1. Недавние перспективные разработки биологической фармакотерапии пациентов с системной красной волчанкой – ​многообещающее будущее

   И.Ю. Головач, Е.Д. Егудина

2. Порівняльна ефективність двох лікарських форм дезлоратадину влікуванні дітей залергічним ринітом

   С.В. Зайков, О.О. Речкіна, С.М. Руденко, М.Т. Макуха

3. Європейські клінічні рекомендації з надання медичної допомоги хворим на оперізувальний герпес​

4. Рекомендації з лікування атопічного дерматиту Європейського дерматологічного форуму, 2019

5. Питання економічної ефективності нового Н1-антагоніста при алергічному ринокон’юнктивіті такропив’янці

6. Оцінка нового мультиплексного аналізу для діагностики алергії

7. Мультикомпонентна алергодіагностика в клінічній практиці

8. Неужели роль стресса в канцерогенезе еще не доказана?

   А.Б. Бизунков

Зміст статті:

• ТГКС
• ТІК
• Майбутні препарати для топічного застосування
• Протисвербіжна терапія
• Системна терапія

Продовження. Початок в № 3 (116) 2019

Топічна протизапальна терапія

Топічне лікування: загальні принципи

Ефективна топічна терапія грунтується на трьох фундаментальних принципах:

• достатня сила препаратів;
• достатня доза;
• правильне застосування [3].

Багато препаратів на даний момент доступні на ринку, особливо з групи глюкокортикостероїдів (ГКС), і вибір конкретної лікарської форми впливає на ефективність отриманого препарату. Препарати для топічного застосування завжди слід наносити на зволожену шкіру, особливо мазі. Пацієнти з гострими ерозивними раневими поверхнями, мокнуттям, а також діти іноді не переносять стандартних препаратів для топічного застосування і можуть спочатку потребувати лікування за допомогою «вологих» обгортань до тих пір, поки рана не перестане мокнути. Вологе обгортання є високоефективним засобом лікування, особливо у випадку загострення атопічного дерматиту (АД), а також підвищує прихильність до лікування.

Використання перев’язок з розведеними розчинами ГКС до 14 днів (зазвичай до 3 днів) може безпечно застосовуватися як невідкладна допомога для лікування тяжкого та/або рефрактерного АД з єдиним серйозним побічним ефектом у вигляді тимчасової системної біоактивності ГКС [102–105]. Однак цей підхід до лікування ще не стандартизований, а докази його більшої ефективності, аніж звичайного лікування із застосуванням топічних ГКС, не є високоякісними.

Просте або оклюзивне нанесення препаратів на менш чутливі ділянки шкіри і протягом короткого періоду часу також може підвищити ефективність лікування і прискорити загоєння уражень шкіри. Навіть без використання вологих обгортань місцева терапія може потребувати багато часу і заслуговує на увагу. Зазвичай достатньо один раз на день правильно обробити шкіру, але у випадку загострень протягом кількох днів наносити препарати на шкіру слід частіше.

Традиційно протизапальні топічні препарати наносять лише на уражені ділянки шкіри, їх використання припиняють або поступово зменшують, коли видимі пошкодження починають зникати. Тепер цей традиційний реактивний підхід має альтернативу – концепцію проактивного лікування. Проактивною терапією називають комбінацію визначеної довгострокової протизапальної терапії із застосуванням препаратів, як правило, двічі на тиждень на попередньо уражені ділянки шкіри в поєднанні з нанесенням емолєнтів на все тіло і заздалегідь визначеним графіком клінічних обстежень [106].

Проактивний режим лікування розпочинається після того, як усі ділянки ураження шкіри було успішно проліковано за допомогою звичайної протизапальної терапії (або за допомогою ГКС, або топічними інгібіторами кальциневрину (ТІК) на додаток до застосування емолєнтів на раніше неуражені ділянки шкіри. Доступні дані клінічних досліджень щодо низки ГКС, а також мазі такролімусу [107], однак застосування топічних ГКС (ТГКС) зазвичай схвалено лише на дуже обмежений період, наприклад, протягом кількох тижнів. Дослідження, що вивчали ТГКС у рамках проактивного лікування, зазвичай проводилися тільки протягом 16 тиж, тоді як дослідження з маззю такролімусу продемонстрували хороші результати протягом 52 тиж застосування як у дітей, так і в дорослих.

Тривалість проактивного лікування, як правило, залежить від тяжкості й тривалості захворювання [108]. Кількість протизапальних препаратів, що застосовуються, повинна вимірюватися за правилом одиниці пальця (див. розділ: Емолєнти).

ТГКС

TГКС є протизапальною терапією першої лінії, що застосовується на ділянки запаленої шкіри відповідно до потреби (свербіж, безсоння, нове загострення). Численні речовини доступні в різних фармацевтичних формах. Різні дослідники повідомляли про протизапальні ефекти ТГКС у випадку АД [109, 110]. У разі легкого перебігу захворювання нанесення невеликої кількості ТГКС двічі або тричі на тиждень (в середньому доза препарату на місяць становить 15 г у дітей грудного віку, 30 г – у дітей і до 60–90 г – у підлітків і дорослих на площу ураженої ділянки поверхні тіла) з вільним використанням емолєнтів зазвичай достатньо для підтримувальної терапії. Застосування навіть сильнодіючих ТГКС у такій кількості щомісяця зазвичай не має побічних системних або місцевих ефектів. Нанесення двічі на тиждень флутиказону або метилпреднізолону ацепонату значно знижує ризик рецидивів АД у рамках проактивної стратегії [109–112].

Під час вибору ТГКС слід враховувати декілька факторів, зокрема силу медикаменту, галенову форму препарату, вік пацієнта й ділянку тіла, на яку наноситиметься засіб. ТГКС класифікують залежно від сили дії за Niedner від слабкодіючих (I група) до надсильнодіючих препаратів (група IV) [113]. Лікарі, що призначають такі препарати, повинні знати класифікацію ТГКС. Окрім того, вони також повинні знати, що американська класифікація відрізняється від попередньої: відповідно до останньої, препарати поділяють на групи, починаючи з VII групи (що включає найслабші) до I групи (найсильніші медикаменти).

У Франції використовують іншу класифікацію. Надсильні ТГКС (IV група) не рекомендуються для лікування АД, особливо в дітей [3]. Потенційні та сильнодіючі ТГКС ІІІ та ІV групи частіше спричиняють пригнічення функції надниркових залоз, аніж лікування препаратами І та ІІ груп, однак їхні системні ефекти зменшуватимуться швидше через швидше відновлення шкірного бар’єра [114]. Для лікування шкіри обличчя і особливо ділянки повік необхідно застосовувати слабкодіючі ТГКС (група I і II). Для лікування дітей також слід застосовувати менш потужні ТГКС, аніж для лікування дорослих. Окрім того, виділяють різні покоління ТГКС, для яких співвідношення ризик–користь також може значно варіювати.

Ключовим симптомом для оцінки відповіді на лікування є інтенсивність свербежу; зменшення дози препарату не слід ініціювати, перш ніж інтенсивність даного симптому значно зменшиться. Для зменшення свербежу може знадобитися застосовання препарату двічі на день, однак може бути достатньо й одноразового, якщо воно проведено правильно і підібрана правильна доза препарату [115, 116]. Зазвичай застосовують поступове зменшення дози, щоб уникнути синдрому відміни, хоча жодні контрольовані дослідження не продемонстрували переваг такої стратегії. Титрування дози охоплює заміну препарату на ТГКС меншої сили або зменшення частоти застосування сильнішого препарату (інтермітуючий режим). Найбільш конструктивним способом зменшення використання ГКС і уникнення побічних ефектів, пов’язаних з ними, є їх інтенсивне застосування під час загострень [3]. Безперервне використання емолєнтів для догляду за шкірою в поєднанні з ранньою протизапальною інтервенцією також є дуже важливим для стабілізації перебігу захворювання й запобігання розвитку загострень [117].

Побічні ефекти ТГКС охоплюють різноманітні зміни шкіри, переважно атрофічні, окрім контактної алергії на препарати, що містять ГКС. Зміни шкіри проявляються її стоншенням, появою телеангіектазій (стероїдний рубеоз), спонтанним рубцюванням (pseudocicatrices stellaires, екхімозами, стріями (розтяжки). Може розвинутися так звана брудна шия (cutis punctata linearis colli) і гіпертрихоз. У дітей грудного віку неналежне використання ТГКС у пелюшковій ділянці може призвести до утворення сідничної гранульоми (granuloma gluteale infantum) або навіть ятрогенної хвороби Кушинга. Ризик виникнення очних ускладнень внаслідок застосування ТГКС здається досить низьким. Було описано розвиток глаукоми або катаракти після системного застосування ГКС [118].

Слід обмежувати тривалість використання потужних ТГКС на чутливих ділянках шкіри (обличчя, шиї, складки), щоб уникнути атрофії шкіри [119]. Під час застосування потужних ТГКС надзвичайно важливим є моніторинг стану шкіри шляхом регулярного обстеження на предмет розвитку шкірних побічних ефектів. Нещодавно було переглянуто особливі аспекти та потенційні негативні ефекти застосування ТГКС під час вагітності [120]. Навіть більш тривале застосування ТГКС на ділянках повік і періорбітальних ділянках у дорослих з АД не було пов’язане з розвитком глаукоми або катаракти [118]. Застосування надсильних ТГКС, навіть короткотривале, може призвести до системної дії препарату, що може бути достатнім, аби спричинити супресію наднирників [121].

Неналежне тривале застосування ТГКС на шкірі обличчя часто спричиняє розацеаподібний періоральний дерматит. Шкіра, здається, стає «залежною» від ТГКС («синдром червоного обличчя» або «синдром залежності від ГКС»). Цей синдром проявляється як розацеаподібна хвороба зі стійкою еритемою, відчуття печіння і поколювання. Такий побічний ефект проявляється здебільшого на обличчі та в ділянці статевих органів у жінок за умови довгострокового неправильного застосування потужних ТГКС [122].

Досить часто пацієнти побоюються побічних ефектів ТГКС (кортикофобія). Важливо рано розпізнати цю проблему і провести з хворими роз’яснювальну роботу, для того щоб забезпечити дотримання призначеного лікування та уникнути недоліковування [123–125].

Одночасне застосування ТГКС і ТІК на одну й ту саму ділянку тіла не приносить користі. Принаймні в педіатричних хворих з тяжким перебігом АД профіль ефективності та безпечності 1% крему пімекролімусу в поєднанні з флутиказоном був подібним до профілю флутиказону [126]. Лікування чутливих ділянок тіла, таких як обличчя, за допомогою ТІК з одночасним застосуванням ТГКС для лікування інших уражених ділянок тіла може бути корисною та економічно вигідною стратегією. Застосування ТГКС слід розглядати для початкового лікування пацієнтів з загостренням, щоб мінімізувати місцеві реакції на ТІК [108].

Висновки

ТГКС значно покращують стан шкіри порівняно з плацебо (1b).

Ефективність ТГКС може бути збільшена за допомогою «вологих обгортань» (1b).

ТІК

На сьогодні два представники групи ТІК ліцензовані для лікування АД – мазь такролімусу і крем пімекролімусу. Ефективність обох препаратів у порівнянні з плацебо була продемонстрована в клінічних дослідженнях як у випадку короткочасного [127, 128], так і тривалого використання [129, 130]. Окрім того, продемонстровано, що проактивна терапія з використанням мазі такролімусу протягом року є безпечною та ефективною щодо зменшення кількості загострень захворювання і покращує якість життя як дорослих, так і дітей [131, 132]. Протизапальна активність 0,1% мазі такролімусу аналогічна активності ГКС помірної сили [133, 134], тоді як останні набагато ефективніші, аніж 1,0% крем пімекролімусу [135].

Тривала монотерапія маззю такролімусу ефективна як у дітей, так і в дорослих [133, 134, 136]. Кількість даних щодо використання ТІК у дітей віком до 2 років дещо менша [137, 138]. Крем пімекролімусу вивчався у новонароджених та дітей у вигляді комбінації з ТГКС [139, 140], причому ТГКС додають у випадку загострення захворювання. Обидва ТІК були схвалені в ЄС для застосування у дітей віком 2 роки і старше. Нещодавно було опубліковано високоякісні дані щодо довгострокової безпечності ТІК, які було отримано у 4-річному дослідженні такролімусу та 5-річному дослідженні пімекролімусу [141, 142]. Економічні переваги проактивної терапії з використанням такролімусу було продемонстровано в нещодавно проведеному дослідженні з лікування АД помірної тяжкості, і вони були навіть вищими у випадку тяжкого АД у дорослих [143], хоча економічної переваги використання ТІК як терапії першого ряду все ж таки продемонстровано не було. Однак у дітей з АД використання 0,03% мазі такролімусу двічі на тиждень знижує кількість згострень захворювання та подовжує період ремісії, а тому може бути економічно вигідним для лікування дітей з АД помірної тяжкості або тяжким АД [144, 145].

Окрім того, ефективне тривале лікування пацієнтів з АД може сприятливо впливати на симптоматику з боку дихальної системи та рівні сироваткового IgE [146]. У дорослих тривале лікування 0,1% маззю такролімусу виявляється принаймні так само ефективним, як і схема із застосуванням ГКС для лікування уражень тулуба й кінцівок, і навіть ефективнішим для лікування уражень ділянки обличчя та шиї. Як такролімус для топічного застосування, так і ГКС зменшують активність вторинної імунної відповіді шкіри й знижують рівні сироваткових IgE у пацієнтів, що продемонстрували клінічну відповідь на лікування.

Дані щодо безпечності обох ТІК було представлено в багатьох клінічних дослідженнях і реєстрах, що продемонстрували безпечність цих препаратів у разі щоденного рутинного застосування. Найчастіше в пацієнтів спостерігали такі побічні ефекти, як транзиторне відчуття тепла, поколювання або печіння в ділянці нанесення препарату протягом перших днів застосування [127, 135]. Цей побічний ефект з’являється приблизно через 5 хв після нанесення препарату і може тривати до 1 год, однак інтенсивність і тривалість зазвичай зменшуються протягом декількох днів [147]. У деяких пацієнтів спостерігається тимчасове погіршення стану шкіри. Ці побічні ефекти частіше виникають у разі застосування мазі такролімусу, аніж крему пімекролімусу, а також у випадку нанесення на запалену шкіру. У деяких хворих ці побічні ефекти настільки виражені, що потребують негайного припинення лікування. Відповідно, для того щоб мінімізувати побічні ефекти, слід розглянути початкове лікування ТГКС у пацієнтів із загостренням захворювання [108].

Генералізовані вірусні інфекції, такі як герпетична екзема або контагіозний молюск, спостерігали під час топічного лікування за допомогою ТІК [148, 149], але велика кількість клінічних досліджень не продемонструвала збільшення частоти вірусних інфекцій або виявила лише транзиторне збільшення (розглянуто в [150–153]). На відміну від ТГКС, жоден з ТІК не призводить до атрофії шкіри [154, 155]. Цей факт сприяє їх частішому використанню порівняно з ТГКС для лікування уражень таких делікатних ділянок шкіри тіла, як повіки, періоральна ділянка, шкіра зовнішніх статевих органів, пахвова ділянка або пахові складки, а також для тривалого місцевого лікування.

Клінічні та доклінічні дані не вказують на підвищений ризик розвитку лімфоми [156]. Навпаки, тяжкий АД сам по собі може бути незалежним фактором ризику розвитку лімфоми [156]. Використання ТІК також не пов’язане з підвищеним ризиком розвитку немеланомного раку шкіри, інших злоякісних новоутворень або фотоканцерогенезом [142, 157–161]. Однак враховуючи, що тривале застосування циклоспорину пов’язане з підвищеним ризиком фотоканцерогенезу в пацієнтів після трансплантації внутрішніх органів, рекомендовано користуватися захистом від УФ-випромінювання, наприклад, сонцезахисними засобами [3]. Використання ТІК під вологими обгортаннями або нанесення на ерозивні ураження може збільшити системне всмоктування препаратів.

Клініцисти мають знати про застереження в чорній рамці на упаковках ТІК, обговорювати їх з пацієнтами для забезпечення дотримання призначеного лікування.

Висновки

ТІК є значно ефективними порівняно з плацебо в разі короткострокового та тривалого лікування AД (1b).

0,1% мазь такролімусу більш потужна, аніж крем пімекролімусу (1b).

Мазь такролімусу і меншою мірою крем пімекролімусу можуть спричинювати відчуття печіння і тимчасово погіршувати стан хворих з АД, особливо у випадку гострого запалення шкіри (1a).

TIК не призводять до атрофії шкіри, глаукоми або катаракти (1a).

Майбутні препарати для топічного застосування

Топічні селективні інгібітори фосфодіестерази 4

Крісаборол – топічний інгібітор фосфодіестерази 4, ефективно використовується для лікування уражень шкіри в разі AД. Нещодавно цей препарат було схвалено для лікування АД легкого та помірного ступеня тяжкості у пацієнтів з 2-річного віку в Сполучених Штатах Америки [162, 163]. Опубліковані дані дослідження зосереджували свою увагу на ефективності лікування окремих уражень шкіри, оцінка стану проводилась за допомогою загальноприйнятих шкал, однак не було включено оцінку лікування пацієнтів за SCORAD або EASI. Зазначені дані свідчать про ймовірну низьку ефективність крісаборолу [162]. Водночас ефективність крісаборолу значно вища, аніж плацебо. Однак важко визначити ефективність крісаборолу в порівнянні з ТІК чи ТГКС. На даний час крісаборолова мазь не отримала ліцензії для застосування в Європі.

Іншими топічними інгібіторами фосфодіестерази 4, які зараз вивчаються, є OPA-15406 і E6005 [164, 165].

Топічні інгібітори Янус-кінази (JAK)

Було опубліковано перші перспективні дані клінічних досліджень II фази щодо топічного інгібітора Янус-кінази тофацітінібу [166], але програма розвитку топічних препаратів була припинена. Інші подібні сполуки як для топічного, так і системного застосування перебувають на стадії підготовки, однак жоден з них досі не був ліцензований для застосування в Європі.

Фототерапія

Оскільки стан більшості хворих, які страждають на АД, покращується протягом сонячного літнього сезону, штучне УФ-випромінювання часто використовують у лікуванні АД. На противагу, у невеликої групи пацієнтів виникає загострення захворювання після впливу УФ-випромінювання.

Недавнє дослідження підтвердило, що в 74% пацієнтів, які страждають на АД легкої та середньої тяжкості, спостерігається повне розрішення симптомів під час літніх канікул, у 16% пацієнтів покращується стан і лише у 9% – не змінюється тяжкість перебігу АД, що підтверджує сезонність захворювання, з покращенням стану в літній час і погіршенням в інші сезони: відпочинок на морі значно краще сприяв одужанню пацієнтів, аніж відпочинок у горах, з повним розрішенням симптомів захворювання у 91% пацієнтів проти 11% (р < 0,01) [167]. Хоча цю різницю неможливо пояснити лише впливом УФ-випромінювання, ці дані підтверджують гіпотезу про позитивний вплив УФ-випромінювання на перебіг АД.

Фотобіологія лікування АД

Було запропоновано різні ймовірні шляхи та чинники, за допомогою яких УФ-випромінювання, отримане від природних або штучних джерел, врешті-решт спричиняє певні біологічні ефекти в шкірі, в тому числі шкірних сенсорних нервах, нейропептидах, нейротрофінах і певних рецепторах, пов’язаних з нервами [168]. Взагалі вплив УФ-світла на шкіру виявляє імуносупресивний, імуномодулювальний, протизапальний, а також протисвербіжний ефекти, що, очевидно, підсилюють вплив одне одного. Відомі механізми дії цільової імуномодуляції через апоптоз прозапальних клітин, інгібування клітин Лангерганса і альтерацію продукції цитокінів [169]. Окрім того, УФ має антимікробну дію, зменшуючи колонізацію S. aureus [170] внаслідок протизапального ефекту, а також покращує бар’єрну функцію шкіри [171].

Іншим поясненням таких ефектів може слугувати роль вітаміну D: нещодавно проведені дослідження продемонстрували, що 2-тижневий курс геліотерапії значно покращує баланс вітаміну D за рахунок підвищення концентрації кальцидіолу в сироватці крові та сприяє загоєнню уражень шкіри в разі АД [172]. Під час UVA1-терапії спостерігалося пригнічення Th2-асоційованих цитокінів, таких як інтерлейкін-5 (IL-5), -13 і -31 [169]. Індукція апоптозу Т-хелперів найбільш ймовірно пов’язана з утворенням активних форм кисню (Reactive oxygen species; ROS) [173, 174]. Виснаження і втрата функції антиген-презентувальних клітин епідермісу та дерми підтримують імуносупресію, спричинену УФ-випромінюванням. Спостерігається зниження експресії ICAM1 кератиноцитами, що надалі посилюється внаслідок IL-10 індукованої редукції інтерферону-γ (INF-γ) [175, 176].

Джерела світла й поточні режими, що використовують для лікування АД

Геліотерапія використовує вплив природного сонячного світла в контрольованих умовах і є частиною терапевтичної методики, що отримала назву «кліматична терапія» нижче рівня моря (Мертве море) переважно з УФ-випромінюванням діапазону A [177], на рівні моря або на великій висоті над рівнем моря (наприклад, в Давосі) переважно з УФ-випромінюванням діапазону B [178]. Дозу геліотерапії повільно збільшують за рахунок поступового збільшення тривалості впливу сонячного випромінювання.

Наступні альтернативні способи лікування УФ-випромінюванням також використовують для лікування АД: UVВ (здебільшого вузь­космугове (NB-UVB) 311–313 нм і рідше – широкосмугове (BB-UVB), UVA (особливо UVA1 340–400 нм), комбіновані УФAB і фотохіміотерапія, коли УФ-випромінювання комбінують з попереднім пероральним або топічним застосуванням фотосенсибілізувальних препаратів, таких як псорален, – режим фотохіміотерапії PUVA, однак довгостроковий ризик розвитку раку шкіри при псоріазі різко обмежив використання цієї методики в Європі. На відміну від PUVA, класична фототерапія за допомогою широкосмугового UVВ не демонструє підвищеного ризику розвитку базальноклітинної карциноми та плоскоклітинної карциноми [179, 180].

Було запроваджено й деякі інші методи світлової терапії. Короткохвильове видиме світло (> 380 нм; «синє світло») може теж виявляти певні клінічні ефекти, як було зазначено в неконтрольованих пілотних дослідженнях [181]. Однак немає контрольованих досліджень цієї модальності. Фотофорез використовується в деяких центрах для лікування окремих випадків. Було описано позитивні ефекти такого лікування в пацієнтів з тяжким рефрактерним АД. Інші пристрої, такі як монохроматичний ексимерний лазер 308 нм, розширюють варіанти лікування пацієнтів з локалізованою та резистентною до терапії формами АД, хоча їх можна використовувати лише на обмежені поверхні тіла [182, 183]. Використання імпульсного лазера на барвнику для лікування хронічного АД досі залишається експериментальною терапією [184].

Натепер основою фототерапії в Європі є NB-UVB і UVA1. Зважаючи на застереження, пов’язані з PUVA-терапією, слід взяти до уваги довгострокові ризики УФ-терапії, особливо у випадку застосування такого лікування в дітей і навіть більше в дорослих, які отримують системні імунодепресанти. Досі жодні клінічні дослідження не виявили збільшення ризику розвитку немеланомного раку шкіри внаслідок застосування NB-UVB і UVA1 [185, 186]. Співвідношення користь/ризик для середніх доз UVA1 (> 20–70 Дж/см2) вважається кращим, аніж у випадку застосування високих або низьких доз [187–22]. Порівняння середніх доз UVA1 і NB-UVB не продемонструвало суттєвих відмінностей їх ефективності та переносимості.

Враховуючи індивідуальну переносимість, NB-UVB був показаний для лікування хронічного АД помірної тяжкості [191], в даний час йому надається перевага над BB-UVB, оскільки NB-UVB менш еритемогенний, тоді як високі дози UVA1 призначають для лікування в більш тяжких випадках [192]. Ба більше, як було зазначено в нещодавньому дослідженні, існує невелика, але значна частка пацієнтів, хворих на псоріаз і АД, які не переносять NB-UVB-терапію, але демонструють чудову клінічну відповідь на BB-UVB-терапію [193].

Практичні аспекти лікування АД

На практиці вибір певної УФ-терапії обмежений доступністю обладнання для фототерапії: наприклад, прилади для UVA1-терапії є досить високовартісними як для придбання, так і в обслуговуванні. Найбільшими недоліками УФ-терапії є те, що пацієнт повинен їздити від 3 до 5 разів на тиждень протягом 6–12 тиж в установу, де проводяться процедури. На додачу, УФ-випромінювання неефективне для лікування волосистих ділянок шкіри, таких як скальп і складки шкіри. Як правило, фототерапія не показана для лікування гострих стадій АД (за винятком UVA1, який також є ефективним для лікування загострень АД), але більше підходить для лікування хронічних, пов’язаних зі свербінням, ліхеніфікованих форм захворювання і не має призначатися пацієнтам, у яких стан погіршується під впливом сонячного випромінювання.

На початку фототерапії може бути розглянуто одночасне застосування ТГКС і емолєнтів для запобігання розвитку загострень захворювання. Під час проведення УФ-терапії слід дотримуватись спеціальних вимог до персоналу, документації, використовувати спеціальний захист від УФ-випромінювання, особливо для очей, враховувати протипоказання й технічні аспекти.

На практиці фототерапія, як правило, є частиною загального плану лікування, тобто лікуванням другої лінії, що особливо використовується у дорослих і набагато менше – в дітей. Фототерапія може покращити стан шкіри і навіть допомогти позбутися АД; така терапія може зменшити бактеріальну колонізацію шкіри і зменшити в майбутньому силу необхідних протизапальних препаратів і/або їх кількість, однак корисність фототерапії значно варіює від людини до людини.

Висновки

Вузькосмуговий UVB має кращий профіль безпечності та ефективності у порівнянні з широкосмуговим UVB (1a).

UVA1 середньої дози подібний за ефективністю до вузькосмугового UVB (1b).

Високі дози UVA1 ефективніші у випадку тяжкого перебігу АД (1b).

Усі типи УФ-терапії теоретично пов’язані з довгостроковим ризиком передчасного старіння шкіри та розвитком раку шкіри, що найкраще продемонстровано у випадку PUVA-терапії (2a).

Нові пристрої, такі як ексимерний лазер 308 нм або терапія видимим світлом синього спектра, можуть розширити варіанти терапії, однак вони не були оцінені належним чином для лікування АД (–).

Протисвербіжна терапія

Свербіж є найважливішим клінічним симптомом АД, що чинить особливий вплив на емоційне сприйняття порівняно з іншими дерматозами, що супроводжуються свербінням [194, 195]. Лише в кількох дослідженнях вивчали тільки протисвербіжний ефект препаратів, що використовуються у лікуванні АД. Однак у більшості досліджень свербіж вивчався лише як частина загальної оцінки симптомів, наприклад, у рамках оцінки за SCORAD або PO-SCORAD [4, 6]. Наприклад, топічні та системні ГКС, ТІК, циклоспорин і УФ-опромінення істотно впливають на свербіж, тоді як лише в одному дослідженні спеціально вивчали зменшення інтенсивності свербежу.

Протисвербіжна терапія в лікуванні АД – багатовимірна, окрім лікування цього симптому вона сприяє ліквідації таких факторів, як сухість шкіри, запалення і пов’язані з ними розчісування шкіри. Тому також можуть бути рекомендовані деякі загальні заходи (див. «Основна терапія» та «Психосоматичне консультування»).

Топічна терапія

ГКС

ТГКС мають протизапальну активність, а не використовуються безпосередньо для зменшення свербіння [196]. Однак у кількох дослідженнях, що описують протизапальні ефекти ТГКС у лікуванні АД, свербіж був одним з параметрів, що вивчалися. Останній метааналіз виявив 6 рандомізованих клінічних досліджень (РКД) ТГКС (десонід гідрогель 0,05%, лосьйон клобетазолу пропіонату, крем флутиказону пропіонату 0,05%, мазь преднікарбату 0,25%, креми гідрокортизону 1% і метилпреднізолону ацепонату 0,1%), які продемонстрували, що ці препарати значно зменшують свербіння у пацієнтів з АД – на 34% порівняно з плацебо [197]. ТГКС чинять швидкий протисвербіжний ефект і можуть також бути використані в рамках проактивної терапії [108].

ТІК

ТІК значно зменшують свербіння при АД, воно повністю зникає протягом кількох днів лікування як у дорослих, так і дітей. Було проведено метааналіз 22 РКД (16–1% крему пімекролімусу, 3–0,3% мазі такролімусу, 1–0,1% мазі такролімусу, 1–0,03% і 1–0,01% мазей такролімусу). Як виявилося, ТІК значно зменшують свербіж при АД – на 36% у порівнянні з плацебо [197]. Пімекролімус через вплив на TRPV1 блокує повторне накопичення і синтез речовини P (SP), основного медіатора свербежу в разі запальних уражень шкіри.

Антигістамінні препарати (АГП)

5% доксепіновий крем продемонстрував протисвербіжну дію у 3 контрольованих дослідженнях АД; одне РКД оцінювало ефективність 4% лосьйону кромоглікату [197). Метааналіз цих досліджень продемонстрував, що застосування топічних АГП помітно зменшувало свербіж у пацієнтів з АД – на 27% у порівнянні з плацебо. Однак топічне застосування доксепіну не було ліцензовано і не використовується в жодній європейській країні через підвищений ризик контактної алергії, особливо якщо лікування триває довше, аніж 8 днів.

Агоністи канабіноїдних рецепторів

Було описано, що агоністи місцевих канабіноїдних рецепторів мають протисвербіжні та знеболювальні властивості. Один косметичний продукт, що містить канабіноїдний агоніст N-пальмітоетаноламін, був використаний у багатоцентровому масштабному когортному відкритому дослідженні як ад’ювант у лікуванні АД [74]. 2 456 пацієнтів, у тому числі понад 900 дітей, двічі на день застосовували крем. Свербіж і потреба у використанні ГКС зменшилися аж до 60%.

Антагоністи опіоїдних рецепторів

Одне подвійне сліпе плацебо-контрольоване рандомізоване перехресне дослідження було проведено з топічним антагоністом μ-опіоїдних рецепторів налмефеном. Препарат застосовували протягом двох 7-денних періодів, розділених періодом вимивання. Дослідження не показало суттєвої ефективності препарату щодо зменшення інтенсивності свербіння при АД [198].

Полідоканол

Серія клінічних випадків продемонструвала ефективність комбінації анестетика полідоканолу і 5% сечовини [199]. У дітей з АД ця комбінація зменшила свербіж на 30% у порівнянні з емолєнтом [200]. Полідоканол не ліцензований для лікування АД в Європі, але на ринку доступні деякі безрецептурні препарати.

Анестетики

Місцеві анестетики, такі як бензокаїн, лідокаїн, а також суміш прилокаїну та лідокаїну широко використовують як ефективні топічні препарати для короткочасного зменшення свербіння. В експериментальних дослідженнях було продемонстровано протисвербіжні властивості місцевих анестетиків при АД [201]. Жодна з цих речовин не була ліцензована для лікування АД в Європі, однак є деякі безрецептурні препарати.

Капсаїцин

Капсаїцин – це природний алкалоїд і основний гострий елемент перцю чілі. Капсаїцин зв’язується з іонним каналом TRPV1, який є на багатьох C-волокнах, що опосередковують відчуття свербіння. Було виявлено протисвербіжні властивості капсаїцину при багатьох дерматозах. Щодо AД, експериментальні дослідження [202] і серія клінічних випадків [203] свідчили про зменшення свербіння завдяки використанню капсаїцину. Не було опубліковано жодних контрольованих досліджень.

Висновки

Існують дані про те, що ТГКС ефективні в початковій фазі лікування загострень АД для боротьби зі свербежем (1a).

Є докази того, що ТІК ефективно зменшують свербіж при АД до кліренсу екземи (1a).

Немає достатньо доказів, отриманих у РКД, які б продемонстрували ефективність топічних АГП, в тому чилсі доксепіну, в лікуванні свербіння внаслідок АД (1a).

Немає жодних доказів з РКД, що місцевий агоніст рецепторів канабіноїдів N-пальмітоїлетаноламін ефективно зменшує свербіж у разі використання як засіб ад’ювантної протисвербіжної терапії при AД (4).

Немає жодних доказів того, що топічний антагоніст µ-опіоїдних рецепторів налмефен може ефективно використовуватися для зменшення свербіння при АД (2b).

Немає доказів того, що місцеві анестетики та капсаїцин можуть ефективно зменшувати свербіння у випадку застосування як допоміжних засобів при АД (4).

УФ-терапія

УФ-опромінення зменшує свербіж при АД, як було продемонстровано в низці досліджень. Нещодавній систематичний огляд 19 доступних РКД продемонстрував, що використання вузькосмугової UVB- і UVA1-терапії найбільш ефективне в лікуванні АД, у тому числі зменшенні інтенсивності свербіння [204]. Не існує специфічних даних щодо протисвербіжних ефектів УФ-терапії, які б відрізнялися від загальних рекомендацій щодо УФ-терапії у лікуванні АД (див. розділ «УФ-терапія»).

Системна терапія

АГП

АГП протягом десятиліть використовували для зменшення свербежу в пацієнтів з АД. Однак було проведено лише декілька РКД, і вони в переважній більшості виявили лише слабкий вплив або й зовсім жодного впливу на свербіння [205–213]. За даними бази Кохрейн, немає РКД, що вивчали б ефективність монотерапії АГП у хворих на дерматит [214].

Седативні АГП першого покоління, такі як гідроксизин, клемастину фумарат і диметиндину малеат, можуть значно покращити сон у пацієнтів при загостреннях дерматиту (рівень доказів D). Значний, але клінічно малий протисвербіжний ефект був описаний у разі застосування фексофенадину в дозі 60 мг двічі на день [215]. Спостерігався вплив на свербіж високих доз цетиризину від 20 до 40 мг на день, однак цей ефект в першу чергу пояснювався седацією [211]. У нещодавньому метааналізі, що вивчав препарати, які мають протисвербіжний ефект при АД [197], лише одне РКД системних АГП відповідало критеріям включення і не продемонструвало значного зменшення свербіння в порівнянні з плацебо [211].

Загалом АГП безпечні для використання, в тому числі у випадку тривалого застосування [216]. Є обмежені доказові дані щодо протисвербіжних ефектів АГП (H1-антагоністів) при АД, ефективність АГП І і ІІ покоління щодо зменшення свербіння у пацієнтів, які страждають на АД, дуже обмежена. АГП можуть зменшувати клінічні прояви кропив’янки у випадку її поєднання з АД, однак такі випадки досить рідко спостерігаються в клініці. Педіатричне ЕТАС дослідження цетиризину продемонструвало вплив АГ на кропив’янку, індуковану харчовими продуктами [217] (див. також розділ «Інше системне лікування»).

Апреміласт

Пероральний інгібітор фосфодіестерази 4 (PDE4) апреміласт розглянуто в частині II рекомендацій (див. розділ «Інше системне лікування»).

Антагоністи лейкотрієнових рецепторів

Антагоністи лейкотрієнових рецепторів, зафірлукаст і зилеутон, розглянуто в частині II рекомендацій (див. розділ «Інше системне лікування»).

Антагоністи опіоїдних рецепторів

Антагоніст µ-опіоїдного рецептора налмефен застосовували в РКД AД. Застосування препарату в дозі 10 мг і 20 мг один раз на добу ефективно зменшувало свербіння у 3 дослідженнях [218–220]. У відкритих випробуваннях і одному подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні єдиний перорально активний антагоніст µ-опіоїдних рецепторів, налтрексон у дозі 25–150 мг на добу, показав значний протисвербіжний ефект [221, 222]. Частими побічними ефектами є тривожність, артралгії, запаморочення, сонливість, втомлюваність, блювання і біль голови. Жодна з цих речовин досі не була схвалена для лікування свербіння при АД.

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну

Протисвербіжний ефект селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, пароксетину і флювоксаміну, було досліджено у відкритому дослідженні серед дерматологічних пацієнтів. У дослідження було включено кілька хворих з свербінням на тлі АД, у яких воно значно зменшилося у відповідь на застосування даних препаратів. У цих хворих інтенсивність свербіння зменшилась приблизно наполовину (максимальний показник протисвербіжного ефекту, 45,0 +/- 7,1%) [223].

Циклоспорин A

Див. розділ «Системна імуносупресія».

Внутрішньовенна терапія імуноглобулінами

Див. розділ «Інше системне лікування».

Мікофенолату мофетил

Див. розділ «Системна імуносупресія».

Немолізумаб

Див. розділ «Біологічна терапія».

Висновки

Існують суперечливі докази щодо ефективності АГП (H1-антагоністів) для лікування свербежу при АД, причому більшість досліджень показали лише слабкий вплив цих препаратів на свербіння або й повну відсутність впливу. Загалом АГП, і особливо препарати ІІ покоління, мають хороший профіль безпеки (1b).

Антагоністи опіоїдних рецепторів налтрексон і налмефен можуть зменшувати свербіж у пацієнтів з АД. Частими побічними ефектами є тривожність, артралгії, запаморочення, сонливість, стомлюваність, блювання і біль голови (1b).

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, пароксетин і флувоксамін, можуть бути ефективними для лікування AД-індукованого свербежу. Побічні ефекти охоплюють закрепи, діарею, запаморочення, сонливість, еякуляторну та еректильну дисфункцію, зниження лібідо, безсоння, нудоту і біль голови (4).

Рекомендації щодо лікування АД: дорослі

 

Рекомендації щодо лікування АД: дорослі

Рекомендації щодо лікування АД: діти

 

Рекомендації щодо лікування АД: діти

Реферативний огляд «EDF-Guidelines for Treatment of Atopic Eczema (Atopic Dermatitis) Developed by the Guideline Subcommittee «Atopic Eczema» of the European Dermatology Forum» підготувала Христина Ключківська.

Друкується в скороченому обсязі.

Повну версію дивіться на сайті: www.edf.one/home

Продовження – в наступних номерах.