Ефективність і безпечність аброцитинібу в пацієнтів з атопічним дерматитом середнього та тяжкого ступеня та супутніми алергійними захворюваннями

Атопічний дерматит (АД) супрово­джується вищим ризиком виникнення таких супутніх захворювань, як алергійна астма, алергійний риніт (АР) та харчова алергія (ХА), причому ризик виникнення є вищим у пацієнтів із важкими формами захворювання [1–7].

У нещодавньому систематичному огляді Амери­канської академії дерматології було підкреслено, що в пацієнтів з АД ризик виникнення бронхіальної астми є втричі вищим, ніж у загальній популяції [6]. Крім того, АД асоціювався з розвитком АР чи ХА, але ступінь зв’язку відрізнявся в різних дослі­дженнях [6]. У деяких пацієнтів наявність супутніх алергійних захворювань (АЗ) може сприяти погіршенню перебігу АД; наприклад, аероалергени можуть сприяти виникненню екзематозних уражень шкіри у сенсибілізованих пацієнтів з АД [8, 9]. Крім того, у пацієнтів з АД та супутнім АР можуть виникати такі додаткові симптоми, як набряк повік з інтенсивним свербежем, вторинною ліхеніфікацією та екскоріаціями повік чи обличчя [1].

Механізми, які лежать в основі зв’язку АД з іншими АЗ, залишаються недостатньо вивченими, але, здається, зумовлені запаленням 2-го типу та IgE-сенсибілізацією [1, 10, 11]. У дітей прогресування АД до ХА чи АЗ дихальних шляхів (так званий атопічний марш) відбувається завдяки локальній чи системній сенсибілізації до алергенів через запалену шкіру [10].

Порушення цілісності бар’єра шкіри вважають основною причиною виникнення АД (відома як «зовнішньо-внутрішня» гіпотеза патогенезу АД) [12, 13]. За наявності дефектів шкіри її підвищена проникність може призводити до загострення симптомів АД, а також сприяти розвитку таких супутніх захворювань, як БА чи ХА [8, 10, 14]. В основі супутніх АЗ при АД лежить спільний 2-й тип запалення, що може збільшувати тягар захворювання та впливати на ведення таких пацієнтів.

Аброцитиніб є пероральним селективним інгібітором янус-кінази 1 (JAK1), схваленим для лікування дорослих [15–18] та, у деяких країнах, підлітків* [15, 16] з АД середнього та тяжкого перебігу. Ефективність і безпечність аброцитинібу як засобу монотерапії була показана у багатьох клінічних дослі­дженнях [19–21]. Можливий вплив супутніх АЗ на ефективність та профіль безпеки аброцитинібу ще не визначений.

* Примітка редакції: в Україні аброцитиніб зареєстровано і схвалено до застосування у дорослих та підлітків з 12 років.

У представленому огляді оцінювали ефективність і безпечність аброцитинібу як засобу монотерапії в пацієнтів з АД середнього та тяжкого ступеня та супутніми АЗ.

Методи дослі­дження

Дизайн дослі­дження

До аналізу було включено дані трьох дослі­джень аброцитинібу як засобу монотерапії: перша фаза 2b і друга фаза 3 дослі­джень (JADE MONO-1 і JADE MONO-2).

Учасники досліджень були віком ≥18 років (фаза 2b) чи ≥12 років (фаза 3) з діагнозом АД середнього чи тяжкого ступеня (за даними основних систем оцінки тяжкості АД: IGA (Investigators’ Global Assessment, Загальна оцінка дослідників для АД) ≥3 балів; EASI (Eczema Area and Severity Index, Ін­декс площі ураження і тяжкості екземи) ≥12 [фаза 2b] чи ≥16 [фаза 3], з ураженням ≥10% площі тіла, PP-NRS (Peak Pruritus Numerical Rating Scale, Числова рейтингова шкала максимального свербежу) ≥4 (лише 3-тя фаза) з неадекватною відповіддю на місцеву терапію (наприклад, кортикостероїди чи інгібітори кальциневрину) або в разі неможливості проведення такої терапії.

У дослі­дженні фази 2b пацієнтів було випадковим чином розподілено в співвідношенні 1:1:1:1:1 у групи, які отримували пероральний аброцитиніб 1 раз на добу (у дозі 200, 100, 30 чи 10 мг) чи плацебо 1 раз на добу протягом 12 тиж.

У дослі­дженні фази 3 пацієнти випадковим чином були розподілені в співвідношенні 2:2:1 у групи, які отримували пероральний аброцитиніб 1 раз на добу (200 мг чи 100 мг) чи плацебо протягом 12 тиж. До аналізу було включено лише пацієнтів, які отримували аброцитиніб у дозі 200 мг, 100 мг чи плацебо в дослі­дженні фази 2b. Також до цього post hoc-аналізу було включено пацієнтів, які самостійно повідомляли про одне чи більше супутніх АЗ, таких як астма, алергійний кон’юнктивіт, АР чи ХА. Наявність супутніх захворювань оцінювали на основі даних анамнезу чи проведеного скринінгу.

Оцінка

Кінцеві точки оцінювали через 12 тиж терапії за змінами від початкового рівня. До них належали: відсоток пацієнтів з/без АЗ, у яких спостерігали відповідь на терапію за IGA як 0 (чиста шкіра) чи 1 (майже чиста шкіра) з покращенням ≥2 балів (IGA 0/1); покращення за EASI ≥50%, ≥75% чи ≥90% (EASI-50, EASI-75 чи EASI-90); покращення за Pruritus-NRS ≥4 балів (фаза 2b) чи PP-NRS (фаза 3).

Безпечність оцінювали шляхом моніторингу небажаних явищ, що виникли після початку лікування (TEAEs, treatment-emergent adverse events).

Рівень базофілів визначали на початку дослі­дження, а також через 2, 4, 8 та 12 тиж. На кожному контрольному етапі визначали частку пацієнтів із рівнем еозинофілів від 500/мм3 до 1500/мм3 (який визначали як еозинофілію) і >1500/мм3 (як гіпереозинофілію).

Результати дослі­дження

Учасники дослі­дження

На початку дослі­дження 498 (53%) з 942 пацієнтів повідомили про наявність принаймні одного супутнього АЗ. Серед них 166 осіб (33%) мали лише алергічну астму, 76 (15%) – лише ХА, 86 (17%) – лише алергічний кон’юнктивіт чи лише АР або обидва, 170 (34%) – більш ніж одне супутнє АЗ. Загалом, пацієнти із супутніми АЗ були молодшими та мали триваліший перебіг захворювання. Ймовірність виникнення у них АД в дорослому віці була меншою. Також особи із супутніми АЗ мали важчу форму АД на момент початку дослі­дження, на що вказує більша частка пацієнтів з IGA-оцінкою 4 бали (p=0,0012) та більшою середньою оцінкою за шкалою EASI (p<0,0001) у порівнянні з когортою осіб без супутніх АЗ.

Показники ефективності

Незалежно від наявності супутніх АЗ у пацієнтів, які отримували аброцитиніб, частіше вдавалося досягти відповіді за показниками IGA 0/1, PP-NRS4 та DLQI 0/1 протягом 2 тиж лікування порівняно з особами, які отримували плацебо (рис. 1). Позитивний ефект спостерігали протягом усього періоду лікування, до 12 тиж. Застосування аброцитинібу в пацієнтів із супутніми АЗ чи без них дало змогу досягти кінцевих точок за EASI-50, EASI-75, та EASI-90 вже через 2 тиж. Позитивні зміни від початкового рівня за шкалами SCORAD (шкала бальної оцінки АД), POEM (оцінка тяжкості екземи) та PSAAD (оцінка свербежу і симптомів при АД) були вищими у групі аброцитинібу, ніж плацебо, в обох підгрупах пацієнтів на всіх етапах дослі­дження до 12-го тижня (р<0,05 для всіх порівнянь на 12-му тижні; рис. 2).

Рис. 1. Відсоток пацієнтів з чи без супутніх АЗ, у яких спостерігали відповідь за (А) IGA 0/1, (B) EASI‑75, (C) PPNRS4 та (D) DLQI 0/1 з 2-го по 12-й тиждень. Дані подані у вигляді частки пацієнтів, що реагували на терапію; графічне зображення величини похибки відповідає 95% ДІ. *р<0,05, **р<0,02 та ***р<0,0001 (проти плацебо). Р-значення є номінальними і не враховують множинність порівнянь. † У фазі 2b дослідження було виявлено покращення проти початкового рівня за шкалою свербежу NRS. ‡ З базовою кількістю балів ≥2. DLQI 0/1 – дерматологічний індекс якості життя від 0 до 1 бала; EASI‑75 – покращення на 75% чи вище за індексом площі та тяжкості екземи; IGA 0/1 – індекс загальної оцінки дослідника 0 (чиста шкіра) чи 1 (майже чиста шкіра); PP-NRS4 – покращення ≥4 балів за шкалою максимального свербежу

Рис. 2. Зміна від початкових значень за шкалою (А) SCORAD, (B) POEM та (С) PSAAD у пацієнтів з чи без супутніх АЗ з 2-го по 12-й тиждень. Графічне зображення величини похибки
відповідає 95% ДІ. *** p<0,0001 (проти плацебо). Р-значення є номінальними і не враховують множинність порівнянь. LSM (least squares mean) – середньоквадратичне середнє

Аброцитиніб у дозі 200 мг був ефективнішим, ніж у дозі 100 мг. Крім того, співпадіння 95% ДІ свідчить про відсутність різниці в ефективності у разі застосування аброцитинібу в дозі 100 мг і 200 мг у пацієнтів із супутніми АЗ та без них. Винятком була відповідь за IGA 0/1 на 12-му тижні та відповідь за SCORAD на 8-му та 12-му тижнях в групі, що отримувала 100 мг аброцитинібу, що свідчить про більшу ефективність застосування такої дози в пацієнтів без супутніх АЗ.

Безпека

Побічні реакції, пов’язані з лікуванням (TEAE), переважно були легкими та середньої тяжкості і спостерігались у 354 з 498 пацієнтів (71%) із супутніми АЗ та в 276 з 444 пацієнтів (63%) без супутніх АЗ. Загалом частота побічних реакцій при застосуванні плацебо та 200 мг аброцитинібу була подібною. У пацієнтів із супутніми АЗ при застосуванні аброцитинібу в дозі 100 мг побічні прояви виникали частіше, ніж у пацієнтів без супутніх АЗ.

Найчастішими побічними реакціями, що виникали у ≥5% пацієнтів (незалежно від наявності супутнього АЗ), були нудота, назофарингіт, інфекції верхніх дихальних шляхів, головний біль. В обох групах застосування аброцитинібу частіше за плацебо призводило до виникнення нудоти чи головного болю. При застосуванні аброцитинібу частота виникнення нудоти залежала від дози препарату.

Оперізувальний герпес виникав у 0,5% пацієнтів, які отримували 200 мг чи 100 мг аброцитинібу, за наявності супутніх АЗ та в 1,7% і 0% осіб у відповідних підгрупах без АЗ. Жоден випадок оперізувального герпесу не був серйозним. Частота серйозних інфекцій становила 1,1% і 1,0% за наявності супутніх АЗ у групах 200 мг і 100 мг аброцитинібу відповідно, 0% і 1,2% – у осіб без супутніх АЗ. У кожній підгрупі принаймні один пацієнт з групи плацебо повідомив про виникнення серйозного інфекційного захворювання. В обох підгрупах пацієнти, які отримували плацебо, частіше припиняли дослі­дження через появу побічних проявів.

Вплив аброцитинібу на рівень еозинофілів

В усіх групах терапії більша частка пацієнтів із супутніми АЗ мали еозинофілію на початку дослі­дження (36% у групі 200 мг аброцитинібу, 34% у групі 100 мг аброцитинібу та 35% у групі плацебо), ніж пацієнти без АЗ (18%, 21% та 31% відповідно). Гіпереозинофілія на початку дослі­дження також частіше зустрічалася у пацієнтів із супутніми АЗ (по 6% у групах 200 мг і 100 мг аброцитинібу і 3% у групі плацебо), ніж у осіб без супутніх АЗ (2% для всіх груп лікування). Незалежно від наявності супутніх АЗ частка пацієнтів з еозинофілією чи гіпер­еозинофілією знижувалася на тлі прийому аброцитинібу в дозі 200 мг через 2 тиж, і така тенденція зберігалася до 12-го тижня.

Обговорення результатів

У цьому аналізі трьох рандомізованих плацебо-конт­рольованих дослі­джень монотерапія аброцитинібом у дозі 200 мг чи 100 мг у пацієнтів з АД середнього та тяжкого ступеня сприяла покращенню кількох клінічних кінцевих точок, кінцевих точок, оцінюваних пацієнтами, а також показників якості життя, пов’язаної зі здоров’ям (HRQoL), незалежно від наявності супутніх АЗ. Ці зміни спостерігали з 2-го тижня, і вони зберігалися до 12-го тижня. Швидку відповідь на застосування аброцитинібу в обох підгрупах також спостерігали щодо надійних кінцевих точок (наприклад, DLQI 0/1 і EASI-90). Ефект аброцитинібу був дозозалежним, а різниця між ефективністю доз 200 мг і 100 мг була більшою у пацієнтів із супутніми захворюваннями.

У ході всіх аналізів 95% ДІ частоти відповіді на лікування аброцитинібом у пацієнтів із супутніми АЗ та без них у кожній групі лікування здебільшого збігалися, що свідчить про те, що загалом ефективність аброцитинібу була співставною між двома підгрупами. Співставну ефективність у двох підгрупах здебільшого спостерігали в групі застосування аброцитинібу в дозі 200 мг, тоді як для деяких результатів аброцитиніб у дозі 100 мг виявився ефективнішим у пацієнтів без супутніх АЗ, ніж у пацієнтів з ними. Ці результати узго­джуються з даними попередніх дослі­джень системної терапії АД. Зокрема, ефективність дупілумабу була схожою незалежно від наявності супутніх захворювань у дітей та дорослих [23–25]. Подібним чином ефективність упадацитинібу (інгібітора JАК1 кінази) не залежала від наявності супутніх АЗ [26].

Заслуговує на увагу переважно співставний ефект аброцитинібу в нашому дослі­дженні у групах пацієнтів з чи без АЗ, з огляду на тяжчий стан на початку дослі­дження пацієнтів із супутніми АЗ. Проте цю різницю у тяжкості захворювання на початковому етапі слід інтерпретувати з обережністю через потенційні фактори, які можуть на неї впливати.

Покращення, які спостерігали при застосуванні аброцитинібу, за деякими показниками, про які повідомляли пацієнти, наприклад, HRQoL (тобто відповіді за DLQI 0/1) та порушення сну (компонент POEM), є особливо важливими, оскільки супутні АЗ погіршують якість сну в пацієнтів з АД, що також знижує їх HRQoL [27]. Наприклад, безсоння є поширеним серед пацієнтів з астмою та може призводити до виникнення депресії та тривоги [28].

Враховуючи, що пацієнти з АД та супутніми АЗ зазвичай потребують для контролю симптомів більш ніж один препарат [29], покращення, яке спостерігали в наведеному дослі­дженні, свідчить про широкі терапевтичні ефекти аброцитинібу в цій категорії пацієнтів.

Було показано, що імунологічна дисфункція 2-го типу та патогенні цитокінові шляхи відіграють основну роль у розвитку як астми, так і АД [11]. Цей 2-й тип відповіді супрово­джується вивільненням інтерлейкінів (IL)-4, IL-5 та IL-13, які діють через рецептори JAK1 [30, 31]. Оскільки супутні АЗ та АД мають у своїй основі спільні імунопатологічні процеси, пригнічення запалення аброцитинібом шляхом впливу на JAK1-рецептори може полегшувати симптоми супутніх АЗ у пацієнтів з АД. Порівнянні результати застосування аброцитинібу в пацієнтів з і без АЗ вказують на те, що можуть бути залучені й інші шляхи. Для повної оцінки ефектів аброцитинібу в пацієнтів з АД та супутніми АЗ необхідні подальші дослі­дження.

Жодних нових повідомлень про проблеми з безпекою застосування аброцитинібу у осіб із супутніми АЗ виявлено не було. Загалом, безпека аброцитинібу у підгрупі пацієнтів із супутніми АЗ була прийнятною та відповідала загальним клінічним популяційним даним [19–21].

У дослі­дженні також оцінювали вплив аброцитинібу на рівень еозинофілії у осіб із супутніми АЗ та без них. Еозинофілія часто зустрічається у пацієнтів з 2-м типом запальних захворювань, у тому числі в осіб з АД [32, 33].

У нашому аналізі у групі, що отримувала 200 мг аброцитинібу, рівень еозинофілів майже в половині випадків нормалізувався вже через 2 тиж після початку терапії, незалежно від наявності супутньої патології. Ці результати узго­джувалися з даними ретроспективного аналізу 3-ї фази дослі­дження аброцитинібу JADE COMPARE, в рамках якого була продемонстрована швидка нормалізація рівня еозинофілів при застосуванні 200 мг аброцитинібу в комбінації з місцевою терапією [38].

Висновки

Таким чином, дане post hoc-дослідження (рис. 3) свідчить, що аброцитиніб є ефективним і добре переноситься пацієнтами із середнім та тяжким АД як із супутніми АЗ, так і без них. Отже, аброцитиніб може бути варіантом терапії у пацієнтів з АД, незалежно від наявності супутніх АЗ.

Реферативний огляд статті Peter Schmid-Grendelmeier etal. «Efficacy and safety ofabrocitinib in patients withmoderate-to severe atopic dermatitis and comorbid allergies», Allergy, 2024;79:174–183,
підготував Валерій Палько