Иммунотерапия простудных заболеваний дыхательных путей как профилактика обострений бронхиальной астмы

Несмотря на большое внимание к проблеме лечения больных с бронхиальной астмой (БА) со стороны научных работников и практических врачей, заболеваемость ею не снижается. Одной из многих известных причин является отсутствие мероприятий по возможной профилактике сезонных обострений БА в осенне-зимний период. Исследователями (Хаитов М.Р., Царев С.В., 2010, и др.) отмечена прямая связь между частотой госпитализации больных с обострением БА, летальными исходами и сезонным подъемом заболеваемости острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ). К тому же в последние годы повсеместно наблюдается увеличение частоты инфекций дыхательных путей (ИДП) и экономических затрат на эффективную медикаментозную терапию, в том числе базисную для больных с БА.
Известно, что одним из основных факторов риска обострений данного заболевания является инфекционный: связь с ОРВИ и другими ИДП бактериального происхождения. Обострение БА, как правило, возникает почти одновременно с началом той или иной ИДП. Повторные ОРВИ или обострение хронических очагов инфекции протекают часто в виде затяжных вялотекущих процессов, что свидетельствует о нарушении у больного противоинфекционного иммунитета.

Причинами снижения противоинфекционной резистентности организма больных с БА считают:
• наличие хронических очагов инфекции (хронического тонзиллита, синусита, бронхита и др.) с частыми рецидивами;
• длительную кортикостероидную терапию;
• малосимптомное или бессимптомное носительство бактериальной, вирусной, грибковой инфекции (хронические риниты, дерматофития стоп, онихомикозы, лабиальный герпес, аднексит, простатит и др.);
• интенсивный контакт с вирусной инфекцией (например с вирусом гриппа во время эпидемического процесса);
• нарушение обмена веществ вследствие сопутствующих заболеваний (ожирение, сахарный диабет, дисбиоз кишечника и др.);
• длительную лекарственную терапию глюкокортикостероидами (ГКС) или другими иммунодепрессантами, антибиотиками и др.;
• пожилой и старческий возраст;
• некомфортные условия трудовой деятельности и проживания (переохлаждение, высокая температура, интоксикации, обусловленные контактом с агрессивными поллютантами, в том числе табачным дымом, радиационными и химическими веществами и др.);
• стрессовый фактор в результате физического и психического перенапряжения, постоянного дефицита сна;
• несбалансированное питание при дефиците белков, витаминов, микроэлементов, вплоть до голодания по социальным причинам либо преднамеренно;
• обширные оперативные вмешательства, особенно на органах иммунной системы: тимусе, миндалинах, аппендиксе, селезенке и др.;
• вредные привычки (алкоголь, табакокурение и др.).
Часто у одного и того же больного с БА можно выявить несколько таких отягощающих факторов, которые необходимо учитывать при планировании реабилитационных мероприятий.

Механизмы противоинфекционной резистентности организма

Нормальный иммунный ответ – это результат адекватной функции всех иммунокомпетентных клеток организма, включая клетки, презентирующие антиген (макрофаги, дендритные клетки), Т-лимфоциты и их субпопуляции, В-лимфоциты и их медиаторы. Кооперация этих клеток определяет иммунный ответ организма в виде клеточного и гуморального иммунитета, обеспечивая в целом противоинфекционную защиту организма. В ее формировании участвуют специфические и неспецифические механизмы, характеризующиеся синергичным действием.
Неспецифические факторы иммунитета у больных с БА представлены слизистыми оболочками респираторного тракта – это первый естественный защитный барьер на пути проникновения в организм инфекционного агента (данный механизм защиты зачастую оказывается несостоятельным). В процессах элиминации инфекции участвует многослойный мерцательный эпителий слизистой оболочки бронхиального дерева, который в норме обеспечивает функцию мукоцилиарного транспорта. У лиц с БА она оказывается сниженной по причине хронического воспалительного процесса в бронхах, который приводит к увеличению вязкости мокроты, замедлению ее эвакуации, колонизации ее микробами, усиливающими воспалительный процесс в слизистой оболочке и изменяющими ее локальный иммунитет: снижается продукция секреторного IgА (sIgА), лизоцима, лактоферрина, интерферона и др.
Основным механизмом антибактериальной защиты является фагоцитоз. Некоторые бактерии уклоняются от контакта с фагоцитарными клетками, прикрепляясь к поверхности слизистой оболочки, в таких случаях функцию защиты выполняет sIgА, который, связавшись с бактериями, препятствует их адгезии к поверхности слизистой оболочки.

Бактерицидное действие, нейтрализацию бактериальных токсинов, опсонизацию микробов осуществляют антитела, продуцируемые В-лимфоцитами, которые к тому же усиливают фагоцитоз, т. е. поглощение и переваривание бактерий макрофагами и нейтрофильными гранулоцитами.
Противовирусный иммунитет, с иммунологической точки зрения, отличается от антибактериального тем, что генетическая информация вируса тесно связана с геномом инфицированной клетки, т. е. вирус является внутриклеточным паразитом. Вирусы могут обладать цитопатогенным действием или персистировать в клетках хозяина, не повреждая их. Основу противовирусной защиты составляют Т-лимфоциты и интерфероны (ИФН), особенно в случаях аэрогенного проникновения вируса. При первичном попадании вируса на эпителий слизистой оболочки возможна его нейтрализация sIgА, а также IgМ, IgG. Вирусы, которые проникают в соседние клетки, минуя контакт с антителами, разрушаются цитотоксическими Т-лимфоцитами, что предотвращает репликацию вируса и элиминирует его из организма. Т-хелперы выделяют ИФН-γ и предотвращают заражение клеток, контактирующих с уже инфицированными клетками. В целом, механизм санации макроорганизма от инфекции происходит с участием фагоцитоза, Т-клеточного и/или В-клеточного (гуморального) звена иммунитета.

Клинико-диагностические признаки ВИН у больных с БА

Клинически ВИН проявляется либо острой симптоматикой (преходящей) в виде частых острых респираторных инфекций (ОРЗ), гриппа, либо имеет часто рецидивирующее течение в случае наличия хронических очагов инфекционных патологических процессов (тонзиллит, синусит, бронхит, пародонтоз, аднексит, фурункулез и др.).
Основными клиническими признаками инфекционного синдрома ВИН у больных с БА являются:
• наличие хронических очагов инфекции и персистенция патогенной и условно-патогенной микрофлоры (ЛОР-органов, дыхательных путей, мочеполовой сферы и др.);
• рецидивирующий характер инфекции (от 4 до 6 случаев в год) с затяжным течением в сочетании с устойчивостью к традиционной терапии (например к антибиотикам);
• необычные поствакцинальные реакции (как аллергического, так и неаллергического характера) на живые, ослабленные вакцины;
• рецидивирующие инфекции кожных покровов: пиодермия, фурункулез, гидрадениты, дерматофития, онихомикоз, а также слизистых оболочек: кандидоз полости рта, лабиальный герпес, дисбиоз кишечника;
• длительный субфебрилитет.
При лабораторной диагностике показательными для ВИН являются:
• для дефекта Т-клеточного звена иммунитета – лейкопения за счет лимфоцитопении (<1800 клеток в 1 мкл);
• для дефекта В-клеточного звена – выраженная лимфоцитопения, гипогаммаглобулинемия и низкая СОЭ.
Кроме обязательных общеклинических анализов необходимо микробиологическое исследование мокроты либо отделяемого из носоглотки (мазки из зева и полости носа) с целью идентификации возбудителя возможных обострений хронической инфекции. Данные иммунограммы позволяют более точно оценить функциональное состояние и характер дисфункции иммунной системы. Для характеристики Т-клеточного звена используют определение общего числа лимфоцитов, количества Т-лимфоцитов и их субпопуляций (Т-хелперов, Т-супрессоров, Т-киллеров), иммунорегуляторного индекса. Для оценки В-клеточного (гуморального) звена иммунитета используют определение количества основных классов Ig – А, М, G, Е –
в сыворотке крови, IgА в секретах (слюне, мокроте) и ЦИК (особенно средних и мелких размеров). Систему фагоцитоза оценивают по количеству фагоцитирующих нейтрофилов и моноцитов, определяют активность фагоцитоза и кислородзависимый метаболизм (по НСТ-тесту). Анализ результатов этих тестов в совокупности с учетом клинического течения инфекционного процесса у больных с БА позволяет подойти к решению вопроса об иммунотропной терапии с целью профилактики обострений инфекционного процесса и улучшения функционирования иммунной системы.

Повышение противоинфекционной защиты организма

Среди пациентов, страдающих респираторной аллергией, формируются группы лиц, часто и длительно болеющих ОРЗ как вирусной, так и бактериальной природы, с хроническими очагами инфекции, т. е. персистенцией вирусов и/или бактерий. В связи с этим рациональным является организация диспансерного наблюдения этой категории больных не только для осуществления общепринятой базисной терапии (согласно Протоколу), но и применения иммунокорригирующей терапии с целью повышения противоинфекционной резистентности организма.

Прежде всего, очень важны рекомендации врача относительно общеоздоровительных мероприятий: рациональный режим труда и отдыха, сбалансированное питание (гипоаллергенное, но в то же время высококалорийное, витаминизированное), занятия физической культурой и др. Иммунопрофилактика должна преследовать цель улучшения основных функций нарушенного иммунного ответа у рассматриваемой категории больных. Перед назначением иммунотропной терапии необходимо уточнить у пациента возможные причины возникновения ВИН с целью коррекции образа жизни, трудовой деятельности, питания, отказа от вредных привычек и т. д.
Опираясь на результаты клинико-иммунологического исследования, можно выделить наиболее эффективные современные иммунотропные препараты для профилактики простудных заболеваний и обострений хронических очагов инфекции дыхательных путей у больных с БА.

Иммунотропные препараты бактериального происхождения (ИПБП)

Точкой приложения данной группы препаратов являются клетки моноцитарно-фагоцитарной системы, которые обеспечивают элиминацию микробов из организма. ИПБП усиливают функциональную активность этих клеток, стимулируя фагоцитоз. Активация моноцитов и макрофагов приводит к синтезу ими ряда цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-3 и др., что способствует улучшению функции как гуморального, так и клеточного звена иммунитета.
С целью улучшения противобактериальной защиты организма эффективным является назначение лицам с БА, страдающим частыми обострениями хронических инфекций дыхательных путей (бронхиты, хронический тонзиллит, синуситы), препарата Бронхо-Мунал – лиофилизированного лизата 8 бактерий, наиболее частых возбудителей сезонных инфекций дыхательных путей (Streptococcus pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Haemophilus influenzae, Streptococcus viridans, Streptococcus pyogenes, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis). Механизм действия его заключается в усилении антибактериальной защиты дыхательных путей. В доклинических и клинических исследованиях были продемонстрированы такие эффекты Бронхо-Мунала на защитные механизмы организма:
• стимуляции активности макрофагов (в том числе и альвеолярных);
• препарат повышает количество CD4 Т-лимфоцитов;
• препарат активизирует периферические мононуклеары;
• препарат повышает концентрацию секреторного IgА на слизистых оболочках дыхательных путей и пищеварительного тракта;
• Бронхо-Мунал стимулирует продукцию защитных адгезивных молекул;
• Бронхо-Мунал снижает концентрацию антител IgE в крови, что может ингибировать механизмы развития реакций.
В целом, Бронхо-Мунал обладает системным иммуномодулирующим эффектом. Больным с БА с частыми обострениями очагов хронической инфекции дыхательных путей препарат можно назначать с целью профилактики обострений бронхолегочной инфекции по 1 капсуле (7 мг) в день в течение 10 дней ежемесячно на протяжении 3 мес (перед сезонными обострениями, например, в августе, сентябре, октябре). По наблюдениям, эффективность Бронхо-Мунала у данной категории больных заключается в снижении числа обострений респираторных инфекций с 5-6 раз в год до 1-2 случаев, легко поддающихся лечению без применения антибиотиков. Обострение БА либо не возникало, либо затруднения дыхания быстро купировались ингаляционными β₂-агонистами, т. е. практически без усиления базисной терапии. Длительность положительного эффекта Бронхо-Мунала составляла 5-6 мес, при необходимости препарат можно назначать 1 раз в 8-10 мес. Позитивная динамика в иммунограммах наблюдалась через 3-4 мес. Применение Бронхо-Мунала позволяло продолжать базисную терапию ингаляционными ГКС с тенденцией к снижению их дозы. Положительным свойством препарата является отсутствие взаимодействия с ГКС и антигистаминными средствами.
Другим препаратом из группы ИПБП является бактериальный лизат, содержащий рибосомные фракции Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae и протеогликаны мембранной части. Эти вещества способствуют синтезу специфических антител к данным микроорганизмам за счет рибосом, содержащих антигены, идентичные антигенам бактерий. Препарат активирует фагоцитоз, повышает факторы неспецифической резистентности (за счет мембранных фракций протеогликанов), стимулирует функцию Т- и В-лимфоцитов, синтез иммуноглобулинов, ИЛ-1, ИФН-α. Может применяться у лиц с БА, страдающих рецидивирующими инфекциями дыхательных путей и ЛОР-органов. Применяется по 3 таблетки (разовая доза) утром натощак 1 раз в сутки, в первый месяц приема препарат принимают первые 4 дня недели в течение 3 нед; в последующие два – в первые 4 дня каждого месяца. Противопоказанием является наличие аутоиммунных заболеваний, ВИЧ-инфекция, высокий уровень IgE. Использование данного препарата позволяет снизить частоту простудных заболеваний дыхательных путей бактериальной природы и избежать обострений БА, с ними связанных.
Наряду с назначением указанных выше препаратов с целью повышения резистентности организма больных с БА к инфекциям возможно применение метилурацила (производное пиримидина и пурина). Он повышает фагоцитарную активность лейкоцитов, индуцирует синтез интерферона, повышает уровень нормальных антител, т. е. оказывает поливалентное влияние на иммуногенез. Помимо этого действия метилурацил способствует нормализации показателей естественной резистентности (комплемента, лизоцима и др.). Применяется метилурацил по 0,5 г 3 раза в день после приема пищи в течение 20 дней, противопоказанием к назначению является лейкопения. Препарат также эффективен у больных с БА при комплексном лечении хронического тонзиллита, гнойничковых заболеваний кожи.

Тимические препараты

Для стимуляции Т-клеточного звена иммунитета эффективным является применение тимических препаратов – тималина, тимогена. Естественные гормоны Т-системы иммунитета являются продуцентами клеток центрального органа иммунной системы – вилочковой железы. Основная их функция заключается в стимуляции дифференцировки клеток периферической иммунной системы и их созревания. Активированные лимфоидные клетки продуцируют цитокины, инициирующие пролиферацию и созревание субпопуляций Т- и В-лимфоцитов, а тимические препараты при нарушении этих процессов, восстанавливают показатели до уровня, близкого к нормальному.
Тималин – экстракт тимуса, эффективен при хронических воспалительных процессах дыхательных путей и других органов. С профилактической целью его вводят взрослым внутримышечно от 5-10 мг в день в течение 5 дней (с лечебной целью – 30-100 мг на курс).
Тимоген – синтетический аналог препаратов тимуса, состоящий из остатков аминокислот (глутамина и триптофана), оказывает регулирующее действие на функцию как клеточного, так и гуморального звена иммунитета, улучшает процессы клеточного метаболизма, стимулирует дифференцировку лимфоидных клеток, нормализует количество субпопуляций Т-лимфоцитов и их соотношение (иммунорегуляторный индекс). Для профилактики обострений ассоциированных инфекций у больных с БА назначается внутримышечно по 50-100 мкг в течение 7-10 дней или интраназально по 10 капель 1 раз в день. Повторный курс можно провести через 1-6 мес. Противопоказанием является повышенная индивидуальная чувствительность к препарату. Побочных эффектов не выявлено.

Индукторы эндогенного интерферона (ИЭИ)

Литературные данные свидетельствуют, что у лиц с частыми ОРВИ при наличии клинических симптомов аллергии отмечено снижение синтеза эндогенного интерферона. Учитывая тот факт, что ВИН часто протекает с выраженными нарушениями интерферонового статуса, с целью повышения противовирусной резистентности патогенетически целесообразно использование у больных с БА препаратов ИЭИ.
Интерфероны защищают организм от инфицирования вирусами, бактериями, грибами, простейшими, потенцируют иммунные реакции; являются универсальным барьером для проникновения в организм чужеродной информации, так как их гены содержатся практически во всех клетках организма. Также они предотвращают повреждение собственного генетического аппарата при воздействии различных агрессивных факторов (внедрение вирусов, мутагенов, радиации и т. д.) и стрессах. Описано более 100 эффектов интерферонов. Основным является универсальное антивирусное действие интерферонов и их индукторов, связанное с подавлением трансляции вирусных РНК в клетках (механизм размножения почти всех вирусов). Иммуномодулирующий эффект объясняется их ролью в качестве цитокинов, т. е. медиаторов иммунитета, которым свойственны иммунокорригирующие функции. Кроме того, интерфероны обладают противоопухолевым и радиопротективным эффектами. Непрямое воздействие ИЭИ на клетки-мишени заключается в активации макрофагов, цитотоксических Т-лимфоцитов, антителообразующих В-клеток и натуральных киллеров. Примечательно, что применение ИЭИ приводит к формированию после их введения стойкой неспецифической резистентности в организме на продолжительное время, хотя элиминируются они гораздо раньше. Исследователи объясняют этот факт опосредованным действием ИЭИ на клеточное и гуморальное звенья иммунитета.
В клинической практике ИЭИ применяют для активации продукции собственных интерферонов как естественный альтернативный путь, а готовые препараты интерферонов – для пассивной заместительной терапии. ИЭИ имеют некоторые преимущества перед препаратами экзогенного интерферона:
• они не обладают антигенной активностью;
• при однократном введении в организм создается относительно длительная их циркуляция на терапевтическом уровне;
• хорошо сочетаются с другими противовирусными средствами, обеспечивая синергетический эффект;
• отсутствует опасность перенасыщения в организме;
• способны включать синтез интерферонов в некоторых популяциях клеток и органов.
Эхинацея пурпурная – ИЭИ растительного происхождения. Входящие в состав этого растения алкамиды, арабиногалактаны и глюкопротеины стимулируют фагоцитоз, индуцируют в макрофагах синтез ИЛ-1 и интерферонов. Так как препараты эхинацеи оказывают вирусоцидное и бактерицидное действие, они рекомендуются больным с БА, страдающим частыми простудными вирусными и бактериальными инфекциями (ОРВИ, лабиальный герпес, стоматиты, фарингиты, ларингиты, тонзиллиты). С профилактической целью эхинацея пурпурная назначается в виде настойки по 20 капель в столовой ложке 3 раза в день за полчаса до приема пищи сроком до 4-6 нед (не более 8 нед). Противопоказанием к ее назначению являются аутоиммунные заболевания, лейкозы, лейкоцитоз, аллергия к сложноцветным, повышенный уровень общего IgE, туберкулез.
Циклоферон – синтетический низкомолекулярный ИЭИ. Продуцентами интерферона после введения циклоферона в организм являются макрофаги, Т- и В-лимфоциты. Циклоферон обладает прямым и опосредованным иммунотропным действием, хотя еще не все молекулярные механизмы его противовирусного эффекта полностью раскрыты. Применение циклоферона у больных с БА оказалось эффективным для профилактики сезонных ОРВИ, обострений хронической бактериальной (хронический тонзиллит, синусит, бронхит), герпетической (ВПГ-1) инфекций, а также при поражениях кожи (пиодермия, карбункулез). Циклоферон назначали внутримышечно в дозе 250 мг (12,5% по 2 мл) в течение первых двух дней, затем – через день до 5-7 инъекций. Повторные курсы проводили через 2 нед, 6 и 12 мес. Был отмечен положительный эффект: у наблюдаемых нами больных выявлена тенденция к регрессу вышеперечисленных заболеваний, данная терапия не провоцировала обострения БА. Побочных действий препарата не наблюдалось. Противопоказаниями считается беременность, лактация.
Инозин пранобекс (син.: изопринозин, изониплекс) ингибирует репликацию как ДНК-, так и РНК-содержащих вирусов, усиливает дифференцировку пре-Т-лимфоцитов, увеличивает число Т-лимфоцитов и синтез ими ИЛ-2, NK-клеток и Т-хелперов, нормализует иммунорегуляторный индекс, стимулирует фагоцитарную активность моноцитов, макрофагов. В опытах in vitro и in vivo доказано, что препарат обладает умеренной противовирусной активностью в отношении вирусов гриппа человека, в том числе типа В, птичьего гриппа Н5N2, парагриппа. Кроме того, он эффективен при простом герпесе, бронхите вирусной этиологии. У больных с БА и сопутствующими простудными заболеваниями вирусной этиологии эффективно его применение перед осенним сезоном с профилактической целью в дозах 50 мг/кг в течение 5-7 дней; заболевшим с первых дней болезни дозу увеличивали вдвое (по 100 мг/кг). Побочных эффектов не наблюдалось.
Поскольку хронический воспалительный процесс аллергического и инфекционного генеза при БА приводит к дистрофии эпителиальных тканей бронхо-легочного аппарата и образованию свободных радикалов, в комплекс профилактического лечения мы включали антиоксиданты: витамины с микроэлементами, энтеросорбенты с целью элиминации биологически активных веществ, ЦИК и т. д., гепатопротекторы для улучшения процессов детоксикации.
Исходя из опыта, вышеперечисленные препараты с целью профилактики обострений БА следует назначать с учетом этиологии преимущественной патологии (бактериальной, вирусной или микст-инфекции), клинического периода болезни (ремиссия, субкомпенсация), характера сопутствующей патологии и приема других лекарственных средств с учетом их побочного, синергетического или антагонистического действия.
В заключение следует отметить, что коррекция иммунного статуса у больных с БА с сопутствующей инфекцией является весомым фактором снижения количества обострений БА и позволяет улучшить качество жизни пациентов.