Противірусна терапія тяжкого COVID‑19: коли розпочати, щоб встигнути?
pages: 5-12
Вступ
Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) 11 березня 2020 р. оголосила спалах нового захворювання під назвою «Коронавірусна хвороба 2019» (COVID-19), спричиненого коронавірусом SARS-CoV-2, глобальною пандемією [5]. На сьогодні клінічний досвід вказує на те, що COVID-19 є дуже гетерогенним захворюванням, починаючи від безсимптомного або легкого ступеня тяжкості до тяжкого або критичного перебігу недуги [16].
Початкова фаза інтенсивної реплікації SARS-CoV-2 при тяжкому перебігу інфекції на 8-9-й день призводить до прогресування дихальної недостатності, спричиненої запальною реакцією організму [13].
Основними напрямами лікування пацієнтів із COVID-19 є противірусна терапія, запобігання виникненню та боротьба з цитокіновим штормом і тромбозами [6]. Оскільки реплікація SARS-CoV-2 є чинником розвитку різноманітних, у тому числі й тяжких, клінічних проявів COVID-19, у світі активно досліджують ефективність і безпеку противірусних засобів. З огляду на те, що реплікація вірусу може бути особливо активною на початку COVID-19, противірусна терапія може мати найбільший вплив до того, як хвороба перейде в гіперзапальний стан, який може призводити до пізніх, тяжчих, стадій захворювання, у тому числі критичного перебігу COVID-19.
Управлінням із санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів США (Food and Drug Administration, FDA) 1 травня 2020 р. був схвалений перший противірусний препарат для лікування COVID-19 із класу нуклеотидних аналогів – ремдесивір (РД) з дозволом на екстрене використання (emergency use authorization, EUA) [3]. РД є нуклеотидним аналогом аденозину для внутрішньовенного введення, який зв’язується з вірусною РНК-залежною РНК-полімеразою і пригнічує реплікацію вірусу шляхом передчасного припинення транскрипції РНК. РД продемонстрував активність in vitro проти SARS-CoV-2. [14]. Окрім того, в РД виявлено інгібувальну активність проти коронавірусу людини OC43 (HCoV-OC43) у клітинах HCT-8 і MRC-5, а також встановлено, що він знижує вироблення інтерлейкіну-6 (ІЛ-6), індуковане HCoV-OC43, у клітинах MRC-5 фібробластів легень людини [7].
В одному з перших клінічних досліджень було встановлено, що в групі госпіталізованих пацієнтів із COVID-19, які отримували РД, середній час відновлення становив 10 днів, а в тих, хто отримував плацебо, – 15 днів. Крім того, за оцінками Каплана–Мейєра, летальність на 15-й день дослідження становила 6,7% при застосуванні РД і 11,9% при використанні плацебо, а на 29-й день – відповідно 11,4 і 15,2% [9]. Проте окрім клінічної ефективності описано й низку небажаних явищ, асоційованих із застосуванням РД, таких як шлунково-кишкові розлади, підвищення рівня трансаміназ, збільшення протромбінового часу без зміни міжнародного нормалізованого співвідношення, а також реакції гіперчутливості, а в пацієнтів із нирковою недостатністю він призводить до накопичення сульфобутилового ефіру бета-циклодекстрину натрію (SBECD), який входить до складу РД. Препарат також може виявляти токсичну дію на печінку й нирки, що обмежує його застосовування в пацієнтаів зі швидкістю клубочкової фільтрації <30 мл/хв [2, 12]. Незважаючи на описані небажані явища з боку нирок, у двох обсерваційних дослідженнях, які оцінювали застосування РД у госпіталізованих пацієнтів із COVID-19, не повідомляли про істотні відмінності в частоті побічних ефектів, у тому числі гострого ураження нирок, у осіб із розрахунковим кліренсом креатиніну (CrCl) <30 мл/хв і з приблизним CrCl ≥30 мл/хв [1, 11].
За результатами Кокранівського огляду на основі п’яти проаналізованих досліджень, немає переконливих даних, чи збільшує, чи зменшує РД частоту побічних явищ будь-якого ступеня, а також, за даними цих авторів, в жодному з проаналізованих досліджень не повідомляється про якість життя [10]. Проте в одному відкритому простому випробуванні 3-ї фази (n = 397) у госпіталізованих пацієнтів із важким COVID-19, що не потребував штучної вентиляції легень (ШВЛ), було показано поліпшення клінічного стану в разі застосування 5-денної схеми лікування РД порівняно з 10-денною схемою на 14-й день (співвідношення шансів 0,75) [8].
Також, незважаючи на висновки авторів Кокранівського огляду, що РД, ймовірно, мало впливає або взагалі не впливає на смертність від усіх причин протягом 28 днів у дорослих, госпіталізованих із SARS-CoV-2-інфекцією [10], за даними інших трьох ретроспективних реальних досліджень, які були представлені на Всесвітньому форумі з мікроорганізмів у 2021 р., було показано, що госпіталізовані пацієнти, які отримували РД, мали значно менший ризик смертності порівняно з відповідним контролем.
У дослідженнях взяли участь 98 654 пацієнти. У осіб, які отримували РД, ризик смертності був на 23% нижчий порівняно з контролем, незалежно від вихідної потреби в кисні. У пацієнтів, які отримували РД, ризик смертності на 14-й (р <0,0001) і 28-й день (р=0,003) був значно менший у порівнянні з тими, хто не отримував РД. Порівнянні результати спостерігали в пацієнтів, які отримували 10-денний курс лікування РД на етапі продовження відкритого випробування SIMPLE-Severe. Незалежно від вихідної потреби в кисні, лікування РД призводило до зниження ризику смертності на 28-й день на 54% порівняно з контрольною групою (р <0,001) [4].
У дослідженні «SOLIDARITY» також спостерігалася тенденція до зниження смертності при застосуванні РД в пацієнтів, які на початковому етапі мали малу або велику потребу в кисні, але не в тих, хто потребував ШВЛ на початковому етапі [15]. Проте результати «SOLIDARITY» й інших досліджень обумовлюють необхідність продовження вивчення ефективності РД та інших противірусних препаратів для лікування COVID-19.
Враховуючи актуальність теми, на базі інфекційного стаціонару Волинської обласної клінічної лікарні було проведено ретроспективне дослідження клінічної ефективності РД в лікуванні госпіталізованих пацієнтів із тяжким COVID-19, матеріали та результати якого викладені нижче [17].
Матеріали і методи дослідження
вгоруБуло проведено ретроспективне когортне дослідження дорослих пацієнтів (≥18 років) із тяжким перебігом COVID-19, які поступили в інфекційне відділення № 2 КП «Волинська обласна клінічна лікарня» (КП «ВОКЛ») з грудня 2020 по травень 2021 р. Усі пацієнти мали лабораторне підтвердження діагнозу за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). У всіх випадках визначали демографічні показники і об’єктивний статус. При поступленні проводили: вимірювання температури тіла, пульсоксиметрію, електрокардіографію, комп’ютерну томографію з високою роздільною здатністю (КТВРЗ) або рентгенографію органів грудної клітки (ОГК) і лабораторну діагностику згідно з національним протоколом МОЗ України.
Усі пацієнти основної групи отримували кисневу терапію через носову канюлю і/або нереверсивну маску, провірусний препарат РД для внутрішньовенного ввведення в дозі 600 мг/курс, дексаметазон у стартовій дозі 16 мг/добу для внутрішньом’язевого введення з поступовою деескалацією дози, еноксапарин у профілактичній дозі 0,4-0,8 мл/добу, нестероїдний протизапальний препарат парацетамол у дозі 500 мг або ібупрофен по 200 мг при підвищенні температури тіла >38 °С.
Усі пацієнти контрольної групи не застосовували противірусну терапію РД, проте отримували кисневу терапію через носову канюлю і/або нереверсивну маску, дексаметазон у стартовій дозі 16 мг/добу для внутрішньом’язевого введення з поступовою деескалацією дози, еноксапарин у профілактичній дозі 0,4-0,8 мл/добу, нестероїдний протизапальний препарат (парацетамол у дозі 500 мг або ібупрофен по 200 мг) при підвищенні температури тіла >38 °С.
Частина пацієнтів з обох груп отримувала інфузійну терапію збалансованими ізотонічними елекролітними розчинами та пероральну регідратаційну терапію з контролем гідробалансу, збалансоване ентеральне харчування, догляд і обмеження надмірної фізичної активності з прональною позицією в ліжку, симптоматичну терапію і терапію супутньої патології. Частина пацієнтів з обох груп отримували антибактеріальну терапію (1-3 препарати різних груп) під час амбулаторного і стаціонарного лікування протягом всього періоду захворювання.
У ході дослідження вивчали й оцінювали демографічні показники, клінічний стан, вимірювали температуру тіла при поступленні та проводили оцінку її нормалізації на тлі лікування РД і без нього; сатурацію при поступленні і в динаміці на тлі лікування РД і без нього; визначали вміст С-реактивного протеїну (СРП) і креатиніну в динаміці на тлі лікування РД і без нього з метою оцінки нефротоксичності й адитивної дії останнього; оцінювали тривалість захворювання і перебування в стаціонарі до моменту виписки або смерті на тлі стандартної терапії з РД і без нього; вивчали вплив застосування РД на кількість отриманих антибіотиків.
Кінцевою точкою було клінічне покращення з нормалізацією сатурації крові на момент виписки, доба нормалізації температури тіла на тлі застосування РД і без нього, рівні СРП і креатиніну після застосування РД, виписка зі стаціонару або переведення до реанімації з палатами інтенсивної терапії (РПІТ) з констатацією біологічної смерті, вплив РД на одужання (смертність) залежно від віку.
У дослідження увійшли група пацієнтів, які отримали РД (n=98), і контрольна група, яка не отримувала РД (n=190). Обидві групи порівнювали з використанням таких статистичних методів: параметричних методів, які охоплювали побудову інтервальної оцінки (довірчого інтервалу) для середніх значень показників, що підпорядковані нормальному розподілу, а також парного T-тесту для незалежних вибірок із нормально розподілених генеральних сукупностей і генеральних сукупностей, розподілених за біноміальним законом (порівняння ймовірностей «успіху» у схемах Бернуллі); непараметричних методів, таких як критерій U Манна–Уітні і медіанний тест у випадках, коли гіпотеза про нормальний розподіл, перевірена за критерієм Колмогорова–Смірнова, була відкинута. Перевірку здійснювали з використанням SPSS Statistics 26.
Враховуючи різний віковий розподіл пацієнтів в основній і контрольній групах, що, своєю чергою, могло призвести до спотворення отриманих результатів стосовно впливу РД на ефективність лікування тяжкого перебігу COVID-19, контрольна група (ті пацієнти, що одужали) була модифікована без втрати репрезентативності, але так, щоб віковий розподіл в основній і контрольній групах були однакові (за критерієм U Манна–Уітні). Після модифікації контрольна група налічувала 91 пацієнта.
Результати та їх обговорення
вгоруЗа даними ретроспективного дослідження, до основної групи ввійшли 98 пацієнтів із тяжким перебігом COVID-19, які отримували РД у курсовій дозі 600 мг. У середньому інфузію РД розпочинали на 9-й день після перших проявів захворювання і на 2-й день з моменту госпіталізації. Серед тих, хто отримував РД, 91,8% (n=90) пацієнтів одужали, а 8,2% (n=8) – померли у РПІТ. Середній вік тих, хто одужав, становив (56,8 ± 2,6) року (50% із них були чоловічої і 50% – жіночої статі), а померлих – (68,5 ± 5,8) року (37,5% – чоловіки, 62,5% – жінки).
Контрольну групу становили 190 осіб із тяжким перебігом COVID-19, які отримували лікування згідно з Протоколом «Надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19)», затвердженим Наказом МОЗ України, без противірусного препарату РД. Середній вік пацієнтів контрольної групи, які одужали без РД (n=151), становив 62,4 року (46% – жінки, 54% – чоловіки); які не отримували РД і померли (n=39) – 71,2 ± 3,6 року (з імовірністю 0,95) (48% – жінки, 52% – чоловіки).
Як вже зазначалося вище, основну групу пацієнтів, тобто тих, які отримували РД, становили 98 осіб, з яких 90 одужали, а 8 – не одужали, а контрольну групу пацієнтів, які не отримували РД, становили 190 осіб, з яких 151 одужали, а 39 – не одужали. Однак віковий розподіл в основній і контрольній групах виявився значуще різним (за критерієм U Манна–Уітні), тому у випадках, коли різний віковий розподіл у порівнюваних групах міг викривлювати отримані результати стосовно впливу РД на ефективність лікування важкого перебігу COVID-19, контрольна група (ті пацієнти, що одужали) була модифікована: 1) в основній групі віковий діапазон пацієнтів, що одужали, був розбитий на 7 рівних інтервалів (за правилом Стерджеса) і побудована гістограма частотного розподілу; 2) у контрольній групі віковий діапазон пацієнтів, що одужали, був розбитий на ті самі 7 інтервалів і також побудована гістограма частотного розподілу; 3) із контрольної групи випадковим чином (із застосуванням випадкових рівномірно розподілених чисел) з тих вікових інтервалів, у яких гістограми істотно відрізнялися, пацієнти вилучалися, доки гістограми на відповідному інтервалі візуально не співпадали.
У результаті в контрольній групі залишився 91 пацієнт, що одужав, причому віковий розподіл у контрольній групі співпав з віковим розподілом в основній (значущість критерію U Манна–Уітні перевищувала 0,05). Оскільки вилучення здійснювали випадковим чином, то контрольна група не втратила при цьому своєї репрезентативності. Для визначеності, цю контрольну групу ми назвали модифікованою.
Були проаналізовані дані щодо вікового розподілу, розподілу тривалості лікування і деяких лабораторних показників у хворих на COVID-19, які поступили в інфекційний стаціонар № 2 і одужали при застосуванні РД (n=90) або без нього (n=91). Для того щоб застосувати адекватні статистичні процедури перевірки гіпотез на першому кроці, користуючись SPSS Statistics 26 і критерієм Колмогорова–Смірнова, було перевірено, які показники належать до загальних сукупностей, що мають (або не мають) нормальний розподіл (табл. 1).
Вважаючи, що гіпотеза про нормальний розподіл приймається, якщо значущість не перевищує 0,05, був зроблений висновок, що сатурація, температура тіла на момент поступлення, доба нормалізації температури, кількість діб перебування в стаціонарі, рівень СРП при поступленні і на момент виписки, а також кількість застосованих під час лікування антибіотиків належать до генеральних сукупностей, що мають нормальний розподіл, натомість вік пацієнтів і рівень креатиніну при поступленні належать до генеральних сукупностей, які не мають нормального розподілу. Для показників, що розподілені за нормальним законом, була перевірена рівність середніх значень у групі, яка приймала РД, та в контрольній групі за допомогою T-тесту для незалежних вибірок (табл. 2, 3).
На момент поступлення сатурація, температура тіла і рівень СРП в обох групах значуще не відрізнялися. На основі перевірки розбіжності віку хворих при поступленні в обох групах за допомогою непараметричних критеріїв для незалежних вибірок був зроблений висновок, що в обох групах розподіли і, відповідно, медіани віку хворих (значимість 0,303 згідно з критерієм U Манна–Уітні) при поступленні відрізняються незначуще, тобто всі вхідні параметри обох груп не мають статистично значущих розбіжностей і порівняння цих груп щодо впливу РД на перебіг захворювання можна вважати коректним.
Аналізуючи результати T-тестів, виявлено, що на момент виписки зі стаціонару з позитивною динамікою в лікуванні середні значення сатурації крові в основній і контрольній групах значуще не відрізнялися між собою. Це дає змогу зробити висновок про те, що застосування РД не вплинуло на відновлення сатурації крові в пацієнтів із важким COVID-19 на етапі виписки зі стаціонару.
Розподіл кількості застосованих антибіотиків в основній і контрольній групах значуще не відрізнявся, що свідчить про те, що застосування РД не впливає на застосування і/або зменшення використання антибактеріальних препаратів при важкому перебігу COVID-19 (значимість 0,748 згідно з критерієм U Манна–Уітні). Окрім того, в основній групі пацієнтів, які отримували РД, відмічено зменшення кількості діб у стаціонарі (рис. 1) і зменшення часу до нормалізації температури тіла (рис. 2) у порівнянні з контрольною групою, проте виміряти цю розбіжність одним числом вдається лише для доби нормалізації температури, оскільки лише для цього параметра медіанний тест показує значуще зменшення медіани часу до нормалізації температури при застосуванні РД з 3 до 1 дня (медіанний критерій для незалежних вибірок, значимість 0,000). Доба нормалізації температури з моменту поступлення є значуще меншою в групі пацієнтів, яким вводили РД, і в середньому це зменшення з імовірністю 0,95 становило 1,7 ± 0,6 доби.
Аналізуючи описаний у літературі ризик нефротоксичності РД, ми також вивчали показник креатиніну в пацієнтів основної групи, які отримували РД і одужали (n=90). Був проаналізований уміст креатиніну до (середне значення 88,12 мкмоль/л) і після (середнє значення 76,82 мкмоль/л) лікування. Оскільки ці вибірки є парними (зв’язаними), ми спробували знайти різниці відповідних значень для кожного пацієнта, а саме від значення рівня креатиніну після застосування препарату відняли відповідне значення, виміряне до його застосування.
За допомогою програми SPSS Statistics 26 був отриманий результат, що результуюча вибірка («Різниця») належить до генеральної сукупності, яка розподілена за нормальним законом (значущість критерію Колмогорова–Смірнова 0,000) (табл. 4). Перевірка за допомогою одновибіркового t-тесту (порівняння значень різниці з нулем) показала, що рівень креатиніну, незважаючи на використання РД у курсовій дозі 600 мг, значуще зменшився (рівень значущості t-тесту 0,000) (табл. 5, 6). Причому з імовірністю 95% зменшення рівня креатиніну після застосування препарату становить 11,3±3,5 од., що може свідчити про відсутність негативного впливу на нирки (нефротоксичності) РД у курсовій дозі 600 мг.
Аналізуючи вплив РД на ймовірність одужання і показник смертності, ми вивчали дані про тяжкий перебіг COVID-19 у хворих, які застосовували (основна група) і не застосовували (контрольна група) противірусний препарат РД. Група, якій вводили РД, становила 98 пацієнтів, серед яких 8 померли (вік померлих коливався від 56 до 79 років). Контрольна група, якій РД не вводили, становила 190 пацієнтів, серед яких померли 39 осіб (віком від 48 до 94 років).
Нас цікавило, чи існує статистично значуще зменшення частки померлих у разі застосування РД. При порівнянні рівня смертності серед тих пацієнтів, що отримували РД (основна група) і не отримували (контрольна група), ми знову зіштовхнулися з різним віковим розподілом, який, очевидно, також міг впливати на показник смертності. В основній групі було лише 8 померлих віком від 56 до 79 років, а в контрольній – 39 померлих віком від 48 до 94 років. Тобто віковий діапазон померлих в основній групі є істотно вужчим і повністю входить у віковий діапазон померлих контрольної групі.
Оскільки вік померлих пацієнтів, які отримували РД, коливався від 56 до 79 років (середній вік 68,5±5,83 року), то для порівняння впливу РД на показник смертності було вирішено всю основну і контрольну групу обмежити віковим діапазоном від 56 до 79 років. У цьому випадку віковий розподіл у контрольній групі співпадав із віковим розподілом в основній (значущість критерію U Манна–Уітні перевищувала 0,05). У цих вікових межах основна група становила 58 осіб, з яких 8 померли, а контрольна – 134 особи, з яких 16 померли (n=134).
Для того щоб застосувати адекватні статистичні процедури перевірки гіпотез, ми перевірили за критерієм Колмогорова–Смірнова розподіли ключових показників, виміряні при поступленні в стаціонар (сатурація, температура тіла, рівні креатиніну і СРП (табл. 7). Враховуючи, що гіпотеза про нормальний розподіл була прийнята зі значущістю, яка не перевищувала 0,05, усі розглянуті вхідні параметри належали до генеральних сукупностей, що були розподілені за нормальним законом.
За допомогою парного T-тесту для незалежних вибірок були порівняні середні значення вхідних параметрів в основній (n=58) і контрольній (n=134) групах (табл. 8, 9). Середні значення вмісту СРП і температури при поступленні у розглянутих групах значуще не відрізнялися, натомість сатурація і рівень креатиніну при поступленні мали статистично значущі відмінності. Однак показники сатурації і рівня креатиніну в середньому були гірші в контрольній групі, ніж у групі, що отримувала РД, тобто в разі ефективності РД щодо зменшення частки летальних випадків це мало би проявитися в наших вибірках більш виражено.
Однак гіпотеза про те, що частка померлих у віковій категорії 56-79 років у групі, якій вводили РД, є меншою, ніж у контрольній групі, при перевірці на рівні значущості 0,05 за допомогою T-тесту для порівняння двох незалежних біноміальних розподілів була відхилена, оскільки спостережуване значення T-статистики становить 0,35, натомість 5% критичне значення розподілу Стьюдента з 58+134-2=190 ступенями вільності дорівнює 1,65. Це дає нам підставу зробити висновок про те, що статистично значущого зменшення рівня смертності у віковій групі від 56 до 79 років при застосуванні РД на другому тижні тяжкого COVID-19 не спостерігається.
Висновки
вгоруЗастосування РД в курсовій дозі 600 мг значуще впливає на час нормалізації температури тіла, і в середньому це зменшення з імовірністю 0,95 становить 1,7±0,6 доби в порівнянні з групою контролю, які не отримували РД, а також не призводить до порушення ниркової функції у хворих із тяжким COVID-19, не впливаючи негативно на рівень креатиніну. Застосування РД в курсовій дозі 600 мг у пацієнтів із тяжким COVID-19 додатково не впливає на відновлення сатурації в пацієнтів на момент виписки зі стаціонару, на зниження рівня СРП у комплексній терапії з дексаметазоном і не впливає на показник застосування і/або зменшення використання антибактеріальних препаратів у пацієнтів із тяжким COVID-19.
Застосування РД у курсовій дозі 600 мг на другому тижні перебігу COVID-19 (медіана початку противірусної терапії на 9-й день захворювання) незначуще впливає на зменшення кількості діб перебування в стаціонарі і не призводить до статистично значущого зменшення рівня смертності у віковій групі пацієнтів віком від 56 до 79 років, що, своєю чергою, дає змогу зробити висновок про необхідність призначення РД до виникнення тяжкого COVID-19 із гіперзапальним станом.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці статті.
Список літератури
1. Ackley TW, McManus D, Topal JE, Cicali B, Shah S. A valid warning or clinical lore: an evaluation of safety outcomes of remdesivir in patients with impaired renal function from a multicenter matched cohort. Antimicrob Agents Chemother. 2021;65(2). Available at https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33229428
2. Adamsick ML, Gandhi RG, Bidell MR, et al. Remdesivir in patients with acute or chronic kidney disease and COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020;31(7):1384-1386. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32513665
3. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Available at https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov
4. David J Cennimo et al., Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment & Management. Medscape. Updated: Sep 28, 2021
5. Domenico Cucinotta, Maurizio Vanelli WHO Declares COVID-19 a Pandemic. Acta Biomed. 2020 Mar 19;91(1):157-160. DOI: 10.23750/abm.v91i1.9397.
6. Hidesaku Asakura, Haruhiko Ogawa. COVID-19-associated coagulopathy and disseminated intravascular coagulation Review Int J Hematol. 2021 Jan; 113(1):45-57. DOI: 10.1007/s12185-020–03029-y.
7. Hsing-Yu Hsu et al., Synergistic Inhibition of SARS-CoV-2 by Remdesivir/Cyclosporine. Frontiers in Pharmacology. Published: 13 August 2021. doi: 10.3389/fphar.2021.706901
8. Jason D. Goldman et al., Remdesivir for 5 or 10 Days in Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med 2020; 383:1827-1837 DOI: 10.1056/NEJMoa2015301
9. John H. Beigel, M.D., Kay M. Tomashek, M.D., M.P.H. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 – Final Report. November 5, 2020 N Engl J Med 2020; 383:1813-1826 DOI: 10.1056/NEJMoa2007764
10. Kelly Ansems et al. Remdésivir dans le traitement de la COVID‐19. Version published: 05 August 2021 Version history https://doi.org/10.1002/14651858.CD014962
11. Pettit NN, Pisano J, Nguyen CT, et al. Remdesivir use in the setting of severe renal impairment: a theoretical concern or real risk? Clin Infect Dis. 2020; Published online ahead of print. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33315065.
12. Remdesivir (Veklury). Food and Drug Administration. 2020. Availableat: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/214787Orig1s000lbl.pdf. Accessed: October 25, 2020.
13. Tay MZ, Poh CM, Rénia L, MacAry PA, Ng LFP. The trinity of COVID-19: immunity, inflammation and intervention. Nat Rev Immunol 2020; 20: 363-74.
14. Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res.2020;30(3):269-271.Availableat: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32020029
15. WHO Solidarity trial consortium. Repurposed antiviral drugs for COVID-19—interim WHO SOLIDARITY trial results. medRxiv 2020; published online October 15. https://doi.org/10•1101/2020•10•15•20209817
16. Yiyin Chen et al. Aging in COVID-19: Vulnerability, immunity and intervention. Ageing Res Rev. 2021 Jan; 65:101205. DOI: 10.1016/j.arr.2020.101205.
17. Yakovenko O. et al. Clinical Effectiveness of Remdesivir in the Treatment of Hospitalized Patients with Severe COVID-19 of Volyn Region of Ukraine.International Scientific Journal. Clinical infectology and parasitology. 2022. Vol. 11, №1. https://doi.org/10.34883/PI.2022.11.1.019
Antiviral therapy of severe COVID-19: when to start to have time?
O.K. Yakovenko1,3, A.A. Priymak1, I.V. Kobylan1, T.M. Galkevich1, I.A. Gerus1, O.I. Krytyuk1, L.Ya. Romaniv1,O.Ya. Dzyublyk2, Ya.O. Dzyublyk2, O.G. Khanin3
1 KP «Volyn Regional Clinical Hospital» of the Volyn Regional Council, Lutsk2 DP «National Institute of Phthisiology and Pulmonology named after F. G. Yanovsky of NAMS of Ukraine»3 Volyn National University named after Lesya Ukrainka, Lutsk
Abstract
According to the data of a retrospective cohort study in adult patients (≥18 years old) with severe COVID-19, who were admitted to the infectious diseases department No. 2 of the Volyn Regional Clinical Hospital from December 2020 to May 2021. The statistical analysis included a group of patients who received Remdesivir (n=98) and a control group of patients who did not receive Remdesivir (n=190), which was modified. It was found that 98 patients (n=98) with severe COVID-19 who received Remdesivir at a course dose of 600 mg in 91.8% of cases (n=90) recovered, the average age of those who recovered was 56.8 ± 2.56 years. On average, the beginning of the infusion of Remdesivir upon admission to the infectious diseases hospital occurred on the 9th day from the first day of the disease. In 8.2% (n=8), Remdesivir did not help patients with severe COVID-19 who died in intensive care, the average age of the deceased was 68.5 ± 5.83 years. During the study, it was found that the use of Remdesivir on average from the 9th day of illness at a course dose of 600 mg did not additionally affect the rate of restoration of saturation in patients with severe COVID-19 at the time of discharge from the hospital, and as an additive drug did not additionally affect on the reduction of CRP in the complex therapy with Dexamethasone of severe COVID-19, and also did not affect the use and/or reduction of the use of antibacterial drugs in patients with severe COVID-19. The use of Remdesivir did not significantly affect the decrease in the number of days of hospitalization, however, it significantly influenced the time of normalization of body temperature and, on average, this decrease was 1.7 ± 0.6 days in patients with severe COVID-19 compared with the control group who did not receive antiviral drug. It was found that Remdesivir in a course dose of 600 mg does not negatively affect creatinine levels and does not lead to renal dysfunction in patients with severe COVID-19. Despite the fact that 91.8% of patients who received Remdesivir recovered, there was no statistically significant reduction in mortality (р>0,05) in the age group of patients aged 56 to 79 years with severe COVID-19 when using Redmesivir in the second week of illness (median onset of antiviral therapy is 9 days), therefore, Remdesivir must be administered prior to the onset of severe COVID-19 with a hyperinflammatory condition.
Key words: Coronavirus disease, Severe COVID-19, Remdesivir, clinical efficacy of Remdesivir.
