтах з неконтрольованою БА у II фазі рандомізованого подвійно сліпого плацебо-контрольованого дослідження. Препарат вводився підшкірно в дозах 150, 300 і 600 мг. Терапія тралокінумабом продемонструвала тенденцію до поліпшення об’єму форсованого видиху за першу секунду (ОФВ1) у пацієнтів з виявленим у мокротинні ІЛ-13 [9]. Друге дослідження з цим біологічним препаратом виявило поліпшення функції легень та зменшення частоти загострень БА, але, знову ж таки, тільки у хворих з підвищеним рівнем періостину в сироватці крові [22].

Моноклональні антитіла, спрямовані проти ІЛ-4 та ІЛ-13, показали перспективні результати у пацієнтів з тяжкою рефрактерною БА. Такі біомаркери, як періостин або ІЛ-13 у мокротинні, допомогли виявити пацієнтів, яким корисне застосування анти-ІЛ-13-препаратів. Проте необхідні подальші дослідження, для того щоб визначити, чи анти-ІЛ-13- та анти-ІЛ-4-терапія зможе забезпечити суттєвий клінічний ефект у хворих на рефрактерну БА [21, 22].

Анти-ІЛ-9 моноклональні антитіла

вгору

ІЛ-9 – це Th2-цитокін, який вперше описано в мишей як фактор росту Т-лімфоцитів та опасистих клітин. Миші, яким вводили антитіла до ІЛ-9, виявилися захищеними від зумовленого алергеном ремоделювання дихальних шляхів. При цьому водночас у легенях спостерігалося зменшення кількості зрілих опасистих клітин, а також знижена експресія профібротичних медіаторів: трансформуючого фактора росту-β1, фактора росту ендотелію судин та фактора росту фібробластів-2 [8]. Дослідження ІЛ-9 при алергії виявило його плейотропну активність на клітини, пов’язані з алергійними захворюваннями, зокрема на Th2-лімфоцити, опасисті клітини, В-лімфоцити, еозинофіли та епітеліальні клітини дихальних шляхів.

Моноклональні антитіла проти ІЛ-9 – MEDI-528– були вивчені у 327 пацієнтів з БА, які отримували плацебо або одну з трьох доз MEDI-528 (доза 30, 100 або 300 мг підшкірно двічі на тиждень впродовж 4 тиж) на додаток до звичайного лікування БА. Додавання MEDI-528 до поточної терапії захворювання не покращило показники опитувальника ACQ-6, частоту загострення БА чи ОФВ1. Таким чином, потенційний клінічний ефект препаратів, спрямованих проти ІЛ-9 або його рецепторів при лікуванні БА, залишається ще на етапі дослідження [22].

Анти-ІЛ-17 та анти-ІЛ-23 моноклональні антитіла

вгору

ІЛ-17A, ІЛ-17F та ІЛ-23 можуть активувати алерген-індуковане накопичення нейтрофілів та еозинофілів у дихальних шляхах. ІЛ-23 – це фактор росту та індуктор Т-хелперів 17-го типу (Th17). In vitro було показано, що ІЛ-17A та ІЛ-17F посилюють експресію ГКС-β-рецепторів у епітеліальних клітинах бронхів, що корелює зі зниженням клітинної відповіді на дексаметазон. Таким чином, цитокіни ІЛ-17 можуть відігравати роль при стероїдорезистентній БА. Показано, що кількість Th17-лімфоцитів збільшується у бронхіальних біоптатах, отриманих у пацієнтів з тяжкою БА. У мишачій моделі алергійної астми моноклональні антитіла проти ІЛ-17 знижували кількість нейтрофілів, а також еозинофілів і лімфоцитів у бронхоальвеолярній лаважній рідині [9].

Бродалумаб (людські моноклональні антитіла проти рецептора ІЛ-17RA) вивчали в рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні на 302 пацієнтах з тяжкою формою БА, яка недостатньо контролювалася за допомогою інгаляційних ГКС та БАТД. Препарат у дозі 140, 210, 280 мг підшкірно кожні 2 тиж протягом 10 тижнів не показав клінічного ефекту в загальній популяції хворих [23].

Секукінумаб, анти-ІЛ-17 моноклональні антитіла, які селективно нейтралізують ІЛ-17A, в даний час препарат вивчається у хворих на БА, яка недостатньо контролюється за допомогою інгаляційних ГКС та БАТД. Інший підхід полягає у застосуванні біологічних препаратів, спрямованих проти ІЛ-23, який інгібує ІЛ-17-залежне накопичення нейтрофілів, еозинофілів і лімфоцитів у дихальних шляхах сенсибілізованих мишей. У цих тваринних моделях БА було також отримано різке зниження запального процесу в легенях за допомогою опосередкованого РНК пригнічення ІЛ-23. Про дослідження, що використовують ці підходи у пацієнтів з БА, ще не повідомлялося [22].

Анти-TSLP (тимусний стромальний лімфопоетин) моноклональні антитіла

вгору

TSLP – це цитокін, який виділяється епітеліальними клітинами у відповідь на прозапальні стимули. TSLP є частиною сімейства ІЛ-2 [9]. Найвищі рівні TSLP спостерігають в епітелії легень та шкіри, а також продукуються фібробластами, гладеньком’язовими клітинами дихальних шляхів, ендотеліальними, опасистими клітинами, гранулоцитами, моноцитами/макрофагами та дендритними клітинами. TSLP передає сигнали через гетеродимерний рецепторний комплекс, що складається з α-ланцюга рецептора до ІЛ-7(ІЛ-7Rα) та унікального TSLP-рецептора (TSLPR). TSLPR експресується на базофілах периферійної крові, його рівень значно збільшується через 24 год після впливу інгаляційного алергену. Вважається, що TSLP зумовлює еозинофілію в дихальних шляхах і крові шляхом активації дендритних і опасистих клітин дихальних шляхів та збільшує кількість Т-хелперів 2-го типу, в результаті чого утворюються прозапальні цитокіни, зокрема й ІЛ-5 та ІЛ-13 [23].

AMG-157 – це повністю людські анти-TSLP моноклональні антитіла, які зв’язують людський TSLP і запобігають взаємодії з його рецептором. У клінічному подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні 31 пацієнта з легкою алергійною БА призначали 3 щомісячні введення AMG-157 (доза 700 мг внутрішньовенно) або плацебо. AMG-157 значно знизив алерген-індуковану бронхоконстрикцію та показники запалення дихальних шляхів як до, так і після дії алергену. Максимальне зменшення ОФВ1 у групі AMG-157 було нижче, ніж у групі плацебо: на 42-й день – на 34,0% та на 84-й день – на 45,9%. Крім того, у групі AMG-157 спостерігався значно нижчий рівень еозинофілів крові та мокротиння до і після дії алергену [22, 23].

Анти-ФНП моноклональні антитіла

вгору

Потужний прозапальний медіатор ФНП-α призводить до розвитку запальних реакцій, що є ознаками багатьох захворювань. Продукція ФНП-α стимулюється багатьма факторами, зокрема ІЛ-1, бактеріальними ендотоксинами, самим ФНП-α, тромбоцитарним фактором росту та онкостатином М. У епітеліальних та ендотеліальних клітинах і фібробластах секреція ФНП-α індукується ІЛ-17. Доведено, що ФНП-α також залучений у патогенез БА. Базуючись на цьому, було оцінено декілька анти-ФНП-α біологічних препаратів при БА [8].

Інфліксимаб, рекомбінантні химерні анти-ФНП-α моноклональні антитіла, оцінювали у подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні у 38 пацієнтів з БА середньої тяжкості, що отримували інгаляційні ГКС, а симптоматичні засоби – лише під час фази загострення. Дослідження показало, що інфліксимаб (дозування 25 мг у день підшкірно протягом 12 тиж) добре переносився і забезпечував зменшення кількості пацієнтів із загостреннями БА [21]. Два невеликих дослідження, що використовували етанерцепт, розчинний гібридний білок рецептора ФНП-α, який був призначений пацієнтам з тяжкою формою БА, продемонстрували позитивний клінічний ефект, що полягав у зменшенні частоти загострень астми та поліпшенні ОФВ1. Однак у рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні зі 132 хворими на середньої тяжкості та тяжку персистуючу БА лікування етанерцептом (дозування 25 мг підшкірно протягом 12 тиж) не виявило користі [8].

Голімумаб (дозування 50, 100 або 200 мг підшкірно щомісяця протягом 1 року), який є повністю людськими анти-ФНП-α моноклональними антитілами, оцінювали у масштабному багатоцентровому плацебо-контрольованому дослідженні у 309 пацієнтів з неконтрольованою тяжкою формою БА. Не було виявлено жодного поліпшення легеневої функції та зменшення частоти загострень астми. Навпаки, у групі активного лікування було зареєстровано серйозні інфекційні та неопластичні захворювання, в тому числі активний туберкульоз, пневмонію, сепсис та кілька різних злоякісних новоутворень. Ці дані зумовили передчасне припинення клінічного дослідження.

ФНП-α може відігравати роль у розвитку тяжкої рефрактерної БА, й анти-ФНП-α-терапія може виявляти ефект при стероїдорезистентній тяжкій формі захворювання. Однак проведені дослідження не продемонстрували послідовного ефекту та спричинили серйозну стурбованість з приводу безпеки блокування ФНП-α при БА, що робить малоймовірним використання такого підходу до лікування тяжкої рефрактерної астми [21, 22].

Анти-С5а моноклональні антитіла

вгору

Роль активованого компонента комплементу C5a як посередника запалення при БА відома вже давно. Бронхіальний епітелій і гладенькі м’язи легень експресують рецептори С5а, що дає їм змогу сприймати сигнали в дихальних шляхах у відповідь на С5а. Використання антитіла до рецептора С5а інгібує активацію клітин, зокрема вивільнення гістаміну з базофілів. Це підтверджує те, що блокування сигналів від С5а може ефективно пригнічувати різні прозапальні клітинні реакції внаслідок його дії. Такий підхід, пов’язаний з блокуванням компонента комплементу С5, був запропонований як новий варіант у лікуванні БА [9].

Екулізумаб– це моноклональні антитіла IgG-κ-ізотипу (гібрид IgG2 та IgG4 Fc-фрагментів), які перешкоджають активації С5, запобігаючи його розщепленню й утворенню С5а і С5b-9. У дослідженні з 19 хворими на алергійну форму БА, яка була спричинена інгаляційними алергенами, одне введення екулізумабу (доза 900 мг) показало багатообіцяючий ефект на пізню фазу астматичної реакції [22].

Моноклональні антитіла є одними з найбільш перспективних терапевтичних препаратів, що розробляються для лікування БА. За своєю природою вони мають високу специфічність. Це зводить до мінімального ризику їх побічні ефекти. Виявлення складних запальних і регуляторних процесів, що лежать в основі патогенезу БА, дало змогу створити потужні інгібітори на рівні цитокінів та їх рецепторів. Такий біологічний препарат, як омалізумаб, після виходу його на ринок отримали близько 40 тис. пацієнтів. З них лише в 35 осіб виявили 41 епізод анафілаксії, пов’язаний з його введенням. Це відповідає 0,09% частоті анафілаксії у пацієнтів. Початкові повідомлення про зростання захворюваності на злоякісні новоутворення після застосування омалізумабу надалі не були підтверджені. Проте надалі буде необхідний контроль віддалених результатів лікування для оцінки цих середньострокових даних.

Моноклональні антитіла повільно метаболізуються в печінці або нирках, що зумовлює тривалий період напіввиведення, меншу частоту введення препарату та підвищення прихильності пацієнта до лікування. Це важливо, оскільки ці препарати на сьогодні призначають підшкірно або внутрішньовенно. Еволюція моноклональних антитіл призвела до переходу від мишачих та химерних до гуманізованих і останнім часом – повністю людських імуноглобулінів з метою зменшення їх імуногенності [22].

Існуючі рекомендації вимагають оцінки тяжкості захворювання та покрокового підходу до терапії, проте розвиток біологічної терапії потребує нової парадигми лікування на основі фенотипу, ендотипу та генотипу [18]. Поява цілої низки антитіл, спрямованих на різні механізми розвитку БА, має забезпечити прогрес у персоніфікованій медицині, в рамках якої існуючі біомаркери допомагають клініцистам підбирати певний біо­логічний засіб тим пацієнтам, які найвірогідніше отримають позитивний ефект від такого лікування. Майбутні напрями досліджень повинні охоплювати виявлення нових біомаркерів з формуванням маркерного профілю БА, а також наступне вивчення дії комбінацій моноклональних антитіл, які будуть спрямовані на різні патологічні шляхи розвитку захворювання [22, 24].

Список літератури

1. Коваленко В. М., Головач І. Ю., Яременко О. Б. та ін. До 70-річчя створення Європейської антиревматичної ліги: досягнення ревматології. Український ревматологічний журнал. 2017. № 69 (3). С. 3-10.

2. Меркулова А. GINA 2017: что нового? Пульмонологія. Алергологія. Риноларингологія. 2017. № 1 (38). С. 23-24.

3. Ткаченко Т. В. Атака «клонов»: терапия моноклональными антителами. Фармацевт-Практик. 2015. № 7-8. С. 12.

4. Фещенко Ю. І. Лечение бронхиальной астмы: заглянем в будущее. Здоров’я України. Вересень 2015. С. 5-6.

5. Яцишин Р. І., Камінський В. Я., Малишок О. В. Сучасні підходи до лікування автоімунних захворювань. Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. 2013. № 1. С. 5-11.

6. Яцишин Р. І., Камінський В. Я., Чернюк Н. В., Герич П. Р. Еволюція фенотипів бронхіальної астми: від Th2-типів до «омік»-технологій. Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. 2018. Спец. випуск «Захворювання дихальних шляхів». С. 12-18.

7. Cardet J. C., Israel E. Update on reslizumab for eosinophilic asthma. Expert Opinion on Biological Therapy. 2015. № 15 (10). Р. 1531-1539. DOI:10.1517/14712598.2015.1090972.

8. Charriot J., Vachier I., Halimi L. et al. Future treatment for asthma. Eur. Respir. Rev. 2016. № 25. Р. 77-92. DOI:10.1183/16000617.0069-2015.

9. Chung K. F. Targeting the interleukin pathway in the treatment of asthma. Lancet. 2015. № 386. Р. 1086-96.

10. Darveaux J., Busse W. Biologics in Asthma. The Next Step Towards Personalized Treatment. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2015. № 3(2). Р. 152-161. DOI:10.1016/j.jaip.2014.09.014.

11. European Medicines Agency [Електронний ресурс]:[Веб-сайт]. Режим доступу: http://www.ema.europa.eu/ema/.

12. Gelfand E. W., Schedel M. Molecular Endotypes Contribute to the Heterogeneity of Asthma. Immunology and Allergy Clinics of North America (2018). Article in press. https://doi.org/10.1016/j.iac.2018.06.008

13. Global Initiative for Asthma-2015. Global strategy for asthma management and prevention. Online available: http://ginasthma.org/wp-content/uploads/2016/01/GINA_Report_2015_Aug11-1.pdf (Updated 2015).

14. Global Initiative for Asthma-2016. Global strategy for asthma management and prevention. Online available: http://ginasthma.org/wp-content/uploads/2016/04/wms-GINA-2016-main-report-final.pdf (Updated 2016).

15. Global Initiative for Asthma-2017. Global strategy for asthma management and prevention. Online available: http://ginasthma.org/wp-content/uploads/2016/01/wms-GINA-2017-main-report-tracked-changes-for-archive.pdf (Updated 2017).

16. Global Initiative for Asthma-2018. Global strategy for asthma management and prevention. Online available: http://ginasthma.org/2018-gina-report-global-strategy-for-asthma-management-and-prevention/(Updated 2018).

17. James L. K. The Cloning and Expression of Human Monoclonal Antibodies: Implications for Allergen Immunotherapy. Curr. Allergy Asthma Rep. 2016. № 16. Р. 15-19. DOI:10.1007/s11882-015–0588-z.

18. Katial R. K., Bensch G. W., Busse W. W. et al. Changing Paradigms in the Treatment of Severe Asthma: The Role of Biologic Therapies. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2017. № 5. Р. S1-S14.

19. Lai T., Wang S., Xu Z. et al. Long-term efficacy and safety of omalizumab in patients with persistent uncontrolled allergic asthma: a systematic review and meta-analysis. Sci. Rep. 2015. № 5. Р. 81-91. DOI:10.1038/srep08191.

20. Landolina N., Levi-Schaffer F. Monoclonal antibodies: the new magic bullets for allergy: IUPHAR Review 17. British Journal of Pharmacology. 2016. № 173. Р. 793-803.

21. Menzella F., Lusuardi M., Galeone C., Zucchi L. Tailored therapy for severe asthma. Multidisciplinary Respiratory Medicine. 2015. № 10. Р. 1-8.

22. Mitchell P. D., El-Gammal A.I., O’Byrne P. M. Emerging Monoclonal Antibodies as Targeted Innovative Therapeutic Approaches to Asthma. Clin. Pharmacol. Ther. 2016. Vol. 99, № 1. P. 38-48.

23. Mitchell P. D., O’Byrne P. M. Biologics and the lung: TSLP and other epithelial cell-derived cytokines in asthma. Pharmacol. Ther. 2017. № 169. Р. 104-112. DOI:10.1016/j.pharmthera.2016.06.009.

24. Nixon J., Newbold P., Mustelin T. et al. Monoclonal antibody therapy for the treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with eosinophilic inflammation. Pharmacology & Therapeutics. 2017. № 169. Р. 57-77.

25. Rubinsztajn R., Chazan R. Monoclonal Antibodies for the Management of Severe Asthma. Adv. Exp. Med. Biol. 2016. № 935. Р. 35-42. DOI:10.1007/5584_2016_29.

26. Samitas K., Delimpoura V., Zervas E., Gaga M. Anti-IgE treatment, airway inflammation and remodelling in severe allergic asthma: current knowledge and future perspectives. Eur. Respir. Rev. 2015. № 24. Р. 594-601. DOI:10.1183/16000617.00001715.

27. Scelfo C., Galeone C., Bertolini F. et al. Towards precision medicine: The application of omics technologies in asthma management. F1000Research. 2018. № 7: 423. 8 pages. doi: 10.12688/f1000research.14309.2.

28. Senna G., Caminati M., Bovo C. et al. The role of the pharmacy in the management of bronchial asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. ХХХ. 2016. P. 1-5.

29. Strauss R. A., Jawhari N. Mepolizumab in the treatment of severe eosinophilic asthma: Results from a physician in the field. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2018. № 121(1). Р. 121-123. DOI:10.1016/j.anai.2018.04.016.

30. U. S. Food and Drug Administration [Електронний ресурс]:[Веб-сайт]. Режим доступу: https://www.fda.gov/default.htm.

31. Yalcin A. D. Advances in Anti-IgE Therapy. BioMed. Research International. 2015. Vol. 2015. Article ID317465. 11 p. Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1155/2015/317465.

Возможности биологической терапии в ведении больных бронхиальной астмой

Н. В. Чернюк, Р. И. Яцишин, В. Я. Каминский, П. Р. Герыч,
ГВУЗ «Ивано-Франковский национальный медицинский университет»

Резюме

В статье проведен обзор разных моноклональных антител, которые проходили клинические испытания у пациентов с бронхиальной астмой. Также рассмотрен ряд препаратов моноклональных антител, использование которых при этом заболевании уже одобрено в США и Европе.

Ключевые слова: бронхиальная астма, биологическая терапия, моноклональные антитела, персонифицированная медицина.

The possibilities of biological therapy in the management of patients with Bronchial Asthma

N. V. Cherniuk, R. I. Yatsyshyn, V. Ya. Kaminskyi, P. R. Gerych
Ivano-Frankivsk National Medical University

Abstract

The article reviews the various monoclonal antibodies which were undergoing clinical trials in patients with bronchial asthma. A number of drugs of monoclonal antibodies have also been considered, the using of which in this disease has already been approved in the USA and Europe.

Key words: bronchial asthma, biological therapy, monoclonal antibodies, personalized medicine.

Поділитися з друзями: