Особливості прогресування системного запалення при хронічних обструктивних захворюваннях легенів пацієнтів похилого та старечого віку

ХОЗЛ є серйозною проблемою сучасної медицини внаслідок значного поширення, прогресувального перебігу, скорочення тривалості життя [1, 12]. Результати епідеміологічних досліджень у різних регіонах світу свідчать про стрімке зростання захворюваності на ХОЗЛ [22, 30, 37]. Більшість авторів зазначає, що захворювання значно «помолодшало», а прямі та непрямі соціальні витрати на лікування збільшуються з кожним роком [25, 40, 49]. Зростання захворюваності на ХОЗЛ, особливо в осіб старшого віку, можна пояснити, з одного боку, соціально-економічними причинами та низьким рівнем життя, а з іншого – порушенням загальних і локальних адаптаційно-захисних механізмів організму людини та появою антибіотикорезистентних штамів мікроорганізмів [3, 8, 27].
Сформовано уявлення про ХОЗЛ як мультикомплексне хронічне запальне захворювання, що характеризується частково незворотним порушенням прохідності дихальних шляхів, неухильно прогресує, асоціюється з аномальною запальною реакцією легенів на шкідливі часточки або гази (переважно через тютюнокуріння), призводить до мукоциліарної дисфункції, структурних і функціональних змін у бронхах і паренхімі легенів [22, 31]. Захворювання починається з набряку, гіперсекреції слизу, зміни реологічних властивостей секрету бронхів (збільшується його в’язкість і адгезивність). Це зумовлює погіршення мукоциліарного кліренсу [13, 42], мукостаз, а отже, і мікробну колонізацію з розвитком інфекційного, частіше вірусно-бактеріального запалення [17], що супроводжується перебудовою секреторного апарату слизової оболонки бронхів [33], періодично загострюється і призводить до формування незворотного компонента бронхообструкції. Окрім складної клітинної організації запальної реакції при ХОЗЛ, варто зазначити й те, що запалення є вкрай динамічним процесом, а тому перелік молекулярних і клітинних його складових постійно змінюється, що є відображенням комбінацій ефектів клітин, які перебувають у різному функціональному стані, та їх посередників (медіаторів), які мають неоднакові концентраційні та дифузійні характеристики [33, 38].
Вважають, що активна продукція трипсину, хімотрипсину та низки інших ферментів при ХОЗЛ є формою захисту від інфекції, однак така реакція має і негативні наслідки [48]. Установлено, що хронічне запалення з міграцією клітин при ХОЗЛ в осіб похилого та старечого віку призводить до стовщення та гіалінозу базальної мембрани [31], склерозу міжальвеолярних перетинок, гіпертрофії м’язів [25], перебудови дихальних шляхів, їхнього ремоделювання внаслідок експресії генів, які відповідають за активність фібробластів [7, 47]. Персистуванню запалення сприяє міграція до місця первинного ушкодження фагоцитарно активних клітин – нейтрофілів, макрофагів, імунокомпетентних клітин, які є основним джерелом медіаторів запалення [13, 23, 45].
За результатами окремих досліджень [11, 14, 44], загальні патогістологічні ознаки запалення при ХОЗЛ, як фізіологічної реакції організму на ушкодження, характеризуються порушенням місцевого кровотоку та мікроциркуляції, що супроводжуються змінами судинної проникності, утворенням згустків фібрину, прилипанням до стінок судин тромбоцитів і вивільненням продуктів їхньої активації, міграцією гранулоцитів, інфільтрацією тканин лімфоцитами, моноцитами/макрофагами та проліферацією кровоносних судин і сполучної тканини [5, 10, 39, 45].

За результатами численних досліджень, в патогенезі ХОЗЛ провідну роль відіграє не лише розвиток хронічного запалення дихальних шляхів, легеневої паренхіми та судин, а й дисбаланс протеолітичних ферментів і антипротеаз, зміни апоптично-цитокінових систем, які здійснюють регуляторну функцію та нагляд за білковим і нуклеїновим гомеостазом організму [4, 7]. В досліджуваному матеріалі найчастіше виявляють змінені розміри та форму епітеліоцитів, втрату ними війок, зменшення кількості мікроворсинок на апікальній поверхні, розходження латеральних поверхонь, мікроклазматозні вирости з набряковою рідиною. У клітинах війчастого епітелію найчастіше спостерігають порушення розташування війок, значне зменшення їхньої кількості, зміну кута нахилу війок щодо площини апікальної поверхні епітеліоцитів. Проте типова для папілярних структур будова (9+2 – подвійних периферійних волокон навколо двох одинарних в центрі) залишається незмінною. Війки подекуди набряклі, при цьому зовнішня їх мембрана набуває хвилястого контуру (рис. 1).
Стовщення війок відбувається внаслідок розширення просторів між зовнішньою плазматичною мембраною та периферійними фібрилами. В розширених просторах виявляють дрібні пухирці діаметром 45-50 нм. Діаметр окремих війок збільшується до 0,6 мкм (норма – 0,3 мкм). На місці втрачених війок з’являються схожі на них цитоплазматичні вирости неправильної форми. У низці випадків їх ширина становить 1/3 апікальної поверхні клітин. Такі вирости містять кілька комплексів фібрил 9+2, часто з порушенням їхньої загальної архітектоніки (рис. 2).
Особливістю запалення в разі ХОЗЛ є залучення в процес термінальних бронхів і респіраторних відділів легенів з розвитком перибронхіального фіброзу, емфіземи, обструктивного синдрому та прогресуючим порушенням легеневої вентиляції [2]. Припускають, що поширення патологічного процесу на мікрооточення бронхіол потенціює розвиток замкнутого кола запалення з руйнуванням міжальвеолярних мембран і формуванням вторинної емфіземи [10]. Наразі, запалення – споконвічна захисна реакція – стає основним механізмом розвитку та прогресування ХОЗЛ, особливо в осіб похилого віку.
Під час посмертного макроскопічного дослідження легенів пацієнтів похилого та старечого віку з ХОЗЛ виявляють крайові або верхівкові міхурці діаметром від 1-8 мм до 20 см, стовщені стінки бронхів, що виступають над поверхнею розрізу, в основному з пустими просвітами або невеликою кількістю рідкого слизу світло-сірого кольору (рис. 3). Пневмосклероз виражений і має у більшості (76%) випадків дифузний, рідше (29%) – вогнищевий характер, локалізується поблизу міхурців (рис. 4). Очевидно, що розвиток оксидативного стресу, активація протеолізу, гіперкоагуляційний синдром на тлі дисбалансу протиоксидантного захисту, порушення цитокінової регуляції й апоптозу, тиреоїдна та глюкокортикоїдна дисфункція при ХОЗЛ у пацієнтів похилого та старечого віку призводять не лише до функціональних, а й до морфологічних порушень, зокрема до деструкції еластичної тканини легенів, що є морфологічною основою емфіземи.
Таким чином, нині одностайною є думка, що запалення при ХОЗЛ в осіб похилого та старечого віку є універсальною фізіологічною реакцією організму на ушкодження, яку можуть спричинювати інфекційні, токсичні, фізичні та нейрогенні чинники. З одного боку, запалення локалізує патологічний процес, що призводить до елімінації збудника та відновлення гомеостазу, з іншого – за високої вірулентності збудника та наявності чинників ризику запальний процес нерідко стає причиною прогресувальних патологічних змін [22, 27]. Отже, основним завданням на сьогодні є стримування запального процесу та ремоделювання гістоморфологічної структури тканин при ХОЗЛ.
Враховуючи, що прогресувальний перебіг ХОЗЛ пов’язаний з аномальною запальною реакцією легеневої тканини у відповідь на подразнення різними патогенними часточками та газами, найбільшу поширеність захворювання спостерігають серед курців і осіб, які мали професійні шкідливості [1, 36, 46]. Багато авторів [10, 13] зазначають, що тютюнокуріння є основним і достовірно встановленим предиктором виникнення та прогресування ХОЗЛ, який сприяє збільшенню вмісту нейтрофілів у дистальних відділах дихальної системи майже в 10 разів, зниженню їх деформабельності шляхом полімеризації актину клітин, що своєю чергою поглиблює хронічний запальний процес у легеневій тканині [17, 32, 45]. З іншого боку, у роботах P.J. Barnes et al. (2002) [34, 35] наголошено, що патогенна дія забрудненого полютантами повітря при ХОЗЛ також обґрунтована оксидантною агресією на слизову оболонку дихальних шляхів активними формами кисню, діоксидами азоту та сірки, іншими вільними радикалами, що призводить до активації пероксидного окиснення ліпідів та ушкодження біологічних мембран [20], зокрема імунокомпетентних клітин. Однак, як свідчать результати низки досліджень [13, 17], активація запальної реакції при ХОЗЛ, зокрема в осіб похилого та старечого віку, пов’язана передусім з ушкоджувальною дією на дихальний епітелій вірусів, бактерій, їхніх токсинів, а також неінфекційних чинників, що клінічно призводить до прогресування задишки, а функціонально супроводжується зниженням швидкісних показників функції зовнішнього дихання (ФЗД) [1]. Між тим, існує думка, що в разі ХОЗЛ інфекція не відіграє провідної ролі. Багато авторів [3, 8] зазначають, що рецептори ушкодженого епітелію бронхів при ХОЗЛ є гіперчутливими до зовнішніх впливів, що підвищує ймовірність розвитку бронхоспазму та суперінфекції. Практично всі респіраторні віруси здатні стимулювати α₁-адренорецептори (безпосередньо пов’язані з утворенням слизу) і Н1-рецептори [37], що призводить до збільшення об’єму секрету та погіршення дренажної функції бронхів, особливо в осіб старших вікових груп [23].
За практично постійної присутності мікрофлори додаткові епізоди гострої респіраторної інфекції у значної кількості хворих, особливо похилого та старечого віку, є основною причиною як загострень, так і ускладнень ХОЗЛ [16]. Варто наголосити, що за умови розвитку загострення ХОЗЛ з наявними ознаками респіраторної інфекції відбувається, по суті, приєднання другої хвороби з власними законами розвитку. При цьому в комплексі патогенетичних механізмів основну роль відіграють мікроорганізми та їх взаємовідносини з хазяїном [3, 31, 37]. Відновлення рівноваги досягають або за допомогою антибактеріальних засобів (найчастіше в разі тяжких загострень), або завдяки мобілізації власних захисних механізмів [40].
Визначальна роль у забезпеченні адекватного кровопостачання й оксигенації органів і систем організму у разі ХОЗЛ належить системі мікроциркуляції [18, 26]. Саме на рівні судин мікроциркуляторного русла відбувається транскапілярний обмін кисню, вуглекислого газу, субстратів і продуктів метаболізму, іонів, БАР [5]. Постачання тканин киснем є однією з найвідповідальніших функцій системи мікроциркуляції. Оскільки запасів кисню в організмі немає, очевидно, що стан капілярного кровотоку повинен чітко синхронізувати його доставку з потребами в ньому. Вважають, що самодостатність цього процесу залежить від структури та кількості мікросудин (артеріол, прекапілярів, капілярів, посткапілярів, артеріоло-венулярних шунтів), здатності артеріол адекватно реагувати на зміни потреб тканин в енергозабезпеченні, реологічних властивостей крові та її тромбогенного потенціалу [28]. З віком зменшується кількість капілярів, що функціонують, з’являються зони повної облітерації капілярів – «поля плішивості», спостерігають нерівномірність калібру мікросудин, тобто відбувається значна зміна структури капілярного русла [44]. Зрозуміло, що за цих умов визначальна роль у забезпеченні належного кисневого постачання тканин належить стану внутрішньосудинного гемостазу: функціональній здатності ендотелію мікросудин, форменим елементам крові та її реологічним властивостям [14]. Заслуговує на увагу думка, що в розвитку циркуляторної гіпоксії важливе значення має збільшення адреналініндукованої агрегації тромбоцитів, зниження деформабельності еритроцитів, а також порушення синтезу ендотелієм розслаблювальних чинників [26].
За результатами електронно-мікроскопічного дослідження власної пластинки слизової оболонки бронхів в осіб похилого та старечого віку з ХОЗЛ встановлено, що структурні зміни судинної стінки характеризуються проліферацією медії, проліферацією та міграцією гладеньком’язових клітин в інтиму, фіброеластозом інтими, стовщенням адвентиції. Характерними змінами будови мікросудин легенів є значне стовщення та розшарування базальних мембран, які оточують ендотеліальні клітини, що погіршує трансендотеліальне перенесення речовин. Просвіт звужений або заповнений детритом і дрібнодисперсним електронно-щільним вмістом. У кровоносних мікросудинах набряклі ендотеліальні клітини виявляють поряд з клітинами, що мають ознаки напруженого функціонування. Вони містять ядро з транскрипційно активним еухроматином, значну кількість гіпертрофованих мітохондрій, розширених канальців зернистої ендоплазматичної сітки (рис. 5).
З літературних джерел відомо, що імунну відповідь при ХОЗЛ контролюють цитокіни, які є медіаторами міжклітинних комунікацій у разі запалення [38]. Варто зазначити, що цитокіни регулюють розвиток місцевих захисних реакцій при ХОЗЛ за участі різних типів клітин крові, ендотелію, сполучної тканини й епітелію [9]. Висловлюють припущення, що гіперпродукція цитокінів при ХОЗЛ може призводити до розвитку системної запальної реакції [15, 21]. Серед основних механізмів дії цитокінів потрібно зазначити активацію генів синтезу власне цитокінів і їхніх рецепторів, продукцію хемотаксичних факторів і молекул адгезії (хемокіни, інтегрини, селектини), експресію поверхневих маркерів, забезпечення цитотоксичності (протипухлинної, противірусної, антипаразитарної, антибактеріальної), активації молекул головного комплексу гістосумісності для представлення антигену цитотоксичності лімфоцитам [24]. Також важливою властивістю цитокінів є їх плейотропність і поліфункціональність, тобто одні й ті самі цитокіни можуть виконувати різні функції і здійснювати вплив на багато інших клітин [19].
Аналіз літературних джерел свідчить, що основними цитокінами, які ініціюють гостру фазу запалення при ХОЗЛ, є ІЛ-1, -6, -8, -12, -18, ФНП-α, ІФН-γ [17, 19, 24, 41]. Їх синтез епітеліальними клітинами відбувається під впливом ушкоджувальних чинників. Вони активують каскад імунологічних реакцій, що сприяє виходу в периферійний кровотік гістаміну [39], який збільшує судинну проникність, зумовлює бронхоспазм, стимулює секрецію слизу та сприяє хемотаксису гранулоцитів. Крім гістаміну важливу роль у патогенезі запалення відіграють і медіатори: ейкозаноїди, джерелом яких є арахідонова кислота, що утворюється під дією фосфоліпази А2 з фосфоліпідів клітинних мембран. Під впливом циклооксигенази з арахідонової кислоти синтезуються простагландини та тромбоксан, а під дією ліпооксигенази – лейкотрієни, які є потужними бронхоконстрикторами [44]. З цими медіаторами пов’язана рання «судинна стадія» запалення при ХОЗЛ, що проявляється збільшенням проникності судин, набряком слизової оболонки бронхів, гіперсекрецією в’язкого слизу, хемотаксисом запальних клітин, розвитком бронхоспазму [46].
Зазначені ефекти спричинюють пізню («клітинну») стадію запалення, що сприяє розвитку гіперреактивності й ушкодженню (альтерації) епітелію слизової оболонки дихальних шляхів. Вивільнення прозапальних медіаторів сприяє подальшій міграції лейкоцитів, лімфоцитів, макрофагів та інших клітин периферійної крові через ендотелій у вогнище запалення [17, 31, 38]. Під час пізньої фази запальної реакції вони вивільняють протеолітичні ферменти, пероксидази, супероксидази, що призводить до прогресуючого ушкодження епітелію дихальних шляхів [20, 45]. Унаслідок руйнування нейтрофілів, базофілів, еозинофілів підвищується концентрація брадикініну, гістаміну, оксиду азоту, які також беруть участь у розвитку запалення [26, 48], а в ушкоджених тканинах знову відбувається синтез прозапальних цитокінів [15]. Очевидно, що патологічний процес набуває характеру «замкнутого кола». Встановлено, що при ХОЗЛ надмірна секреція ФНП-α спричинює активацію макрофагів і нейтрофілів завдяки індукції синтезу каскаду інтерлейкінів, в якому найважливішим для формування запалення при ХОЗЛ є ІЛ-1 [15, 21, 32]. Біологічна дія ІЛ-1 при ХОЗЛ пов’язана з активацією ядерних факторів транскрипції NF-kB і AP-1 і стимуляцією внаслідок цього синтезу низки молекул, які беруть участь у регуляції запальної реакції (наприклад основного хемокіну – ІЛ-8) [19, 29]. Серед біологічних ефектів прозапальних цитокінів важливе значення має ураження ендотелію судин, що полягає в підвищенні експресії на поверхні ендотеліальних клітин тканинного фактора та виділення інгібітора активатора плазміногену-1 [18].
Згідно з результатами нещодавно проведених досліджень, маркерами запалення та показниками імунологічного стану при ХОЗЛ є гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулювальний фактор (GM-CSF) і розчинна адгезивна міжклітинна молекула-1 (sICAM-1) [39, 41]. Деякі дослідники доводять, що баланс системи про- і протизапальних цитокінів, факторів росту, які регулюють їх вироблення та взаємодію, а також міграцію до місця запалення нових імунокомпетентних клітин, визначає ступінь переходу зворотної обструкції дихальних шляхів у незворотну і, як наслідок, визначає тяжкість перебігу ХОЗЛ [15, 40].
Нині не виникає сумніву в тому, що провідна роль у патогенезі прогресування запалення при ХОЗЛ належить нейтрофілам і процесам їх апоптичного знешкодження [32, 50]. У разі гальмування апоптозу нейтрофілів виникає ризик розвитку персистенції запалення в тканинах, що оточують, оскільки вони активно виробляють прозапальні цитокіни. Програмована клітинна загибель – природний процес, який перебуває під контролем генетичної регуляції [32]. Так, згідно з літературними даними [48, 50], апоптична смерть клітин, яка спрямована на підтримку антигенструктурного гомеостазу організму, з одного боку, є одним з найважливіших інструментів його протиінфекційного захисту, а з іншого – може виступати основною ланкою патологічного процесу та певною мірою визначати його характер. Саме апоптозу та порушенням його регуляції належить одне з провідних місць у виникненні запалення, розвитку імунної недостатності, персистенції інфекції та звільненні організму хазяїна від екзогенних і ендогенних патогенів [48]. Пильна увага дослідників до механізмів реалізації програмованої загибелі клітин імунного захисту зумовлена їх значенням в імунопатогенезі бронхо-легеневих захворювань [47]. Установлено, що одним зі специфічних поверхневих рецепторів є CD95 (APO-1, Fas-1), експресію якого на мембранах клітин при ХОЗЛ індукує низка протизапальних цитокінів (ІЛ-1, ІЛ-2, ІЛ-6, ІФН-γ, ФНП-α та ін.) [48].
Згідно з наведеним вище аналізом, розвиток запального синдрому, який набуває системного характеру при ХОЗЛ, свідчить про перехід патологічного процесу в нову якість – від ізольованого ушкодження бронхолегеневої системи до ураження всього організму. Концепція формування системного запалення при ХОЗЛ з’явилася відносно недавно [3, 33, 37]. На ранніх етапах захворювання запалення найчастіше виникає в разі інгаляції токсичних ксенобіотиків, зокрема тютюнового диму, і може бути зворотним. Проте з часом воно набуває хронічного (персистувального) перебігу навіть за відмови від тютюнокуріння. Попри те що в патологічний процес здебільшого залучаються бронхи середнього калібру, дрібні бронхи та бронхіоли, активне запалення можливе і у великих бронхах, а також у легеневій паренхімі та легеневих судинах [44]. Встановлено значне підвищення рівня показників С-реактивного протеїну, фібриногену, ФНП-α тощо [29]. До того ж вираженість запальної реакції невпинно зростає з прогресуванням хвороби, тобто з посиленням бронхообструкції. За інфекційного характеру запалення при ХОЗЛ під дією ендотоксину (грамнегативна інфекція) або тейхоєвих кислот (грампозитивна), які потрапили в системний кровотік, на моноцити та макрофаги, що циркулюють в крові, відбувається продукція ключових маркерів системного запалення – ФНП-α та ІФН-γ завдяки механізмам позитивного зворотного зв’язку [17]. В подальшому запускається каскад вивільнення прозапальних цитокінів (ІЛ-2, -6,-8,-10, ейкозаноїди), які спричинюють клінічні прояви системного запалення.
Усе вищезазначене дає змогу зробити висновок, що наслідками реалізації основних патогенетичних чинників системної запальної реакції є порушення мікроциркуляції всіх органів і тканин організму внаслідок розвитку сладжу й утворення мікротромбів, порушення проникності капілярів із розвитком «синдрому витікання з капілярів», що призводить до набряку внутрішніх органів [44], а також індукція процесів апоптозу під дією прозапальних цитокінів [48]. Враховуючи величезне розмаїття та значущість функцій підтримки гемостазу, їх зміни безпосередньо впливають не лише на стан судинної стінки, а й на життєдіяльність організму загалом.
Таким чином, аналіз літературних джерел продемонстрував, що нині є достатньо доказів наявності системного запалення при загостренні ХОЗЛ, яке фактично погано піддається корекції засобами базисної терапії, особливо у хворих похилого та старечого віку, і потребує призначення протизапальних засобів. Варто зазначити важливу роль дисбалансу імуноендокринних зв’язків у формуванні загального синдрому дезадаптації та прогресуванні системного запалення при ХОЗЛ. Для ранньої діагностики й ефективного лікування хворих на ХОЗЛ потрібний диференційований підхід з урахуванням причин і механізмів розвитку зазначеної патології, що спонукає до пошуку інтегральних патогенетичних механізмів формування захворювання на міжсистемному рівні. Відсутність єдиного погляду на патогенетичні механізми формування та прогресування гормонального дисбалансу і системних проявів ХОЗЛ у пацієнтів похилого та старечого віку ускладнюють розробку раціонального алгоритму лікування, такого потрібного з урахуванням сучасного епідеміологічного характеру поширеності ХОЗЛ у пацієнтів зазначених вікових груп.
Отже, прогресування ХОЗЛ потрібно оцінювати шляхом порівняння клінічних ознак стану пацієнта з показниками ФЗД і системними біомаркерами запалення – як специфічними так і неспецифічними, адже прогресування захворювання зумовлене ремоделюванням стінок бронхів внаслідок формування синдрому системної запальної дезадаптації.

Список літератури – в редакції