Системные васкулиты в практике детского аллерголога

В деятельности детского аллерголога нередко встречаются случаи заболеваний, по клинической симптоматике очень похожие на системные васкулиты (СВ), или ситуации, когда заболевание, несколько лет протекавшее как классическая аллергическая патология, например аллергический ринит или бронхиальная астма (БА), в последующем эволюционирует в СВ. Затруднения возникают и тогда, когда лечение аллергической патологии, например БА, оказывается неэффективным даже при использовании различных вариантов терапии согласно протоколу. Это требует от детского аллерголога определенных знаний по вопросам СВ.

Васкулиты чрезвычайно разнообразны по своему происхождению. Этиология их неизвестна, предрасполагающие и провоцирующие факторы многочисленны. Вместе с тем они имеют общие патогенетические механизмы, в основе которых лежат иммунопатологические нарушения, обусловленные аллергическими реакциями немедленного и замедленного типа. Развитию васкулитов способствуют неблагоприятное воздействие внешней среды, длительная очаговая инфекция, побочное действие лекарственных средств и т. д. Во всех этих случаях «плацдармом» для иммунных реакций является основное вещество соединительной ткани стенки сосудов, претерпевающее своеобразные морфологические изменения с развитием так называемой фибриноидной дегенерации, резко снижающей физиологические возможности обмена веществ и приводящей к нарушению дыхания и питания тканей [11, 16].
В условиях сенсибилизации организма сосудистая стенка является первой тканью, контактирующей со всеми продуктами реакции «антиген–антитело» и собственно антигенами. Hepeдко это приводит к преимущественно структурным изменениям компонентов стенки сосудов, которая впоследствии приобретает аутоантигенные свойства, что запускает аутоиммунный механизм прогрессирующего поражения сосудов [4, 10, 11, 22].
В результате аллергической альтерации сосудистой стенки развивается деструктивно-продуктивный панартериит, характеризующийся образованием воспалительных инфильтратов в виде муфт или появлением гранулемоподобных узелков вокруг сосуда и аневризматического выпячивания, что обычно осложняется тромбообразованием в аневризматическом мешке [19].
За последнее десятилетие в патогенезе СВ большое значение приобрели антитела, реагирующие с компонентами сосудистого эндотелия, которые получили название «эндотелиальные клеточные антитела» (ЭКА) и «антинейтрофильные цитоплазматические антитела» (АНЦА). Полагают, что индукция адгезии может быть опосредована взаимодействием АНЦА и ЭКА с поверхностью эндотелия капилляров [4, 10, 12]. В сыворотках больных с СВ выявляются антитела к протеиназе-3 и миелопероксидазе. Имеются данные о том, что эти ферменты, высвобождаясь из нейтрофилов в процессе их активации, связываются с мембраной эндотелия капилляров. Отмечено сниженное образование оксида азота (NO), выделяемого эндотелиоцитами, которые синтезируют NO из L-аргинина [12]. Выявлены гиперэкспрессия фактора некроза опухолей (ФНО) в мононуклеарных клетках, активация клеточного иммунитета и увеличение синтеза цитокинов.

Различают первичные и вторичные васкулиты. Вторичный васкулит развивается как элемент другого заболевания и может расцениваться как факультативное (необязательное) его проявление или осложнение. Первичные же васкулиты являются самостоятельными заболеваниями.
Основой различия заболеваний из группы первичных СВ служат морфологические признаки, калибр пораженных сосудов, некротизирующий характер васкулита и наличие гранулематозных изменений.
К первичным СВ относятся:
• пурпура Шенлейна – Геноха (геморрагический васкулит (ГВ);
• болезнь Кавасаки (БК; слизисто-кожный лимфонодулярный синдром);
• узелковый полиартериит (УП);
• неспецифический аортоартериит (НАА; болезнь Такаясу, синдром дуги аорты, синдром отсутствия или асимметрии пульса);
• гранулематоз Вегенера;
• эозинофильный гранулематозный ангиит (синдром Чарга – Cтросса; СЧС);
• гигантоклеточный артериит (височный артериит, сенильный артериит, болезнь Хортона);
• микроскопический полиангиит;
• криоглобулинемический васкулит [8].
У детей встречаются следующие первичные СВ:
• ювенильные СВ:
• болезнь Шенлейна – Геноха;
• болезнь Кавасаки;
• УП;
• НАА;
• гранулематоз Вегенера;
• СЧС;
• синдром Бехчета.

Классификация СВ

Геморрагический васкулит

ГВ – заболевание с преимущественным поражением сосудов микроциркуляторного русла (артериол, капилляров, венул), кожи, суставов, брыжейки, кишечника, почек (генерализованный микротромбоваскулит) [4, 8]. Характерен также тромбоз лимфатических сосудов с повышением их проницаемости, прекращением резорбции белка и жидкости из тканей и развитием острых отеков.

В основе патогенеза лежит иммунокомплексное воспаление. Характерна гиперпродукция IgA и ЦИК, содержащих IgA, в дальнейшем оседающих в мезангиуме и стенках кровеносных сосудов, вызывая экссудативные и пролиферативные изменения [2, 9, 20]. Наличие отложений IgA (депозитов) в биоптатах кожи больных отличает ГВ от остальных типов СВ. При повреждении эндотелиоцит способен синтезировать цитокины, а также молекулы адгезии. Определяется гиперпродукция провоспалительных цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-α). В остром периоде ГВ повышена агрегация и адгезия тромбоцитов, снижено содержание в крови антитромбина III и плазминогена. В моче обнаруживаются продукты деградации фибрина (признаки ДВС-синдрома в фазе продленной гиперкоагуляции), при этом традиционные параметры коагулограммы не нарушены. Возможно повышение в крови уровня фактора Виллебранда [2].
Клиника ГВ
Различают следующие клинические формы ГВ:
• кожная (простая);
• суставная: ревматоидная пурпура – интенсивные артралгии или летучий реактивный синовиит в течение 1-2 дней, исчезающий бесследно;
• абдоминальная: периваскулярный отек тканей кишечника, «диапедезные» и тромбогеморрагические кровоизлияния в стенку кишки, брыжейку, брюшину; характерны мигрирующие боли в животе по типу кишечных колик, нередко повторная рвота с примесью крови или чаще – скрытая кровь в кале; возможна динамическая кишечная непроходимость за счет отека стенки и ее утолщения с последующим сужением просвета кишки, вызываемого геморрагиями, иногда некроз стенки кишки, кровотечения, перфорации кишечника [19];
• почечная: преходящий или волнообразный мочевой синдром в виде гематурии (эритроциты – 3-7 в поле зрения) и микропротеинурии (следы – 0,165-0,33%) в начале болезни за счет повышения проницаемости сосудов или чаще – нефритический синдром гломерулонефрита, через 2-3 нед при смешанной форме ГВ за счет изменений в самих почках [2];
• молниеносная пурпура: гиперергическая реакция Артюса или Шварцмана с развитием острого ДВС-синдрома и некротического тромбоваскулита, чаще у детей первых лет жизни через 1-4 нед после скарлатины, краснухи, ветряной оспы, стрептококковой инфекции; внезапно появляются обширные кровоизлияния, некрозы и мелкие цианотичные элементы на коже различных участков тела, признаки острой почечной недостаточности, в крови – повышение фибрина и протромбинового времени, дефицит V, VII, X факторов свертывания, анемия, гиперлейкоцитоз, повышение СОЭ [4, 20].
У детей чаще наблюдается сочетание 2-3 форм – смешанная форма ГВ.
Отличительные особенности ГВ:
• для кожного синдрома характерна симметричная полиморфная сыпь (рис. 1-2; мелко-пятнистая, папулезная, уртикарная, но без зуда, с излюбленной локализацией вокруг суставов, на разгибательных поверхностях конечностей). Шелушение не характерно, после стихания сыпи может оставаться пигментация. Для ГВ характерны повторные волны высыпаний, поэтому на коже одновременно могут присутствовать как старые, так и свежие элементы. Одновременно с сыпью у больных ГВ могут появиться ангионевротические отеки, чаще в области лица (веки, губы);
•патогномоничным симптомом сыпи является геморрагическая пурпура с локализацией на папулах и уртикариях или неизмененной коже (петехии), часто с формированием некротических корок (рис. 3-6);
• вариантами кожного синдрома является простая кожная форма с «холодовой» крапивницей и «холодовым» отеком Квинке на различных участках конечностей, туловища и даже головы;
• развитие сыпи и отеков в большинстве случаев обусловлено не гистаминовым типом реакций, а расстройствами в системе комплемента и действием других биологически активных веществ, поэтому у большинства больных Н₁-антигистамины неэффективны(!);
• до манифестации геморрагической пурпуры могут отмечаться повторные эпизоды пятнисто-папулезной или уртикарной сыпи, что часто расценивается как проявление аллергического процесса (аллергического васкулита).
Диагностические критерии ГВ
Диагностические критерии ГВ у детей (Консенсус EULAR/PreS, 2006):
• главный критерий – пальпируемая пурпура при наличии или отсутствии следующих признаков:
• диффузная боль в животе;
• наличие депозитов IgA при любой биопсии;
• артрит (острый, любой сустав) или артралгия;
• вовлечение почек (любая гематурия и/или протеинурия).

Болезнь Кавасаки

БК – острая безрецидивная форма СВ неизвестной этиологии с преобладающим поражением сосудов мелкого и среднего калибра, коронарных артерий и морфологией, аналогичной УП. Возникает чаще у детей до 5-8 лет, обычно у мальчиков грудного возраста.
Отмечена связь развития БК с антигенами HLA-Bw22, HLA-Bw5l.
При БК в составе инфильтрата стенки сосуда определяются макрофаги и Т-лимфоциты, синтезирующие ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α и интерферон-γ (ИНФ-γ) [8].
Клиника БК
Острое начало, лихорадка 38-40 °С в течение 12-36 сут, полиморфная экзантема, поражение слизистой оболочки ротоглотки в виде диффузной гиперемии, сухость и трещины губ, двусторонний катаральный конъюнктивит (гиперемия конъюнктив и инъекция склер). Отмечается стоматит с глосситом («малиновый» язык) и фарингит (рис. 7-8). Характерна острая негнойная шейная лимфаденопатия (более 1,5 см в диаметре). На коже появляются распространенные высыпания, напоминающие скарлатинозную сыпь, или полиморфную типа коревой сыпи, или многоформную экссудативную эритему, но без пузырьков и корочек (рис. 9). На первой неделе появляются эритематозно-сквамозные высыпания в перианальной области. Могут развиться признаки поражения внутренних органов (миокардит, коронарный артериит, увеличение печени, артралгии или артриты, диарея). Нередки отеки кистей и стоп. Особенно опасны поражения сердца с развитием множественных аневризм и окклюзии коронарных артерий, что может привести к развитию инфаркта миокарда [8].

Симптомы коронарита – беспокойство, бледность кожных покровов, слабый пульс. В 70% случаев выслушивается ритм галопа с третьим сердечным тоном. На ЭКГ – изменения сегмента ST. Важно выявление с помощью коронарографии аневризм (деформаций) коронарных сосудов. В диагностике инфаркта миокарда у детей имеет значение коронарография, сцинтиграфия миокарда, позитронно-эмиссионная томография миокарда. Последняя позволяет неинвазивно оценить его перфузию, объем и локализацию деструктивных изменений, выявить метаболические нарушения.

На 2-й неделе температура тела снижается, сыпь и конъюнктивит исчезают, язык становится «малиновым», появляется пластинчатое шелушение пальцев рук и ног (рис. 10, 11). В крови – лейкоцитоз, тромбоцитоз, повышение СОЭ.
Осложнения: инфаркт миокарда, разрыв коронарной артерии.
Диагностические критерии БК
Диагностические критерии БК (Консенсус EULAR/PreS, 2006) [12]:

Прогноз БК
Большинство пациентов выздоравливает. Летальность составляет 0,5-1%. Причиной смерти могут стать разрыв коронарной аневризмы, инфаркт миокарда или митральная регургитация – обычно через 3-4 нед от начала болезни. БК – одна из частых причин аневризм различной локализации и инфаркта миокарда у детей.

Синдром Чарга – Стросса

СЧС – системный некротизирующий васкулит с поражением сосудов мелкого и среднего калибра с гранулематозным воспалением в бронхолегочной системе при наличии БА и эозинофилии [2, 7, 8]. Для СЧС характерно наличие АНЦА. У детей встречается редко. Развитию СЧС предшествуют вирусные и бактериальные инфекции, специфическая иммунизация. Отмечается склонность к аллергическим реакциям, предполагается генетическая предрасположенность к дефициту ингибитора трипсина, вследствие чего происходит повышение синтеза АНЦА со специфичностью к протеиназе-3 [1].
Клиника СЧС
В типичных случаях первая стадия болезни начинается с аллергического ринита с последующим присоединением синусита и полипоза носа в течение нескольких лет, после чего развивается БА.
Вторая фаза – эозинофилия крови и миграция эозинофилов в ткани: преходящие легочные инфильтраты, хроническая эозинофильная пневмония или эозинофильный гастроэнтерит с периодическим обострением в течение нескольких лет [3, 5, 7, 13].
Третья стадия характеризуется частыми обострениями с тяжелыми эпизодами БА и появлением признаков СВ [11] в виде лихорадки, выраженной интоксикации, снижения массы тела, эритемы, крапивницы, некрозов кожи, подкожных узелков. Появляются летучие легочные инфильтраты, локализующиеся в нескольких сегментах и быстро претерпевающие обратное развитие при назначении ГКС, что имеет диагностическое значение. По данным компьютерной томографии, инфильтраты располагаются на периферии и похожи на «матовое стекло», сосуды расширены с остроконечными окончаниями [1, 6, 14, 15].
В анализах крови: выраженная эозинофилия крови (до 30-50% и более) – 1,5х109/л, быстро снижающаяся при лечении ГКС, значительное (диагностически значимое) увеличение АНЦА, СОЭ, содержания общего IgE [17, 21, 24, 25].
Характерные особенности СЧС:
начало заболевания – с аллергического ринита, синусита и/или полипоза носа; одновременно или позднее развивается БА, которая у большинства больных является основным клиническим синдромом в течение нескольких лет; у 38-77% имеет место транзиторный легочный инфильтрат, у 30% – плеврит с эозинофилией плевральной жидкости; в дальнейшем присоединяется прогрессирующая потеря массы тела, лихорадка, астения, артралгии, иногда артриты, миалгии, поражения кожи – геморрагическая пурпура, эритема, крапивница, кожные некрозы, сетчатое ливедо (чередование на коже участков гиперемии и побледнения, имеющих ячеистый характер), подкожные узелки; следующий этап – генерализация, развитие СВ, при этом степень тяжести БА часто уменьшается; у 36-62% развивается гастроэнтерит с эозинофильной инфильтрацией или васкулитом брыжеечных сосудов. Диагностические критерии СЧС
Диагностические критерии СЧС, принятые Американским колледжем ревматологии (1990) [23]:
диагноз считается обоснованным при наличии 4 из 6 перечисленных критериев: БА; эозинофилия крови более 10%; нейропатия; легочные инфильтраты; поражение придаточных пазух носа; эозинофильный васкулит по данным биопсии.

Прогноз СЧС
Как правило, почки в процесс не вовлекаются, однако при поражении почек, сердца, ЦНС и органов пищеварения прогноз неблагоприятный.

Узелковый полиартериит

УП – системный некротический васкулит с преимущественным поражением средних и мелких артерий мышечного типа, сопровождающийся образованием аневризм и вторичным поражением органов и тканей [8, 9, 11]. У детей УП развивается в любом возрасте, чаще у девочек. Этиология неизвестна, у ряда больных доказана роль вирусов гепатита В и С, краснухи, цитомегаловируса, парвовируса и ВИЧ. Этиологически значимыми могут быть вакцины, сыворотки, медикаменты (сульфаниламиды), фосфорорганические соединения.
В основе патогенеза УП лежат иммунокомплексные механизмы, активация комплемента, повреждение эндотелия с последующим высвобождением цитокинов и медиаторов воспаления. Наиболее часто поражаются сосуды кожи, почек, кишечника, мышц, ЦНС. Характерной морфологической особенностью УП являются четкообразные утолщения, чаще в сосудах почек, сердца, ЦНС, органов брюшной полости, но отложения ЦИК или компонентов комплемента в пораженных сосудах выявляют редко.
Клиника УП
Начало острое: лихорадка и миалгии – наиболее важные признаки в начале болезни. Характерны профузная потливость, боли в суставах, мышцах, животе.
Поражение кожи: крапивница или пятнисто-папулезная сыпь, многоформная эритема. Характерными симптомами являются сетчатое ливедо (обычно на коже конечностей с выраженной картиной «мраморности»), некрупные геморрагии, подкожные узелки, являющиеся аневризмами мелких сосудов или гранулемами, локализованными в наружной оболочке сосудов. Для детей характерны изменения кожи в сочетании с периферической гангреной тканей конечностей (в 8 раз чаще, чем у взрослых; рис. 12-20) [2, 8].
Поражения суставов: у большинства больных – артралгии за счет поражения сосудов синовии и транзиторные артриты нижних конечностей, чаще в начале болезни.
Поражение почек также характерно для УП, встречается в 80-85% случаев, в начальных стадиях проявляется гематурией и протеинурией. Отеки не характерны. Впоследствии развивается гипертензия и снижение фильтрационной функции почек с нарастанием почечной недостаточности. Возможен артериальный тромбоз и инфаркт почки, характеризующийся выраженной болью в пояснице и массивной гематурией, и даже некроз сосочков почки. Нефротический синдром развивается редко (вследствие тромбоза почечной вены) [4, 8, 16].
Абдоминальный синдром, имитирующий клинику острого живота. Чаще поражаются мезентериальные сосуды и сосуды тонкого кишечника. Могут быть кишечные кровотечения, некроз стенки кишки (в связи с тромбозом) и перитонит.
Поражение нервной системы встречается в 80-90% в виде невритов, причиной которых являются изменения в сосудах (эндо- и периневриты), возможны менингоэнцефалиты и нарушения психики [20].
Поражение сердечно-сосудистой системы затрагивает преимущественно мелкие и средние артериолы, типичные стенокардитические боли не характерны. Наиболее часто развивается застойная недостаточность кровообращения, плохо поддающаяся терапии. Возможны разрывы коронарных аневризм, даже у детей раннего возраста. Нередко встречается перикардит с небольшим выпотом (только по данным ЭхоКГ).
Особенности УП у детей:
• острое начало болезни (чем меньше возраст больного, тем острее течение): высокий фебрилитет, профузная потливость, интенсивные миалгии, артралгии, абдоминалгии, значительная потеря массы тела;
• у части детей дебюту УП предшествуют один или несколько эпизодов ГВ с полиморфной сыпью;
• ранняя генерализация поражения сосудов;
• выраженный гиперергический компонент воспаления;
• частое развитие гангрены пальцев, некроза кишечника, отека головного мозга. По мере взросления ребенка угроза развития некрозов уменьшается, и в подростковом возрасте УП может протекать в кожной форме.
Диагностические критерии УП
Диагностические критерии УП (Консенсус EULAR/PreS, 2006) [12]:
• ключевой критерий – некротизирующий васкулит артерий мелкого или среднего калибра, по данным биопсии или магнитно-резонансной, или обычной ангиографии (аневризмы, окклюзии) + 2 из следующих критериев:
• кожные проявления (сетчатое ливедо, подкожные узелки в области сухожилий, другие воспалительные поражения сосудов);
• миалгия или болезненность мышц при пальпации;
• артериальная гипертензия (в сравнении с возрастной нормой);
• моно- или полинейропатия;
• изменения в анализах мочи и/или нарушения функции почек (уровень клубочковой фильтрации на 50% ниже возрастной нормы);
• боль в яичке или его болезненность при пальпации;
• симптомы, свойственные васкулиту каких-либо органов и систем (пищеварительного тракта, сердца, легких или ЦНС).

Гранулематоз Вегенера

Гранулематоз Вегенера – системный некротизирующий васкулит с преимущественным поражением мелких сосудов верхних дыхательных путей, легких и почек (часто с развитием прогрессирующего очагового, сегментарного и некротического гломерулонефрита) с экстраваскулярным воспалением, образованием гранулем и деструкцией тканей [8, 11].
Этиология неизвестна. Провоцирующие факторы – вирусы, микробы, вакцинация.
В патогенезе васкулита играет роль гиперпродукция АНЦА со специфичностью к протеиназе 3, увеличение синтеза фактора Виллебранда и повышение уровня неоптерина с ключевой значимостью клеточных механизмов, о чем свидетельствует присутствие гранулематозных и СD4+-лимфоцитов.
Клиника
Ранние проявления – язвенно-некротические поражения носа и придаточных пазух: гнойно-кровянистое отделяемое из носа и периодически одностороннее носовое кровотечение, изъязвления слизистой оболочки полости рта.
Впоследствии поражается бронхолегочный аппарат: кашель сухой либо с выделением слизистой или гнойной мокроты, одышка, кровохарканье; рентгенологически – единичные или множественные узелки и инфильтраты в средних и нижних долях легких с распадом и образованием тонкостенных каверн. Фиброз легочной ткани как результат рубцевания очагов острого или хронического воспаления с развитием легочной недостаточности.
В анализах мочи: протеинурия до 3 г в сутки, микро- и макрогематурия, у 1/3 больных развивается артериальная гипертензия, почечная недостаточность; при биопсии почек обнаруживают депозиты IgA и комплемента в гломерулах.
В анализах крови: лейкоцитоз, анемия, тромбоцитоз и повышение СОЭ, ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО-α. Не характерны лейкопения и тромбоцитопения, что позволяет отличить гранулематоз Вегенера от других аутоиммунных заболеваний.

Диагностические критерии
Диагностические критерии гранулематоза Вегенера у детей (Консенсус EULAR/PreS, 2006) [12]:

Прогноз
Прогноз ухудшается при поражении почек с развитием почечной недостаточности.

Неспецифический аортоартериит

НАА (болезнь отсутствия пульса, синдром Такаясу) – воспалительное аутоиммунное заболевание деструктивно-продуктивного характера с поражением крупных артерий – аорты и ее ветвей, реже – ветвей легочной артерии, приводящее к их облитерации и ишемии кровоснабжаемых ими органов. Деструктивно-пролиферативный сегментарный аортит и субаортальный панартериит приводят к развитию аневризм и/или стенозов аорты или ее ветвей. Даже сегментарная окклюзия артерий вызывает ишемические расстройства и развитие синдрома асимметрии или отсутствия пульса [8].
Этиология неизвестна, большое значение придается генетическим факторам. Патогенез – иммунокомплексный.
Клиника НАА
В дебюте болезни – лихорадка, миалгии, реже – геморрагическая или узловатая сыпь, значительное стойкое увеличение СОЭ. Синдром асимметрии и болезнь отсутствия пульса регистрируется спустя 1-5 лет от начала заболевания [10, 13]. Чаще поражаются сосуды верхней половины туловища («перевернутая коарктация», болезнь отсутствия пульса и синдром подключичного обкрадывания).
Другой вариант НАА – частое формирование аневризм и поражение бедренных артерий, для диагностики которых имеют значение синдром отсутствия пульса, патологические сосудистые шумы, синдром перемежающейся хромоты. Особенностью НАА является развитие стеноза устья почечной артерии и более резкое развитие окклюзии сосуда на его протяжении. Сужение почечных артерий может быть односторонним и двусторонним, а также сочетаться с изменениями брюшного отдела аорты. НАА в 40% случаев является причиной вазоренальной гипертензии. При поражении сонных артерий – цефалгии, ухудшение зрения, нарушение мозгового кровообращения.
Наиболее характерные синдромы НАА – асимметрия и отсутствие пульса на периферических артериях и разница артериального давления (более 10 мм рт. ст.) на симметричных конечностях – появляются через 1-5 лет от начала болезни, когда начинается вторая стадия – хроническая, которой присущи клинические симптомы сужения или закупорки пораженных артерий [13]. Артерии (особенно сонные) нередко болезненны, над ними появляются стенотические шумы. Вовлечение в процесс сонных артерий является причиной головной боли, головокружения, судорог, обмороков, нарушений зрения (последние усиливаются при запрокидывании головы назад). Выражены дистрофические изменения ишемизированных тканей: атрофия кожи лица, выпадение волос, появление язв на кончике языка.
В анализах крови: повышение СОЭ, уровня С-реактивного белка и IgA.
Инструментальные методы исследования – допплерография, дуплексное сканирование, магнитно-резонансная томография (МРТ), аортография – позволяют определить деформацию сосудистого русла, изменение линейной скорости кровотока, утолщение стенок аорты или сужение устьев крупных артерий, артериальную окклюзию [10].
НАА принято разделять на 4 типа: при I типе поражение ограничивается дугой аорты и ее ветвями (8% больных); при II – поражается нисходящая часть грудного и брюшной отдел аорты (11%); III тип (смешанный) – наиболее частый, включает поражение дуги аорты и ее нисходящего отдела (65%); при IV типе возможны поражения, характерные для первых 3 вариантов в сочетании с артериитом ветвей легочной артерии [10, 13].
Особенности НАА у детей:
• встречается преимущественно у девочек;
• начало чаще в возрасте 10-16 лет, редко – до 7 лет;
• чем меньше возраст ребенка, тем острее течение болезни;
• в дебюте – лихорадка, миалгии, реже – геморрагическая или узловатая сыпь, стойкое и значительное увеличение СОЭ;
• синдром асимметрии и болезнь отсутствия пульса регистрируются спустя 1-5 лет от начала заболевания.
Диагностические критерии НАА
Диагностические критерии НАА у детей (Консенсус EULAR/PreS, 2006):
ключевой критерий – изменения аорты или ее основных ветвей по данным ангиографии (конвенционной, КТ, МРТ) + хотя бы один из следующих критериев: сниженный пульс на периферической(их) артерии(ях) и/или перемежающаяся хромота; разница артериального давления на симметричных конечностях >10 мм рт. ст.; шум при аускультации аорты или ее ветвей; артериальная гипертензия (в сравнении с возрастной нормой). Установление диагноза НАА возможно при внимательном осмотре ребенка, пальпации пульса и измерении артериального давления на обеих руках и ногах, аускультации сонных, подключичных, бедренных артерий, аорты.
Прогноз НАА
Прогноз заболевания при частых неконтролируемых рецидивах неблагоприятен (летальность – 10-75%), при эффективном контроле – достаточно благоприятен.
Обобщенные данные о наиболее частых синдромах СВ у детей приведены в таблице.

Диффузные заболевания соединительной ткани

ДЗСТ также имеют некоторые схожие иммунопатологические механизмы развития и клинические черты аллергической патологии.
К ДЗСТ относятся:
системная красная волчанка (СКВ); ювенильный ревматоидный артрит; прогрессирующий системный склероз; ювенильный дерматомиозит.

СКВ
СКВ – системное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, в основе которого лежит генетически обусловленное нарушение иммунорегуляторных механизмов, определяющих продукцию широкого спектра органонеспецифических аутоантител к различным компонентам ядра и формирование ЦИК, вызывающих развитие иммунного воспаления в тканях различных органов. Характерно генерализованное поражение микроциркуляторного русла и системная дезорганизация соединительной ткани с кожными, суставными и висцеральными поражениями [3, 13]. СКВ может развиваться в любом возрасте, но подъем заболеваемости начинается с 9 лет, пик приходится на 12-14 лет.

Наиболее характерной чертой патогенеза СКВ является неконтролируемая продукция аутоантител к широкому спектру ядерных, цитоплазматических, мембранных аутоантигенов. Особое значение в генезе СКВ имеют антитела к ядерной двуспиральной ДНК (Лапин С.В., Тотолян А.В., 2001) и анти-ДНК-аутоантитела с ДНК-гидролизующей каталитической активностью или ДНК-энзимы, играющие особую роль в регуляции апоптоза и механизмах цитотоксичности, являющиеся ключевым звеном в развитии СКВ.

Доказана роль в генезе СКВ еще одних аутоантител – антифосфолипидных антител и АНЦА, реагирующих с протеиназой-3 и миелопероксидазой, при взаимодействии с которыми происходит усиление дегрануляции нейтрофилов, повреждение эндотелиоцитов и нарушение продукции NO. ЦИК, фиксируясь в тканях, вызывают активацию системы комплемента, миграцию нейтрофилов, способствуют высвобождению кининов, простагландинов и других повреждающих веществ. Эти процессы приводят к разнообразным нарушениям гемостаза, развитию ДВС-синдрома, иммунной тромбоцитопении, множественному микротромбообразованию, что характерно для СКВ.
У больных с СКВ повышена частота спонтанного апоптоза лимфоцитов крови, сочетающегося со сниженной способностью к репарации и более высоким фоновым уровнем дефектов в ДНК [4, 11], а тип дефектов ДНК может стать устойчивым сигналом к апоптозу; при энергетической необеспеченности (АТФ-опустошенные клетки) апоптоз переходит в некроз.
Клиника СКВ
У детей классическая форма СКВ протекает остро с выраженными аллергическими и гиперергическими реакциями, в частности с развитием диффузного генерализованного васкулита.
В начале заболевания отмечаются общие неспецифические симптомы: повышение температуры тела в течение нескольких недель в сочетании с мышечной слабостью, миалгией, головной болью. В 40% случаев определяется ранний полилимфаденит. Могут быть жалобы на кратковременные боли в суставах. Уже в этот период отмечается повышение СОЭ.

На коже наблюдаются аллергические проявления – крапивница, анулярная или кореподобная сыпь, экссудативная эритема с отеком, инфильтрацией с образованием пузырьков и некротических язв, оставляющих после себя атрофические поверхностные рубчики или гнездную пигментацию. Излюбленная локализация – открытые участки кожи: руки, грудь, лицо. Поражение только кожи в виде волчаночной «бабочки» у детей встречается реже. Она может проявиться частично и быстро исчезнуть. Характерны капилляриты ладоней и пальцев рук (рис. 21-25) [13].
Суставной синдром – самый частый и один из первых клинических признаков болезни. Поражаются как мелкие, так и крупные суставы. Волчаночный артрит не носит прогрессирующего характера в отличие от ревматоидного артрита и не приводит к деформации. Суставной синдром часто сочетается с миалгиями и миозитами, что проявляется мышечной слабостью, болевой реакцией, мигрирующими локальными уплотнениями мышц. В основе этих изменений – лимфоидные инфильтраты межмышечной ткани, интерстициальный отек, фиброидный некроз стенок артерий.
Полисерозиты: часто наблюдается плеврит, обычно двусторонний, склонный к рецидивированию, может быть адгезивным или выпотным. Нередко отмечается перикардит, также адгезивный или выпотный.
Одним из частых висцеральных поражений является обратимый кардит (чаще миокардит, волчаночный эндокардит встречается реже, всегда сочетается с миокардитом). Характерно пристеночное поражение эндокарда.
Поражение легких: волчаночный пневмонит характеризуется скудными физикальными данными даже при значительных изменениях в легких. Могут быть жалобы на боли в грудной клетке, небольшой сухой кашель, одышку. Характерен пневмосклероз. Рентгенологически – стойкая деформация сосудисто-интерстициального рисунка, высокое стояние диафрагмы.
Волчаночный нефрит встречается у детей в 3 раза чаще, чем у взрослых. Характерен нефрит с нефротическим синдромом. В 10% случаев СКВ у подростков начинается с изолированного нефрита в виде нефротического синдрома, особенностью которого у детей является незначительное повышение холестерина при выраженной протеинурии. В крови повышено содержание γ-глобулина. Нередка артериальная гипертензия. Нарушена клубочковая фильтрация. В анализах крови: высокий уровень ЦИК и низкий уровень комплемента. Характерная морфология волчаночного нефрита: утолщение базальных мембран по типу «проволочных петель». Гломерулонефрит при СКВ чаще мембранозный или мезангиальный. Всегда обнаруживается антинуклеарный фактор (АНФ), могут выявляться LE-клетки. Почечная недостаточность при люпус-нефрите у детей развивается на 3-5-м году после появления первых признаков нефрита.
В основе поражения нервной системы лежит иммунокомплексный васкулит. Нейролюпус встречается у 50% детей. В коре больших полушарий головного мозга и подкорковой области развиваются рассеянные очажки размягчения вещества мозга, обусловленные тромбозом мелких сосудов. Больные жалуются на головную боль, чувство тяжести в голове, нарушение сна, головокружения. Могут развиться полиневрит, миелит, энцефалит, симптомы эпилепсии и хореи, невротические реакции. При КТ и ядерно-магнитном резонансном исследовании определяются очаги повышенной плотности в белом веществе головного мозга.
Абдоминальный синдром при СКВ проявляется болями в животе, обусловленными перигепатитом, панкреатитом, периспленитом. Особенностью СКВ у детей является гепатоспленомегалия.
В анализах крови: анемия, лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения, повышение СОЭ и уровня С-реактивного белка. Высокоспецифичным маркером СКВ являются антитела к двуспиральной ДНК (дсДНК) по радиоиммунному методу, ответственные за развитие волчаночных васкулитов и люпус-нефрита, гипокомплементемия. Абсолютно специфичны для СКВ антитела к Sm-антигену (антиген Смита), антинуклеарные антитела и антитела к кардиолипину или ложноположительная реакция Вассермана.
У новорожденных, чаще девочек, рожденных от матерей с СКВ, может развиться синдром неонатальной волчанки в 3 формах [4]:
• первая форма – кожная, в виде эритематозных пятен с четкими контурами, бляшками с наличием центральной атрофии, шелушением, телеангиэктазиями с локализацией на шее, волосистой части головы, лице (особенно в периорбитальных областях). Процесс доброкачественный, длится от 1 до 26 мес, у большинства детей исчезает к концу 1-го года жизни;
• вторая форма – с системными проявлениями, в дополнение к кожным изменениям быстро развивается пневмония, холестаз с гепатомегалией и гиперферментемией (АЛТ, ACT, ЛДГ), анемией и лейкопенией. Регрессия всех симптомов наблюдается к 6 мес жизни ребенка;
• третья форма – самая серьезная, так как наиболее часто наблюдается врожденный сердечный блок (полная АВ-блокада и брадикардия!). Морфологически – фиброз синоатриального и атриовентрикулярного узлов и их кальцификация. В миокарде обнаруживают признаки эндокардиального фиброэластоза как проявление кардиомиопатии, УЗИ-диагностика которой возможна с 20-й недели.
Особенности СКВ у детей [4, 16]:
• поражение кожи – у 97% больных проявляется полиморфными элементами, не сопровождающимися зудом.
Характерные черты кожного синдрома при СКВ:
• эритема в области скул и переносицы (волчаночная «бабочка»);
• возможна сыпь на открытых участках тела – в области «декольте», реже – над крупными суставами;
• иногда с появлением типичных элементов сыпи отмечаются эпизоды рецидивирующей крапивницы или крапивницы хронического течения, не поддающейся лечению Н1-антагонистами;
• дискоидные эритематозные очаги с гиперемией, инфильтрацией, фолликулярным гиперкератозом и последующей рубцовой атрофией;
• фотосенсибилизация – повышенная чувствительность кожи к инсоляции – проявляется усиленным высыпанием после пребывания на солнце;
• капиллярит (отечная эритема с телеангиэктазиями и атрофией) ладонной и подошвенной поверхности стоп;
• сетчатое ливедо (сетчатые цианотично-фиолетовые пятна на коже нижних и верхних конечностей и туловища, обусловленные застоем крови в капиллярах или микротромбозом венул);
• геморрагическая пурпура;
• подногтевое кровоизлияние;
• феномен Рейно;
• алопеция – очаговая или диффузная.
Поражение слизистых оболочек при СКВ:
• хейлит (поражение красной каймы губ);
• энантема (эритематозно-отечные пятна с четкими границами, а иногда с эрозивным центром, находящимся в области твердого неба);
• афтозный стоматит (эрозивные или язвенные очаги с интенсивной эритемой).
Прогноз
При раннем распознавании и своевременном лечении у 85-90% больных удается добиться ремиссии, при люпус-нефрите прогноз остается неблагоприятным.
Следует отметить, что клинические и иммунологические проявления СКВ могут имитировать клиническую картину медикаментозной волчанки (волчаночноподобного синдрома) в результате воздействия некоторых лекарственных средств (гидралазин, изониазид, антигипертензивные и антиаритмические средства (прокаинамид), тетрациклин, пенициллины, сульфаниламиды, D-пеницилламин, метилдопа, противосудорожные препараты, хлорпромазин, метилтиоурацил и др.). Для нее характерны лихорадка, артрит, полисерозит, сыпь, исчезающие после отмены «виновного» препарата [13].
Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА)
ЮРА – системный вариант с олигоартритом или отсроченным суставным синдромом (ранее назывался «аллергосептический вариант ЮРА», «аллергосепсис Висслера – Фанкони») – один из самых распространенных вариантов дебюта висцеральной формы этого заболевания, всегда проявляется кожным синдромом. Высыпания характеризуются пятнистыми и/или папулезными элементами линейного типа, без зуда, нестойкие – то появляются, то исчезают на протяжении короткого времени, усиливаются на высоте лихорадки, локализуются в области суставов, на лице, боковых поверхностях туловища, ягодицах и конечностях [13]. В некоторых случаях может быть уртикарная или геморрагическая сыпь.
Ювенильный дерматомиозит (ЮДМ) с васкулитом
ЮДМ с васкулитом – тяжелое аутоиммунное прогрессирующее системное заболевание с поражением поперечно-полосатой и гладкой мускулатуры, кожных покровов и сосудов микроциркуляторного русла с менее четки м поражением внутренних органов, нередко осложняющееся кальцинозом и гнойной инфекцией. Чаще развивается в возрасте 4-10 лет.
Этиология неизвестна. Предполагается роль персистирующей вирусной инфекции (пикорнавирусы, вирусы Коксаки, ретровирусы), на что косвенно указывает более частое начало заболевания зимой и ранней весной.
Осн овное значение в патогенезе ЮДМ имею т клеточные иммунные реакции. В составе мышечного инфильтрата преобладают лимфоциты, макрофаги и В-лимфоциты. У детей ДМ в 50% случаев начинается остро.
Клиника ЮДМ
При остром течении – высокая температура тела, резкие боли в мышцах, кистях, стопах, нарастающая общая слабость, прогрессирующее снижение массы тела [2, 9]. Ведущий признак ЮДМ – мышечная слабость проксимальных отделов конечностей (плечевого и тазового пояса, шеи: ребенку трудно подниматься вверх по лестнице, ездить на велосипеде, сидеть прямо). Поражение скелетных мышц симметрично, диффузно. Вовлечение в процесс мышц неба и глотки приводит к нарушению глотания, вызывает поперхивание, кашель (пища выливается через нос). Развивается дизартрия, гнусавость голоса или афония. Характерны миалгии. Снижается дыхательная экскурсия грудной клетки. Возможно развитие аспирационной пневмонии, ателектазов.
При пальпации мышц определяется их тестоватая консистенция с очаговой плотностью. Далее развиваются сухожильно-мышечные контрактуры, кальциноз, что впоследствии становится причиной инвалидности.
Для поражения сердца характерен очаговый или диффузный миокардит, миокардиодистрофия, изредка коронарит вплоть до развития инфаркта миокарда, нарушение сердечного ритма в виде суправентрикулярной и желудочковой экстрасистолии, чаще при остром течении. В крови: диагностически значимое повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) и миоглобина. Более специфичны показатели повреждения миокарда – повышение в сыворотке крови фрагментов тяжелых цепей миозина (верхняя граница нормы – 300 мкед/л) и сердечного тропонина (0,1 мкг/л).
Абдоминальный синдром при ЮДМ – боли в животе, иногда сопровождающиеся кровотечением (васкулит, изъязвления).
Почки в патологический процесс, как правило, не вовлекаются. При остром течении ЮДМ за счет повышенной проницаемости сосудов может возникать небольшая протеинурия и единичные эритроциты без нарушения функции почек.
При подостром течении типичными поражениями кожи являются лиловая эритема и отеки в параорбитальной области («дерматомиозитные очки»), телеангиэктазии в области верхних век и ногтей, капилляриты ладоней, кончиков пальцев, папулезная сыпь на разгибательных поверхностях межфаланговых, локтевых и коленных суставов (папулы Готтрона; рис. 26-27) [2, 9].
При подостром течении со стороны сердца наиболее часто наблюдается нарушение проводимости в виде блокады левой передней ветви пучка Гиса. Большое диагностическое значение имеет повышение уровня в сыворотке крови фракции креатинкиназы и миоглобина [4, 16].
Характерны трофические нарушения с развитием некроза мягких тканей различной локализации вследствие васкулита (рис. 28-34).
Признаки, характерные для первичного поражения мышц [9]:
• относительная сохранность сухожильных рефлексов;
• отсутствие нарушений чувствительности;
• симметричное распределение слабости в проксимальных группах мышц;
• низкоамплитудная электрическая активность вплоть до биоэлектрического «молчания» по данным электромиографии;
• миолиз, вакуольная дистрофия, васкулиты, отложение извести, по данным биопсии мышц.
Диагностические критерии ЮДМ [23]:
• диагноз достоверен при наличии типичных кожных изменений и любых 3 из нижеперечисленных:
• типичные кожные изменения – лиловая окраска верхних век («дерматомиозитные очки»);
• прогрессирующая слабость в симметричных проксимальных отделах мышц конечностей, по данным анамнеза и при обследовании;
• повышение концентрации одного или более сывороточных мышечных ферментов: КФК, АЛТ, АСТ, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), фрагментов тяжелых цепей миозина, сердечного тропонина, фракции креатинкиназы;
• миопатические изменения при электромиографии;
• типичная картина полимиозита при биопсии мышц;
• увеличение креатинурии;
• объективные признаки уменьшения мышечной слабости при лечении ГКС.
Особенности течения ЮДМ:
• более острое начало с экссудативным компонентом;
• выраженный васкулит с микроангиопатиями, капилляритом ладоней, особенно кончиков пальцев;
• трофические нарушения с последующим развитием некроза и распространенного кальциноза тканей;
• частое поражение органов пищеварения – пневматоз кишечника;
• миокардит и дилатационная кардиомиопатия – прогностически неблагоприятные факторы.
Особенности ЮДМ с васкулитом:
• постоянный симптом – дерматит на открытых участках тела;
• эритема цианотичного цвета (цвет «гелиотропа», отсюда другое название ЮДМ – «лиловая болезнь»);
• периорбитальные «очки», эритема на ушах, над суставами;
• эритема может сопровождаться инфильтрацией, гиперкератозом или истончением кожи, нередко в сочетании с отеками губ, ушных раковин, периорбитальной клетчатки;
• сыпь над межфаланговыми и пястно-фаланговыми суставами кистей (синдром Готтрона) оставляет после себя (чаще через 1-2 года) депигментированные атрофические рубцы, типичные для ЮДМ, – «визитная карточка» болезни;
• сыпь может быть полиморфной: одновременно на коже различные элементы и очаги гипо- и гиперпигментации (пойкилодермия);
• капилляриты ладоней, сетчатое ливедо на груди, спине, в подмышечных областях и на конечностях;
• в более поздний период – телеангиэктазии, чаще на верхних веках или в зоне ногтевого ложа;
• некрозы, язвенные и гнойные процессы – чаще у дошкольников.
Поражение слизистых оболочек при ЮДМ – гиперемия и петехии:
• хейлит;
• гингивит;
• стоматит;
• эрозивно-язвенный эзофагит, реже – поражения желудка и кишечника;
• возможны катаральный и субатрофический ринит;
• конъюнктивит;
• вульвовагинит.
В дифференциальной диагностике ДЗСТ и аллергической патологии большое значение кроме особенностей кожного синдрома имеет появление следующих признаков: прогрессирующей слабости, потери аппетита, прогрессирующей дистрофии, интермиттирующей лихорадки, полилимфаденопатии, гепатолиенального синдрома, различных висцеральных поражений (со стороны сердца, легких, почек, полисерозита), типичных проявлений суставного и миопатического синдромов, поражения глаз в сочетании с характерными лабораторными признаками (анемия, разнонаправленные изменения уровня лейкоцитов, тромбоцитов, лейкоцитарной формулы, биохимических параметров, наличие повышенного уровня ЦИК и иммунологических критериев).
Иммунологические критерии ДЗСТ
• Для СКВ характерно:
• снижение титра общего комплемента и его компонентов (С3, С4);
• наличие АНФ, антител к двухспиральной ДНК;
• наличие антител к РНК-молекулам – Sm-Aг (Смит-антигену);
• наличие антифосфолипидных антител: к кардиолипину, фосфатидилсерину, β2-гликопротеину 1;
• наличие волчаночного антикоагулянта (ВА), ложнопозитивная реакция Вассермана;
• наличие антигенов HLA-A1, HLA-B8, HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-DQw1, HLA-DQw2.
• Для ЮРА характерно:
• наличие АНФ;
• иногда (+) ревматоидный фактор (РФ);
• повышение уровня IgG и IgM;
• наличие антигенов НLA-DR4, HLA-A2, HLA-B27.
• Для ЮДМ характерно:
• увеличение активности ферментов: АЛТ, АСТ, ЛДГ, альдолазы, КФК;
• повышение миоглобина крови;
• креатинурия;
• наличие миозит-специфических антител – анти-Jo-1, анти-Mi-2, анти-PM-1, SPR;
• наличие антигенов HLA-B8, HLA-B14, HLA-DR3.
В заключение следует отметить, что в практической деятельности детский аллерголог часто сталкивается с ситуациями, когда для установления истинного диагноза необходима широкая дифференциальная диагностика, которая базируется прежде всего на глубоких знаниях не только сугубо аллергической патологии, но и смежных состояний, что еще раз подчеркивает мультидисциплинарный характер аллергологии, как науки, так и практики.

Литература
1. Авдеев С.Н., Корчевская Н.А., Зубаирова П.А. Синдром Чарга – Стросса как причина рефрактерной бронхиальной астмы // Здоров’я України, тематичний номер, вересень 2009 р. – С. 56-57.
2. Дедишин Л.П. Системні васкуліти у практиці дитячого алерголога // Алергія у дитини. – 2007. – № 3. – С. 29-31.
3. Детская аллергология: руководство для врачей / Под ред. А.А. Баранова и И.И. Балаболкина. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. – 688 с.
4. Детская ревматология: руководство для врачей / Под. ред. А.А. Баранова и Л.К. Баженовой. – М.: Медицина, 2002. – 335 с.
5. Жерносек В.Ф., Дюбкова Т.П. Аллергические заболевания у детей: руководство для врачей. – Минск: Новое знание, 2003. – 335 с.
6. Клинические рекомендации. Аллергология 2006. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. – 227 с.
7. Ласиця О.Л., Ласиця Т.С., Недельська С.М. Алергологія дитячого віку: навчально-методичний посібник. – К.: Книга плюс, 2004. – 367 с.
8. Лыскина Г.А. Ювенильные формы системных васкулитов // Здоров’я України. – 2003. – № 22 (33). – С. 40.
9. Лыскина Г.А., Рябова Т.В., Маслиева Р.И. Ювенильный дерматомиозит: клиника, диагностика, течение // Педиатрия. – 2003. – № 3. – С. 77-83.
10. Лыскина Г.А., Успенская Е.В. Клиническая картина, диагностика и лечение неспецифического аортоартериита у детей // Consilium medicum Ukraina. – 2008. – Т. 2, № 10. – С. 14-19.
11. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П. Васкулиты и васкулопатии. – Ярославль: Верхняя Волга, 1999. – 616 с.
12. Нова класифікація та діагностичні критерії васкулітів у дітей (Консенсус EULAR/PReS) // Здоров’я України, тематичний номер, жовтень 2006 р. – С. 43-44.
13. Марушко Т.В. Особенности диагностики и лечения неспецифического аортоартериита у детей // Здоровье ребенка. – 2007. – № 6 (9). – С. 57-61.
14. Нагуа С.М., Гершвин М.Э. Секреты аллергологии и иммунологии: пер. с англ. / Под ред. акад. РАМН Р.М. Хаитова. – М.: БИНОМ, 2004. – 319 с.
15. Наместникова О.Г., Кривошеев О.Г. Синдром Чарга – Стросса: клиника, диагностика, прогноз, лечение // Medicus amicus. – 2007. – № 1. – С. 16-17.
16. Педиатрия 2005-2006: Клинические рекомендации / Под. ред. акад. РАМН А.А. Баранова. – М.: ГЭОТАР-Медиа. – 2005. – 272 с.
17. Прохоров Е.В., Челпан Ю.А., Сорока Ю.А. Диагностические критерии и особенности течения синдрома Чарга – Стросса у детей // Современная педиатрия. – 2004. – № 4 (5). – С. 170-171.
18. Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артомасова А.В. Аллергические заболевания: Монография, изд. третье, перераб. и дополн. под ред. В.И. Пыцкого. – М.: Триада-Х, 1999. – С. 343-352.
19. Семенкова Е.Н. Системные некротизирующие васкулиты // Русский врач. – 2001. – № 2. – С. 54-65.
20. Ткаченко С.К. Алергічні маски ревматичних хвороб / Алергологія дитячого віку: проблеми і перспективи. – Матеріали обласної науково-практичної конференції, присвяченої 5-й річниці Львівського міського дитячого алергологічного центру, Львів-2005. – С.14-19.
21. Чоп’як В.В., Ліщук-Якимович Х.О., Потьомкіна Г.О., Синенький О.В. Підходи до діагностики синдрому Чарджа – Стросса: власні спостереження // Therapia. 2007. – № 3. – C. 67-69.
22. Guillevin L., Pagnoux C., Mouthon L. Churg-Strauss syndrome // Semin. Respir. Crit. Care. Med. – 2004. – № 25 (5). – Р. 535-545.
23. Masi A.T. et al. // Arthritis Rheum. – 1990. – Vol. 33. – P. 1094.
24. Sable-Fourtasson R., Cohen P., Mahr A., Pagnoux C., Mouthon L., Jayne D. Antineutrophil cytoplasmic antibodies and the Churg – Strauss syndrome // Ann. Intern. Med. – 2005. – № 143 (9). – P. 632-638.
25. Solans R., Bosch J., Perez-Bocanegra C., Selva A., Huguet P. Churg – Strauss syndrome: outcome and long-term follow-up of 32 patients // Rheumatology. – 2001. – № 40. – P. 463-471.