Особливості імунної відповіді в пацієнтів з оперізувальним герпесом і можливості медикаментозної корекції

Постгерпетична невралгія (ПГН) – варіант невропатичного болю, один із найстійкіших хронічних больових синдромів, що негативно впливає на якість життя і призводить до безсоння, втоми, депресії, тривожності [21]. ПГН є ускладненням оперізувального герпесу (ОГ; оперізувальний лишай, Herpes zoster) – однією з клінічних форм ураження вірусом вітряної віспи (varicella zoster virus; VZV).

Герпетична невралгія є гострим запальним процесом нерва, корінця або спинномозкового ганглія (в такому випадку вживають термін «гангліоніт») внаслідок реактивації VZV. У пацієнтів зі здоровою імунною системою явища гострої герпетичної невралгії згасають зі згасанням яскравих проявів захворювання – герпетичних висипань.

У 10-20% хворих протягом життя спостерігають повторні випадки ОГ, що пов’язано з ослабленням імунної системи. Стать, раса чи національність не є факторами ризику розвитку ОГ.

Клінічні прояви, провокувальні фактори і механізм реактивації ОГ

вгору

Гостра форма ОГ найчастіше супрово­джується больовим синдромом – герпетичною невралгією. Характерною ознакою герпетичної невралгії є виражений больовий синдром у проекції ураженого нерва, свербіж, надмірна чутливість шкіри, що поступово притуплюється. Посилення болю може відбуватися при кашлі, рухах. Як правило, біль при гострій герпетичній невралгії виникає в продромальну фазу в місцях майбутньої появи висипань і триває протягом 30 днів – це час, необхідний для їх зникнення. У більшості пацієнтів появі висипань передує відчуття печіння або свербіж у певному дерматомі, а також біль, який може бути колючим, пульсуючим, стріляючим, мати нападоподібний або постійний характер. У частини хворих больовий синдром супрово­джується загальними системними запальними проявами: лихоманкою, нездужанням, міалгією, головним болем. Визначити причину болю на цій стадії вкрай складно. Залежно від локалізації болю диференційну діагностику слід проводити зі стенокардією, міжреберною невралгією, гострим нападом холециститу, панкреатиту, апендициту, плевритом, кишковою колькою та ін. Причина больового синдрому стає очевидною після появи характерних висипань.

У типових випадках продромальний період триває 2-4 дні, не більше тижня. Інтервал між початком продромального періоду і появою висипань – це час, необхідний для реплікації реактивованого VZV у ганглії і перенесення по нерву в нервові закінчення в дермоепідермальному з’єднанні. Ще деякий час займає реплікація вірусу в шкірі з наступним розвитком запальних реакцій.

Безпосередньою причиною продромального болю є субклінічна реактивация і реплікація VZV у нервовій тканині. Виражений біль у продромальному періоді збільшує ризик більш вираженої гострої герпетичної невралгії і ймовірність розвитку згодом ПГН [30].

Хоча симптоми гострого ОГ зазвичай зникають упродовж 2-4 тиж, приблизно в 10% пацієнтів розвивається ПГН, яка визначається як постійний біль, що триває упродовж більш ніж 3 міс. після появи висипу в ураженій ділянці [8].

ПГН є найчастішим хронічним ускладненням ОГ та найпоширенішим нейропатичним болем внаслідок інфекції. Це винятково складний за механізмом і стійкий до ліків невропатичний біль, який є наслідком зміни соматосенсорної відповіді центральної і периферичної нервової системи [36]. Більшість пацієнтів із ПГН описують три види болю: постійний глибокий ниючий або пекучий біль; нападоподібний, ріжучий біль; алодинія. Деякі пацієнти також скаржаться, що свербіж може дратувати більше, ніж біль.

Пацієнти повідомляють про значний больовий синдром та розлади чутливості шкіри – алодинію – вкрай неприємне явище, при якому навіть легкий дотик одежі до шкіри супрово­джується вираженим больовим відчуттям, часто з парастезією та дизестезією. Це є наслідком ураження периферичного нерва і пояснюється зниженням порогу активації нервового волокна.

Під час гострого періоду хвороби (до 30 днів з моменту появи симптомів) біль, як правило, інтенсивний. Больовий синдром поширюється за ходом ураженого нервового стовбура. За умови своєчасного й адекватного лікування біль можна повністю купірувати.

Якщо терапія не проводиться або не допомагає, то хвороба переходить спочатку в підгостру фазу (після 30 днів), а потім у ПГН. Такий діагноз встановлюють, коли больові симптоми не проходять упродовж більш ніж 90-120 днів.

Головна особливість ПГН – наявність больового синдрому після зникнення інших симптомів захворювання (лихоманка, висип, загальне нездужання). Ушко­дження нерва порушує передачу больових сигналів, що призводить до посилення активності нейронів вищих порядків (деаферентаційна гіпералгезія) [42]. Нервові волокна, уражені VZV, можуть генерувати спонтанну активність у місці ушко­дження або інших ділянках за ходом нерва (спонтанна ектопічна активність ушко­джених аксонів). Ураження або запалення нерва в результаті реактивації вірусу призводить до зниження порогу активації ноцицепторів [45].

У результаті перерахованих змін у периферичних відділах соматосенсорної системи відбувається посилення активності центральних ноцицептивних нейронів, формування нових зв’язків між ними за умови продовження болю – центральна сенситизація [45]. Системи розпізнавання больових і температурних стимулів характеризуються підвищеною чутливістю до незначних механічних подразників, спричинюючи виражений біль (алодинію).

У більшості пацієнтів біль, пов’язаний із ПГН, зменшується протягом першого року. Однак у частини пацієнтів він може зберігатися роками і навіть протягом усього життя, завдаючи чималих страждань. ПГН чинить значний негативний вплив на якість життя і функціональний статус пацієнтів, у яких можуть розвиватися тривога і депресія.

Реплікація VZV може призводити до гострого ураження сенсорних нейронів, посилюючи запальне ушко­дження тканин. У різних типах клітин і тканин VZV, прямо чи опосередковано, спричиняє збільшення вмісту прозапальних цитокінів, таких як інтерлейкіни (IL-1β, IL-2, IL-6, IL-17, IL-18) і фактор некрозу пухлини-альфа (TNF-α) [17, 22, 33].

Наявність вірусних білків у поєднанні з імунною відповіддю ініціює запалення в ураженому місці та сприяє болю та підвищеній чутливості [33]. Підвищений рівень IL-6 у сироватці корелює з тяжкістю болю при ПГН, що свідчить про те, що IL-6 є потенційним діагностичним маркером ПГН [22].

Сплячий VZV реактивується та потрапляє в шкіру та кров через периферичні сенсорні нервові волокна, коли імунна функція знижується. Реактивація вірусу призводить до запалення шкіри, запуску імунної відповіді і ушко­дження периферичних волокон [46]. При цьому вивільнюються фактори запалення, такі як IL-1 і TNF-α, з інфікованих клітин епідермісу та фібробластів [17]. Таким чином, запалення сприяє патогенезу ПГН [9].

Мікроглія та астроцити активуються після периферичного ушко­дження і виділяють фактори росту, цитокіни та оксид азоту, які, як вважають, є медіаторами гострого та хронічного болю [14]. Нервові клітини є потенційним ­джерелом болю при запальних захворюваннях периферичних нервів. Розвитку невропатичного болю сприяє змінена експресія нейрозапальних факторів у гліальних клітинах. Розвиток і підтримання невропатичного болю опосередковується активацією мікроглії та астроцитів, проліферацією та подальшим надлишковим виробленням медіаторів запалення [34]. Крім того, внаслідок нейрогенного запалення, зумовленого α1-адренергічними рецепторами, ушко­джується гематонервовий бар’єр і запалення, спричинене травмою, посилюється кератиноцитами. Згодом активація α1-адренорецепторів призводить до підвищеної збудливості ноцицепторів, полегшує біль і рефлекси аксонів, а також посилює каскад нейрогенного запалення [1].

Реактивація VZV призводить до ушко­дження нерва, розвитку запальної реакції та набряку тканин із вивільненням із них медіаторів запалення, унаслідок чого знижується ноцицептивний поріг і активуються периферичні ноцицептори [16]. Ушко­дження тканини або нерва спричиняє вивільнення медіаторів запалення або нейротрофічних факторів, які збільшують активність кінцевого ноцицептивного рецептору та мембранну збудливість [47].

Клінічні спостереження показали, що під час ремісії баланс між хазяїном і VZV підтримує Т-клітинний імунітет, ключовий компонент адаптивного імунітету [12]. Дослі­дження виявило, що пацієнти з ПГН мали значно нижчі відсоток CD4+-Т-лімфоцитів і співвідношення CD4/CD8, ніж пацієнти без ПГН [43].

При порівнянні рівнів імунологічних маркерів та параметрів запалення до та після лікування вміст Т-лім­фоцитів-хелперів (CD3+, CD4+) до лікування становив 30,28±12,27 %, після лікування – 34,93±11,70 %; таким чином, спостерігали статистично значуще його збільшення (р=0,028). Уміст Th17 становив 4,75±5,02 % до лікування та 5,80±3,13 % після лікування – також спостерігали статистично значуще його збільшення (р=0,036) [44].

Наразі частота вірусних захворювань, їх рецидивів та схильність до генералізації інфекції пов’язані із тривалим хронічним стресом, який переживають люди в Україні у зв’язку з війною. А вплив хронічного стресу на імунну систему досить добре вивчений. Хронічний стрес може пригнічувати або порушувати регуляцію вро­джених і адаптивних імунних реакцій шляхом зміни балансу цитокінів типу 1/2, тим самим спричинюючи запалення низького ступеня та пригнічуючи функцію імунозахисних клітин [10].

Взаємозв’язок між нейроендокринною активністю, імунною функцією та реактивацією латентного вірусу простого герпесу 1 і 2 типів (HSV-1 та HSV-2), VZV спочатку був задокументований у дослі­дженнях серед тварин. У мишей, інфікованих HSV-1, які зазнали впливу стресового фактора, спостерігали реактивацію латентного вірусу, тоді як у мишей, які не зазнали стресу, реактивації не було (Padgett etal. 1998).

Сьогодні велика кількість літературних джерел підтвер­джує, що психосоціальні стресори у людей провокують реактивацію латентних вірусів та запалення (Murdock та ін., 2016). Разом ці дослі­дження серед людей і тварин показують, що стрес може модулювати стаціонарну експресію латентних вірусів герпесу, пригнічуючи активність специфічної Т-клітинної відповіді на вірус до ступеня, достатнього для його активації [37].

Отже, стан хронічного стресу, в якому перебувають жителі України протягом останніх декількох років (спочатку – пандемія, спричинена SARS-CoV-2 протягом майже 3 років, яка практично без перерви перейшла в жахливе повномасштабне воєнне вторгнення, яке триває вже 3 роки), призвів до зниження імунологічної реактивності в популяції і загострення латентних хвороб, особливо активації рецидивних вірусних інфекцій.

Віруси герпесу, в тому числі HSV-1 і -2, VZV, вірус Епштейна–Барр (EBV) і цитомегаловірус (CMV), перебувають у латентному стані після початкової інфекції (Grinde, 2013). Після первинного зараження вірус герпесу залишається в В-лімфоцитах і лейкоцитах протягом усього життя людини. За нормального стану здоров’я реактивації та реплікації EBV запобігає клітинна імунна система, яка значною мірою керується цитотоксичними Т-клітинами зі специфічною пам’яттю та природними кілерами (NK); таким чином, у людей із герпесвірусною інфекцією, як правило, симптоми відсутні. Однак у стресових умовах зниження імунної активності дає змогу вірусу реактивуватися [37].

Відомо, що VZV є лімфотропним щодо CD4+- і CD8+-T-клітин і характеризується незвичайним способом інфікування (Oliver etal., 2016). Отже, Т-клітинний імунітет відіграє важливу роль у біології VZV та прояві хронічного запалення. Т- і В-клітини беруть активну участь упродовж декількох тижнів вірусної інвазії та закріплення специфічної відповіді на інфекцію.

Т-клітини також контролюють VZV у місцях перебування в латентному стані (сенсорних гангліях). Підвищена експресія хемокіну Cys-X–Cys ліганду 10 та головний комплекс гістосумісності класу I і II на сателітних гліальних клітинах сприяють функції CD4+-Т-клітин і цитолітичній активності CD8+, що обмежує реплікацію VZV у гангліях (Stein etal., 2014). Отже, антигенспецифічні Т-клітини захищають проти реактивації VZV в інфікованих клітинах (Laing та ін., 2018).

Лікування ОГ

вгору

Лікування VZV-інфекції спрямоване на придушення реплікації вірусу шляхом застосування двох основних методів: хіміотерапії (аномальними нуклеозидами) та, для запобігання рецидивам і можливого зменшення ПГН, імунотерапії. Обидві групи препаратів, як правило, використовують у комбінації. Також застосовують допоміжні методи: препарати, які зменшують інтоксикацію і сенсибілізацію організму (ентеросорбенти, гепатопротектори), вітамінотерапію і, лише за наявності значного ексудативного компоненту, інгібітори простагландинів (нестероїдні протизапальні препарати).

Імунотерапія є ефективним методом лікування герпетичної інфекції, оскільки дає змогу впливати на імунну відповідь та запобігати рецидивам інфекції, а також регулювати ефективну імунну відповідь, тобто зменшувати частоту рецидивів VZV-інфекції.

Протигерпетична імунна відповідь розвивається під час першого контакту з антигенами герпесвірусів протягом 14-28 днів, в організмі послідовно утворюються неспецифічні альфа-, бета- та гамма-інтерферони, специфічні протигерпетичні антитіла, а також підсилюється активність Т-кілерів і NK. Це дає можливість перервати репродукцію вірусу й призводить до клінічного видужання. У разі дефекту в різних ланках імунної системи (в тому числі внаслідок хронічного стресу) повноцінна відповідь не формується. Здатність інтерферонів, які є неспецифічною універсальною ланкою імунітету, пригнічувати формування білків вірусної оболонки, капсиду та ДНК вірусу дає змогу використовувати в лікуванні як гострого, так і хронічного вірусного процесу не лише власне інтерферони, а і їх індуктори.

Потрібно віддавати перевагу препаратам, які виявляють не лише імуномодулювальну, а й пряму противірусну дію. Таким препаратом є Гропринозин (inosine pranobex; ІП).

Гропринозин – високоефективний імуномодулятор широкого спектра. Доведено, що IП, широко відомий як інозин ацедобен димепранол, позитивно впливає на імунну систему організму, посилюючи проліферацію Т-клітинних лімфоцитів і активність NK-клітин, підвищуючи рівень прозапальних цитокінів і, таким чином, відновлюючи імунну відповідь у пацієнтів з імуносупресією. Водночас було показано, що він може впливати на рівень вірусної РНК і, отже, пригнічувати розмноження широкого спектра вірусів. Завдяки своїм імуномодулювальним і противірусним властивостям, а також профілю безпеки його широко використовують з 1971 р. проти вірусних інфекцій і захворювань, серед яких підгострий склерозувальний паненцефаліт, HSV-інфекції, інфікування вірусом папіломи людини, вірусом імунодефіциту людини, грип і гострі респіраторні інфекції, CMV- та EBV-інфекції.

При застосуванні будь-яких препаратів у клінічній практиці вкрай важливим є профіль безпеки лікарського засобу, що призначають. Що стосується ІП, то на підставі дослі­дження гострої, підгострої (протягом 13 тиж) і хронічної (протягом 2 років) токсичності, а також можливої тератогенної активності препaрату в різних тварин (мишей, щурів, морських свинок, кроликів, кішок, собак, мавп) був зроблений висновок, що пероральне введення високих (≥1500 мг/кг маси тіла на добу) доз препaрату, які в 30 і більше разів перевищують терапевтичні (50-100 мг/кг маси тіла на добу), супрово­джується мінімальними токсичними ефектами [7].

Уведення IП, очевидно, індукує Th1-клітинну відповідь, що підтвер­джується підвищенням рівнів прозапальних цитокінів (наприклад, IL-2, IFN-γ) як in vivo, так і in vitro, у активованих мітогеном або антигеном клітин [24, 35]. Ця відповідь ініціює дозрівання та диференціацію Т-лімфоцитів і потенціює індуковані лімфопроліферативні відповіді [40, 41].

У проведених дослі­дженнях було з’ясовано, що ІП лікує вірусні інфекції та покращує імунну функцію у хворих на рак. Це пов’язано з його здатністю стимулювати секрецію Th1-пов’язаних цитокінів, таких як IL-2, IFN-γ і TNF-α, сприяти проліферації моноцитів і лімфоцитів і потенціювати функцію Т-лімфоцитів і фагоцитарних клітин. IП є препаратом, який добре переноситься, не призводить до серйозних побічних ефектів. Його пероральна добова доза для людини зазвичай становить 1 ~ 6 г [20].

Повідомлялося, що IFN-γ пригнічує вироблення IL-10 [35], що в поєднанні з індукованим ліками зниженням вироблення IL-10 та інших протизапальних цитокінів свідчить про те, що ІП може модулювати супресивний ефект цих цитокінів на вро­джений і адаптивний імунітет. Потенціал IП проти вірусних інфекцій також підтвер­джується збільшенням популяції NK-клітин і підвищенням їх активності [2, 3, 11].

Попередні дослі­дження демонструють, що імуномодулювальна активність ІП забезпечується посиленою проліферацією лімфоцитів, продукуванням цитокінів і цитотоксичністю NK-клітин.

Імунна система забезпечує спостереження для ідентифікації та видалення ушко­джених клітин на ранній стадії. Важливу роль у цьому відіграє рецептор NKG2D, який експресується на низці лейкоцитів. Ліганди NKG2D, як правило, відсутні на поверхні здорових клітин. Навпаки, вони індукуються різними формами клітинного стресу, особливо ушко­дженням ДНК, і дуже поширені в ракових та інфікованих вірусом клітинах.

NKG2D забезпечує систему швидкого реагування для виявлення та знищення потенційно небезпечних клітин. Експресію лігандів NKG2D на ракових клітинах можна посилити або зменшити завдяки низці препаратів, що забезпечує можливості для терапевтичного втручання. NKG2D може регулюватися широким спектром фармакологічних засобів, у тому числі ІП [38].

Активація передачі сигналу NKG2D на NK-клітинах, CD8+-Т-клітинах і γδ-Т-клітинах також призводить до цих результатів. Дослідники припустили, що IП змінює клітинний імунітет шляхом індукування експресії ліганду NKG2D на клітинах-мішенях, тим самим посилюючи активацію імунних клітин через рецептор NKG2D. Також дослідники перевірили цю гіпотезу та показали, що вплив IП на клітини-мішені призводить до посилення експресії кількох лігандів NKG2D. Використовуючи як цілеспрямовані метаболічні втручання, так і неупере­джені метаболічні дослі­дження, було виявлено, що IП збільшує внутрішньоклітинні концентрації пуринових нуклеотидів і проміжних продуктів циклу трикарбонових кислот, а також індукує ліганд NKG2D. Ступінь індукування ліганду NKG2D був функціонально значущим, що призводило до підвищення NKG2D-залежної імуногенності клітин-мішеней. Ці знахідки демонструють, що імуномодулювальні властивості IП зумовлені метаболічною активацією та індукцією ліганду NKG2D [26].

Хемотаксис і фагоцитоз нейтрофілів, моноцитів і макрофагів також потенціюються IП [32], тоді як NK-активність еозинофілів посилюється завдяки збільшенню кількості ІgG і поверхневих маркерів комплементу, зумовленому введенням IП [13].

Гуморальна імунна відповідь переважно посилюється за рахунок стимуляції диференціації В-лімфоцитів у плазматичні клітини та посилення вироблення антитіл [32].

У спробі пояснити противірусні властивості ІП були сформульовані різні гіпотези. Вважають, що противірусна активність ІП in vivo є наслідком посилення імунної відповіді хазяїна. З цієї точки зору, препарат підсилює імунологічні процеси в лімфоцитах після того, як вони були запущені вірусними антигенами, оскільки він не здатний сам по собі стимулювати лімфоцити в стані спокою [19, 27]. Незважаючи на це, можливі інші механізми дії.

Інша гіпотеза базується на швидкому метаболізмі ІП і інгібіторній ролі інозину. Передбачають, що у процесі метаболізму ІП розпадається на складові: три молекули N–N-диметиламіно-2-пропанол-п-ацетамідобензоату та одну молекулу інозину, з яких останній пригнічує синтез фосфорибозил пірофосфату, проміжний продукт у біосинтезі пуринових нуклеотидів, таких як аденілат і гуанілат. Оскільки IП пригнічує перетворення рибозофосфату у фосфорибозил пірофосфат, він може блокувати синтез вірусної РНК, оскільки цей процес відбувається швидше, ніж синтез клітинної РНК [23].

Встановлено, що IП стимулює неспецифічну імунну відповідь, незалежну від специфічного вірусного антигену [39], що, ймовірно, вказує на те, що його інгібуючий вплив на вірус також може відбуватися на етапі транскрипції та трансляції. Насправді, з одного боку, клітинна РНК і синтез білка помітно пригнічуються незабаром після вірусної інфекції, а з іншого боку – IП посилює синтез РНК клітини-хазяїна і знижує синтез вірусної РНК. Отже, Гропринозин також сповільнює синтез вірусної РНК. Розпізнавання вірусної РНК не відбувається або відбувається неправильно із невірною транс­крипцією генетичного коду вірусів. Це перешко­джає використанню рибосомальної РНК клітин для розмноження вірусів. Роботи останніх років переконливо демонструють, що Гропринозин має не лише іммуностимулювальну, а й безпосередню противірусну дію.

У British National Formulary (BNF), останнє видання в 2024 р. (12th Sep, 2024), ІП віднесено до групи противірусних препаратів та рекомендується в терапії всіх герпетичних інфекцій [6].

У сучасному світі, вибираючи схему лікування, ми завжди звертаємо значну увагу на безпеку препаратів, а особливо – на можливості застосування препаратів при коморбідній патології, бо монопатологій, на жаль, не існує, і пацієнт – це зазвичай людина з певним набором патологічних станів.

Нейродегенеративні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, бічний аміотрофічний склероз і розсіяний склероз, наразі є одними з найбільш актуальних нерозв’язаних медичних проблем. Потенційне використання ІП, відомого своїми антиоксидантними властивостями, у цьому контексті заслуговує на особливу увагу. Захисна дія ІП може бути опосередкована його метаболітом уратом. Найважливішими властивостями інозину є його антиоксидантна дія та здатність підвищувати рівень уратів і збільшувати енергетичні ресурси за рахунок підвищення доступності АТФ. Загалом, інозин може бути багатообіцяючою потенційною стратегією лікування нейродегенеративних захворювань [4]. Слід зазначити, що ІП є синтетичною сполукою, що складається з інозину та п-ацетамідо-бензоатної солі N–N-диметиламіно-2-пропанолу, яка показала імуномодулювальні і противірусні властивості.

Дослі­дження ефективності ІП в пацієнтів із системними аутоімунними захворюваннями (САЗ) на тлі реактивації персистуючої EBV-інфекції

Дослі­дження проводили серед 380 хворих на САЗ (системний червоний вовчак, системні васкуліти, ревматоїдний артрит, псоріаз). Ефективність ІП підтвер­джена також стабілізацією клітинних механізмів, а саме тенденцією до нормалізації кількості популяції Т- і В-клітин, NK-клітин та активованих клітин (CD25+, CD3+ HLA DR+). З іншого боку, кількість лімфоцитів із супресорною активністю (CD4+25+) залишалася високою, пом’якшуючи аутоімунну агресію. Результати дослі­дження показали, що застосування ІП для лікування гострої фази EBV-інфекції сприяло зниженню реплікативної активності вірусу, придушенню агресивності ауто­імунних реакцій [25]. Отже, застосування ІП в пацієнтів із САЗ цілком безпечне.

В іншому дослі­дженні оцінювали поєднання ІП та противірусного фавіпіравіру або озельтамівіру при лікуванні пацієнтів із COVID-19 середнього ступеня тяжкості. Обидва поєднання покращили клінічні показники, визначені за даними ПЛР, рівнем потреби в кисні, кількістю лейкоцитів і лімфоцитів [28].

Завдяки перерахованим вище властивостям Гро­принозин може з успіхом застосовуватися для лікування й профілактики гострих і хронічних вірусних інфекцій, і особливо всіх видів герпетичної інфекції. Препарат значно полегшує клінічний перебіг герпетичного процесу, а також відновлює імунологічні порушення, спричинені збудниками. Крім того, Гропринозин здатний потенціювати противірусну дію інших противірусних препаратів. Застосування Гропринозину дає змогу пом’якшити перебіг захворювання й запобігти виникненню вторинних бактеріальних ускладнень та рецидивів інфекції.

Ми застосовуємо у хворих Гропринозин по 50 мг/кг маси тіла на добу протягом 15-21 дня. Добова доза розподіляється на 3-4 прийоми. Можна застосовувати спрощену схему: 500 мг (1 таблетка) на 10 кг маси тіла на добу, тобто, якщо пацієнт важить 60 кг – 6 таблеток на добу (2 табл. х 3 рази на добу), якщо 80 кг – 8 таблеток на добу (2 табл. х 4 рази на добу). Після основного курсу призначають підтримувальну дозу – по 2 таблетки (1000 мг) 1 раз на добу протягом 3 міс. (дітям до 30 кг – по 1 таб­летці (500 мг) 1 раз на добу на такий самий термін).

Матеріали і методи дослідження

Під нашим спостереженням перебували 69 хворих віком від 21 до 62 років із рецидивним ОГ. У всіх пацієнтів спостерігали рецидивну форму перебігу захворювання із частотою рецидивів 3-4 рази на рік і тривалістю патологічного процесу від 2 до 15 років. Під час рецидиву хворі скаржилися на везикульозні та ерозивно-виразкові висипання різноманітної локалізації: в ділянці тулуба та обличчя за ходом певного дерматома, що супрово­джувалися больовим синдромом, свербежем, загальним нездужанням, слабкістю, у низці випадків – збільшенням регіональних лімфатичних вузлів і підвищенням температури тіла. Усім обстеженим було проведене дослі­дження стану імунної системи до й після курсу лікування. Для оцінки постгерпетичного болю використовували 10-бальну шкалу, де: 0 – болю немає, 1-3 – слабкий біль, 4-5 – помірний біль, 6 – сильний біль, 7-9 – дуже сильний біль, 10 – нестерпний біль.

Усі пацієнти були розділені на 2 групи. У першу групу ввійшли 37 хворих із гострим постгерпетичним болем, схема лікування яких передбачала застосування засобів, що блокують розмноження вірусу (валацикловір), коректори біоценозу кишківника та Гропринозин. У випадку ПГН застосовували препарати прегабаліну. Слід зазначити, що пацієнти 1-ї групи одержували курси Гропринозину в разі виникнення повторних рецидивів та при кожному епізоді ГРВІ, оскільки ГРВІ часто є фактором, що провокує рецидив VZV-інфекції (тобто в середньому 3-4 рази протягом року). Другу групу становили 32 пацієнти, лікування яких передбачало застосування тих самих препаратів за винятком Гропринозину. Групи хворих були спіставні за статтю, віком, тяжкістю і тривалістю захворювання, вираженістю клінічних і функціональних симптомів ОГ з наявністю гострого герпетичного болю.

Фенотипічні характеристики лімфоцитів визначали методом проточної цитофлуориметрії з використанням моноклональних антитіл на цитофлуориметрі Navios EX Flow Cytometer (США). Рівень IL-6 визначали методом імунохемофлуоресценції (ІХЛА) на апараті Cobas e 411 (Roche Diagnostics). Оцінку ефективності терапії проводили на підставі динаміки суб’єктивних симптомів захворювання, тривалості рецидиву та міжрецидивного періоду, показників больового синдрому та функціонування імунної системи.

У більшості випадків до початку терапії лабораторні ознаки імунної недостатності були схожими й полягали в достовірному зниженні числа зрілих Т-лімфоцитів (CD3+-клітини), субпопуляції Т-лімфоцитів-хелперів (CD4+-клітини), індексу CD4+/CD8+, недостатності фагоцитарної і поглинальної функції нейтрофілів периферичної крові, зменшенні рівня NK-клітин (CD16/56), суттєвому підвищенні рівня IL-6 та CD3+HLA-DR+ – маркера пізньої та тривалої активації клітин.

Після проведеного лікування найбільш значимим було зменшення тривалості захворювання, нейропатичного болю та кількості рецидивів протягом року в групі хворих, що одержувала Гропринозин. Слід зазначити, що комплексне лікування із застосуванням Гропринозину дає змогу достовірно зменшити ризик розвитку ПГН.

Динаміка змін імунологічної реактивності до та після лікування наведена в таблиці 1. Динаміка клінічних показників у процесі лікування наведена в таблиці 2.

Отже, застосування Гропринозину в комплексній терапії хворих із герпетичною інфекцією призводить до значного покращення клінічного перебігу захворювання, відновлення імунологічних показників, дає змогу скоротити строки лікування та зменшити кількість рецидивів протягом року і ризик розвитку ПГН. Необхідно зазначити, що Гропринозин добре переноситься пацієнтами всіх вікових категорій.

Список літератури

1. Arslan D, Ünal Çevik I. Interactions between the painful disorders and the autonomic nervous system. Agri. 2022; 34(3): 155-165

2. Austin P. J., Moalem-Taylor G. The neuro-immune balance in neuropathic pain: involvement of inflammatory immune cells, immune-like glial cells and cytokines. J Neuroimmunol 2010; 229: 26-50.

3. Balestrino C, Montesoro E, Nocera A, Ferrarini M, Hoffman T. Augmentation of human peripheral blood natural killer activity by methisoprinol. J Biol Response Modif. 1983;2(6):577-585. [PubMed] [Google Scholar]

4. Basile M. S., Bramanti P., Mazzon E. Inosine in Neurodegenerative Diseases: From the Bench to the Bedside. Review Molecules. 2022 Jul 21;27(14):4644. doi: 10.3390/molecules27144644.]

5. Bubak AN, et al. Varicella zoster virus differentially alters morphology and suppresses proinflammatory cytokines in primary human spinal cord and hippocampal astrocytes. J Neuroinflammation. 2018;15(1):318.44,

6. British National Formulary (BNF87) March 2024. AUTHOR Joint Formulary Committee

7. Campoli-Richards D.M., Sorki E. M., Heel R. C. Inosin Pranobex A Preliminary Review of Pharmacodinamic and Pharmacokinetic Isoprinosine: Acute toxicity studies. [NPL#X0129.INEU], 197

8. Chen L, Li J, Liu H, Yang P, Zuo Y, Ye L. Interventions for zoster-associated pain: a retrospective study based on the clinical database. Front Neurol. 2022;13:1056171.

9. Dworkin RH. Overview of neuropathic pain: syndromes, symptoms, signs, and several mechanisms. Clin J Pain. 2002; 18: 343-349

10. Dhabhar FS (2014) Effects of stress on immune function: the good, the bad, and the beautiful. Immunol Res 58:193-210

11. Diaz-Mitoma F, Turgonyi E, Kumar A, Lim W, Larocque L, Hyde BM. Clinical improvement in chronic fatigue syndrome is associated with enhanced natural killer cell-mediated cytotoxicity: the results of a pilot study with Isoprinosine®. J Chronic Fatigue Syndr. 2003;11(2):71-95. [Google Scholar]

12. Davoli-Ferreira M, de Lima KA, Fonseca MM, et al. Regulatory T cells counteract neuropathic pain through inhibition of the Th1 response at the site of peripheral nerve injury. Pain. 2020; 161: 1730-1743.

13. De Simone C, Ricca D, Sorice F. In vitro influence of methisoprinol on human eosinophils. Int J Immunopharmacol. 1982;4(4):369. [Google Scholar]

14. Hains BC, Waxman SG. Activated microglia contribute to the maintenance of chronic pain after spinal cord injury. J Neurosci. 2006; 26: 4308-4317.].

15. Keplinger M. L., Kennedy G.L, Reyna M. S. Two-year chronic oral toxicity study with Iso­prinosineR in albino rats. Northbrook Industrial Bio-test Laboratories, Inc. [NPL#X0125.U], 1974

16. Kidd BL, Urban LA. Mechanisms of inflammatory pain. Br J Anaesth. 2001; 87:3-11

17. Ku CC, Zerboni L, Ito H, et al. Varicella-zoster virus transfer to skin by T cells and modulation of viral replication by epidermal cell interferon-alpha. J Exp Med. 2004; 200: 917-925

18. Laing KJ, et al. Immunobiology of varicella-zoster virus infection. J Infect Dis. 2018;218(suppl_2): S68-74.43,

19. Lasek W., Janyst M., Wolny R., Zapala L., Bocian K., Drela N. Immunomodulatory effects of inosine pranobex on cytokine production by human lymphocytes. Acta Pharm. 2015;65(2):171-180. doi: 10.1515/acph-2015-0015.

20. Li X., Hattori S., Yamazaki T., Ebara M., Shirahata N., Hanagata N. Inosine pranobex-derived coordination complexes for self-adjuvant, self-carrier, and self-assembled vaccines in cancer immunotherapy. Applied materialstoday. Volume 39, August 2024

21. Liu Q, Han J., Zhang X. Peripheral and central pathogenesis of postherpetic neuralgia. 2024 https://doi.org/10.1111/srt.13867

22. Lin D, et al. Serum interleukin-6 levels are increased in post-herpetic neuralgia: a single-center retrospective study. An Bras Dermatol. 2023;98(2):202-7.49].

23. Linhares R, Rebello M, Nozawa C. Effect of isoprinosine on rotavirus replication in vitro. Braz J Med Biol Res. 1996;29(2):219-222. [PubMed] [Google Scholar

24. Liang X, Fan Y. Bidirectional two-sample Mendelian randomization analysis reveals a causal effect of interleukin-18 levels on postherpetic neuralgia risk. Front Immunol. 2023;14:1183378.

25. Lishchuk-Yakymovych K.O., Haiduchok I. H., Ischeykin K. E., Chopyak V. V.. Effectiveness of Treatment of Patients with Systemic Autoimmune Diseases on the Background of Reactivation of Persistent Epstein-Barr Virus Infection. Medicni Perspektivi. 2021 // DOI: 10.26641/2307-0404.2021.3.241936

26. McCarthy M., Da Lin, T. Soga T., Adam J., O’Callaghan C.A.. Inosine pranobex enhances human NK cell cytotoxicity by inducing metabolic activation and NKG2D ligand expression. Eur J Immunol. 2020 Jan;50(1):130-137. doi: 10.1002/eji.201847948.

27. Morin A, Ballet JJ. A recent overview on in vitro and in vivo immunological activities of methisoprinol. Allergol Immunopathol (Madr) 1982;10(2):109-114. [PubMed] [Google Scholar]

28. Maryska C., Hasmono D, Diah Baisuni S., Nur Hidayatiningsih A., Puspitasari A. D., Dwi Puspitarini R., Suprapti B. Isoprinosine along with Favipiravir or Oseltamivir in Patients with Moderate Covid-19 at RSD Dr. Soebandi Jember. Jurnal Farmasi dan Ilmu 29.

29. Kefarmasian Indonesia Vol. 9 No. 3 December 2022, 209-219 DOI: 10.20473/jfiki.v9i32022.209-219

30. Johnson RW, Rice AS. Clinical practice. Postherpetic neuralgia. N Engl J Med. 2014;371:1526-33.

31. Niemeyer CS, et al. VZV infection of primary human adrenal cortical cells produces a proinflammatory environment without cell death. Viruses. 2022;14(4)

32. Ohnishi H., Kosuzume H., Inaba H., Ohkura M., Shimada S., Suzuki Y. The immunomodulatory action of inosiplex in relation to its effects in experimental viral infections. Int J Immunopharmacol. 1983;5(3):181-196. doi: 10.1016/0192-0561(83)90055-3. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]]

33. Peng Q, et al. Dynamic immune landscape and VZV-specific T cell responses in patients with herpes zoster and postherpetic neuralgia. Front Immunol. 2022;13:887892. The study presents a comprehensive analysis of the immune cell profiles and dynamics in patients with PHN compared to those with herpes zoster.

34. Ren K, Dubner R. Activity-triggered tetrapartite neuron-glial interactions following peripheral injury. Curr Opin Pharmacol. 2016; 26: 16-25

35. Sabat R., Grutz G., Warszawska K., Kirsch S., Witte E., Wolk K. et al. Biology of interleukin-10. Cytokine Growth Factor Rev. 2010;21(5):331-344. doi: 10.1016/j.cytogfr.2010.09.002. [DOI] [PubMed]

36. Schmader K. Herpes zoster. Ann Intern Med. 2018;169: Itc19-itc31.

37. Seiler A., Annina Seiler, Fagundes C. P., Christian L. M. The Impact of Everyday Stressors on the Immune System and Health. Stress Challenges and Immunity in Space pp 71-92. 2019

38. Tan G., Spillane K. M., Maher J. The Role and Regulation of the NKG2D/NKG2D Ligand System in Cancer. Review Biology (Basel). 2023 Aug 2;12(8):1079. doi: 10.3390/biology12081079.

39. Tobolska S, Terpilowska S, Jaroszewski J, Siwicki AK. Genotoxicity and mutagenicity of inosine pranobex. J Vet Res. 2018;62(2):207-213. doi: 10.2478/jvetres-2018-0030. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

40. Tsang KY, Pan JF, Swanger DL, Fudenberg HH. In vitro restoration of immune responses in aging humans by isoprinosine. Int J Immunopharmacol. 1985;7(2):199-206. doi: 10.1016/0192-0561(85)90027-x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

41. Tsang KY, Fudenberg HH, Pan JF, Gnagy MJ, Bristow CB. An in vitro study on the effects of isoprinosine on immune responses in cancer patients. Int J Immunopharmacol. 1983;5(6):481-490. doi: 10.1016/0192-0561(83)90041-3. [DOI] [PubMed] [Google Scholar].

42. Xing X, Sun K, Yan M. Delayed initiation of supplemental pain management is associated with postherpetic neuralgia: a retrospective study. Pain Physician. 2020;23:65-72.

43. Xing Q, Hu D, Shi F, et al. Role of regulatory T cells in patients with acute herpes zoster and relationship to postherpetic neuralgia. Arch Dermatol Res. 2013; 305(8): 715-722

44. Trigeminal Postherpetic Neuralgia: From Pathophysiology to Treatment Uncommon and/or Unusual Headaches and Syndromes (F Cohen, Section Editor) Open access Published: 23 January 2024 Volume 28, pages 295-306, (2024)

45. Wang XX, Zhang Y, Fan BF. Predicting postherpetic neuralgia in patients with herpes zoster by machine learning: a retrospective study. Pain Ther. 2020;9:627-35.

46. Watson CPN, Deck JH, Morshead C, Van der Kooy D, Evans RJ. Postherpetic neuralgia: further post-mortem studies of cases with and without pain. Pain. 1991; 44: 105-117

47. Woolf CJ, Salter MW. Neuronal plasticity: increasing the gain in pain. Science. 2000; 288: 1765-1768

---

Особливості імунної відповіді у пацієнтів з оперізувальним герпесом і можливості медикаментозної корекції

Л. С. Осипова, О. В. Клименко, Клінічна лікарня «Феофанія», Київ

Резюме. В статті наведено результати вивчення змін імунологічної реактивності при розвитку оперізувального герпесу, особливості його перебігу та факторів ризику в залежності від змін імунних факторів. Розглянуто можливий вплив змін в імунній системі на виникнення та тривалість постгерпетичної невралгії. Також описано власний досвід застосування імуномодулювального препарату Гропринозину в лікуванні герпетичної інфекції, спричиненої вірусом вітряної віспи. Розглянуті результати клінічних та імунологічних дослі­джень. На основі проведених дослі­джень встановлено, що додавання Гропринозину до комплексної терапії цієї категорії хворих сприяє підвищенню імунологічної реактивності організму, покращенню клінічного перебігу захворювання, зменшенню тривалості гострого пост­ерпетичного болю та запобігає розвитку постгерпетичної невралгії.

Ключові слова: імуномодуляція, Гропринозин, імунна система, герпес зостер.

---

Peculiarities of the immune response in patients with herpes zoster and the possibilities of drug correction

L. S. Osipova, O. V. Klymenko, Feofaniya Clinical Hospital, Kyiv

Abstract. The article presents the results of studying changes in immunological reactivity during the development of herpes zoster, the features of its course and risk factors depending on changes in immune factors. The possible impact of changes in the immune system on the occurrence and duration of postherpetic neuralgia is discussed. And also the author’s own experience of using the immunomodulatory drug groprinosin in the treatment of herpes infection caused by the varicella zoster virus is presented. The results of clinical and immunological studies are reviewed. Based on the conducted studies, it was established that the inclusion of groprinosin in the complex therapy of this category of patients contributes to an increase in the immunological reactivity of the body, an improvement in the clinical course of the disease, a reduction in the duration of acute postherpetic pain, and prevents the development of postherpetic neuralgia.

Key words: immunomodulation, Groprinosin, immune system, herpes zoster.