Спадковий ангіоневротичний набряк у дорослих: рекомендації WAO/EAACI 2021

Спадковий ангіоневротичний набряк (САН; hereditary angioedema) – рідкісне генетичне захворювання, яке характеризується рецидивними епізодами ангіоневротичного набряку (АН), що зазвичай виникає у шкірі і підшкірній клітковині або слизових оболонках верхніх дихальних шляхів (ВДШ) та шлунково-кишкового тракту (ШКТ). САН є серйозною глобальною проблемою, оскільки значно впливає на якість життя не лише самих пацієнтів, а й членів їхніх сімей.

На сьогодні відомо два типи САН, спричиненого дефіцитом функціонального білка-інгібітора С1-естерази (С1-INH; hereditary angioedema caused by deficiency of functional C1-inhibitor – САН -C1-INH), при яких патофізіологічним підґрунтям є абсолютний (тип 1) або відносний (тип 2) дефіцит С1-INH [1, 2], що призводить до надлишкової продукції брадикініну й активації рецептора брадикініну В2. Все це призводить до збільшення проникності судин і, відповідно, просочування рідини в навколишні тканини, що і спричиняє АН [3].

Це другий перегляд та оновлення міжнародних рекомендацій з діагностики й менеджменту САН [4, 5], який був розроблений Всесвітньою організацією з алергії (World Allergy Organization – WAO) у спів­праці з Європейською академією алергії та клінічної імунології (European Academy of Allergy and Clinical Immunology – EAACI). Оновлена версія рекомендацій відрізняється від минулої редакції та інших керівних принципів, консенсусних звітів і документів [6–12], оскільки ґрунтується на останніх опублікованих доказах стосовно САН, а також на досвіді експертів.

У оновленому Керівництві враховується система оцінки досліджень і рекомендацій для протоколів AGREE II і методи, запропоновані робочою групою GRADE [13]. Відповідно до підходу GRADE, цей перегляд визнає, що одних лише доказів недостатньо для прийняття рішень щодо лікування, тому при створенні рекомендацій було враховано користь і переваги, а також клінічні обставини і досвід експертів.

Метою оновленого Керівництва є надання клініцистам та їхнім пацієнтам рекомендацій, які допоможуть їм у прийнятті раціональних рішень у менеджменті САН, насамперед САН 1- і 2-го типів (САН-1/2). Ключова причина не зосереджуватися на САН з нормальним рівнем С1-INH полягає в тому, що для більшості пацієнтів діагностика неможлива. Генетичний аналіз може виявити лише незначну підгрупу пацієнтів, у кого наявна підозра на це захворювання. Окрім того, деякі дані свідчать, що роль брадикініну як основного медіатора набряку при САН є сумнівною. Це наводить на думку про необхідність повторної оцінки САН з нормальним рівнем С1-INH.

У оновленому документі висвітлено 28 рекомендацій, з яких 7 – нові, 13 – змінені і 8 – залишилася без змін, порівняно з попередньою редакцією документу.

Основні питання, висвітлені в цих рекомендаціях:

• Як слід визначати і класифікувати САН?
• Як слід діагностувати САН?
• Як слід лікувати пацієнтів із САН і які варіанти лікування мають використовуватися?
• Які цілі лікування САН?
• Чи має лікування САН відрізнятися у декретованих груп пацієнтів, таких як діти і вагітні/годуючі жінки?
• Як пацієнти із САН повинні стежити за активністю захворювання?

Важливо також зазначити, що доступ до сучасної діагностики й терапії в пацієнтів із САН у певних регіонах світу є обмеженим [14]. Цей перегляд і оновлення рекомендацій мають на меті допомогти змінити це, а також сприяти глобальному використанню рекомендованих методів діагностики й лікування для всіх пацієнтів.

Визначення, номенклатура і класифікація

вгору

АН – транзиторна судинна реакція глибоких шкірних/підшкірних тканин або слизових/підслизових тканин із локально підвищеною проникністю кровоносних судин, що призводить до набряку тканин [17–21]. Розрізняють АН, опосередкований брадикініном і/або медіаторами мастоцитів, зокрема гістаміном (табл. 1) [22–26]. АН, зумовлений брадикініном, може бути спадковим або набутим, внаслідок абсолютного/відносного дефіциту C1-INH або внаслідок інших механізмів (див. таблицю 1) [27–29].

На сьогодні різні форми САН розпізнаються та визначаються генетично:

• тип 1 (САН-1) супроводжується дефіцитом білка C1-INH, що проявляється низьким антигенним і функціональним рівнем C1-INH;
• тип 2 (САН-2) розвивається внаслідок дисфункції С1-INH, при якому наявний нормальний (або підвищений) антигенний рівень білка C1-INH, але порушена його функція [1, 2];
• тип 3 – САН із мутацією в гені ХІІ фактора згортання крові (FXII), при якому і рівень, і функція С1-INH нормальні, проте мутація гена FXII спричиняє надмірне вироблення кініну (САН-FXII) [30, 31];
• САН, асоційований із мутацією гена ангіопоетину-1 (САН-ANGPT1) [32];
• САН, асоційований із мутацією гена плазміногену (САН-PLG) [33];
• САН, асоційований із мутацією кініногену-1 (САН- KNG1) [34];
• САН, асоційований із мутацією в гені міоферліну (САН-MIOF) [35];
• САН, асоційований із мутацією в гені гепарансульфату 3-О-сульфотрансферази (САН-HS3ST6) [36].

Крім того, у деяких пацієнтів окремо виділяють САН, асоційований із невідомими мутаціями (САН-UNK). Різні форми САН з нормальним рівнем C1-INH (САН-ANGPT1, САН-PLG, САН-KNG1, САН-MIOF, САН-HS3ST6 і САН-UNK) мають деякі спільні з САН клінічні ознаки і, ймовірно, варіанти терапії [37, 38].

Відомо також кілька типів НАН. НАН із дефіцитом С1-INH пов’язаний із набутим дефіцитом С1-INH і не асоційований із генетичними мутаціями, клінічно характеризується низьким рівнем С1-INH. Існують також варіанти НАН, асоційованого з брадикініном, – НАН, зумовлений інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ-АН; див. таблицю 1) [39–44]. Ці типи АН мають деякі спільні з САН клінічні особливості й варіанти лікування.

Патофізіологія САН

вгору

Патофізіологія САН-1/2

САН-1/2 – рідкісний автосомний домінуючий стан, який уражає близько 1 на 50 000 осіб [45–48]. САН-1/2 пов’язаний із мутацією в гені SERPING1, який кодує C1-INH [49]. Натепер відомо понад 700 видів мутацій гена SERPING1, асоційованих зі САН-1/2 [50]. У близько 20–25% пацієнтів за захворювання відповідає первинна мутація de novo SERPING1 [51–53].

C1-INH – інгібітор серинової протеази (SERPIN) і основний інгібітор декількох протеаз комплементу (C1r, C1s і серинова протеаза, асоційована з лектином, що зв’язує манозу (MASP), 1 і 2) і протеаз контактних систем (калікреїн плазми і коагулюючий FXIIa), а також відносно другорядний інгібітор фібрінолітичної протеази плазміну [54–56].

Основним медіатором набряку при САН-1/2 є брадикінін – низькомолекулярний нанопептид, який генерується, коли активний калікреїн плазми розщеплює високомолекулярний кініноген (HMWK) [3]. Брадикінін швидко метаболізується ендогенними металопротеазами, серед яких AПФ. Калікреїн плазми активується зі свого неактивного проензиму прекалікреїну фактором протеази XII (FXII), який може легко активуватися при контакті з негативно зарядженими поверхнями. І калікреїн плазми, і FXII інгібуються C1-INH. Підвищена судинна проникність, спровокована вивільненням брадикініну при АН, медіюється через рецептор брадикініну B2 [56–61].

Патофізіологія САН-С1-INH

САН-nC1-INH – група дуже рідкісних захворювань, клінічні прояви яких дуже схожі на САН-1/2 [38]. На сучасному етапі визнано 6 типів САН-nC1-INH на основі ключових мутацій: FXII, ANGPT1, PLG, KNG1, MIOF і HS3ST6 [30–36]. Однак у більшості пацієнтів із САН-nC1-INH не можна визначити мутацію гену, а патогенез ще потрібно детально охарактеризувати. Існують клінічні докази, що брадикінін може відігравати суттєву роль при певних типах САН-nC1-INH, особливо в пацієнтів із мутацією FXII і PLG [62, 63], тоді як САН-ANGPT1 і САН-MIOF зумовлені мутаціями, які зачіпають ендотелій судин [35, 64]. Хоча САН-nC1-INH має певні спільні з САН-1/2 клінічні ознаки і, можливо, варіанти лікування, ці рекомендації зосереджені на САН-1/2.

Діагностика

вгору

САН-1/2 слід запідозрити, якщо в пацієнта в анамнезі наявний рецидивний набряк шкіри (кінцівок, обличчя, геніталій), органів ШКТ (болючі спазми в животі і/або набряк гортані). Ця підозра отримує додаткове підґрунтя, коли пацієнти повідомляють про будь-який або всі з перелічених нижче факторів:

• обтяжений сімейний анамнез (хоча його може не бути у 25% пацієнтів);
• перші епізоди симптомів у дитячому/підлітковому віці;
• рецидивний абдомінальний біль;
• випадок набряку ВДШ;
• відсутність реакції на антигістамінні препарати, кортикостероїди або епінефрин;
• наявність продромальних ознак або симптомів перед набряком і/або
• відсутність уртикаріїв.

Підозра на САН-1/2 повинна дати запит на лабораторні дослідження для підтвердження діагнозу [10, 65, 66].

Визначення функції C1-INH, білка C1-INH і C4 у сироватці/плазмі крові використовують для діагностики САН-1/2 (Рекомендація 1; див. рисунок). При проведенні цих трьох тестів діагностична точність виявлення САН-1/2 є вищою порівняно з використанням одного з них [67–70].

При САН-1, який охоплює близько 85% пацієнтів із САН, концентрація і функція C1-INH є низькими (<50% від норми; табл. 2). При САН-2 концентрація C1-INH є нормальною або підвищеною, тоді як функція C1-INH знижена (<50% норми). Рівень C4 у пацієнтів із САН-1/2 зазвичай низький, але його чутливість і клінічна специфічність як маркера САН є обмеженими [67, 68, 70–72]. Саме тому його визначення з метою лише діагностичного скринінгу САН-1/2 не рекомендовано.

Рівень C3-компонента комплементу при САН зазвичай нормальний, відповідно, його визначення не доцільне. Секвенування гена SERPING1 може бути доцільним при обстеженні деяких пацієнтів із САН-1/2 (у тому числі при пренатальній діагностиці), проте біохімічний аналіз на C1-INH ефективний і менш дороговартісний, ніж генетичне тестування [71]. Секвенування ДНК може пропустити мутації, які призводять до утворення прихованих ділянок сплайсингу. Проведення генетичного тестування може бути доцільним у конкретних випадках, наприклад, при мозаїчних формах, для того щоб провести коректну генетичну консультацію [73, 74].

Результати досліджень, які вказують на САН-1/2, повинні бути підтверджені повторно, в ідеалі – в сертифікованій лабораторії (Рекомендація 2). Те саме стосується і суперечливих результатів дослідження [69].

САН призводить до численних довічних наслідків для пацієнтів та членів їх родини, саме тому діагноз повинен бути підтверджений (див. рисунок). Рекомендація стосовно повторного визначення функції C1-INH, вмісту білка C1-INH і C4 стосується лише початкового діагнозу САН. Важливо зауважити, що проведення повторного тестування в пацієнтів із позитивними результатами не повинно відкладати призначення терапії.

Диференційна діагностика

вгору

Диференційна діагностика САН-1/2 охоплює інші форми САН, наприклад, НАН-C1-INH, іАПФ-АН, АН, опосередкований медіаторами мастоцитів (у пацієнтів із хронічною спонтанною кропив’янкою (ХСК) без папул, алергічний АН), а також ідіопатичний АН (див. таблицю 1) [52, 75, 76]. Через те що патофізіологія і менеджмент різних форм САН відрізняються від САН-1/2, важливо встановити правильний діагноз захворювання.

На сучасному етапі САН-nC1-INH можна діагностувати лише за допомогою генетичного аналізу. Так, сучасні рекомендації регламентують пацієнтам із нормальним рівнем і функцією C1-INH проводити генетичний аналіз, який охоплює САН-FXII, САН-ANGPT1, САН-PLG, САН-KNG1, САН-MIOF та САН-HS3ST6 (Рекомендація 3) [30–36].

НАН-C1-INH, тобто рецидивний АН внаслідок набутого дефіциту C1-INH, зустрічається рідше, ніж САН-1/2. Симптоми при НАН-C1-INH нагадують симптоми при САН-1/2, а базовий діагностичний лабораторний профіль (функція C1-INH, білок C1-INH, C4) не відрізняється від САН-1. Відмінності полягають у появі перших проявів у пізнішому віці, первинних захворюваннях, таких як лімфома або доброякісна моноклональна гаммапатія (MGUS), нерегулярних конституціональних симптомах (B-симптоми) і часто зниженому рівні C1q [39, 44, 79, 80].

Визначення рівня C1q слід проводити при обстеженні пацієнтів на НАН-C1-INH, особливо це стосується осіб, які мають новий епізод АН після 40 років і обтяжену спадковість. При САН рівень C1q практично завжди лишається нормальним [44], тоді як при НАН-C1-INH у 75% пацієнтів він знижений [81, 82]. Рівень C1q при НАН-C1-INH може бути нормальним, зокрема в пацієнтів, які приймають анаболічні андрогени. Багато пацієнтів із НАН-C1-INH мають авто­імунні антитіла, які дезактивують C1-INH [79, 83].

Пацієнти зі встановленим іАПФ-АН повинні бути обстежені на наявність САН-1/2, оскільки розвиток епізодів АН після початку лікування іАПФ може вказувати на наявність раніше безсимптомного САН [84].

Рецидивний АН, опосередкований мастоцитами, часто асоціюється з інтенсивним свербежем і висипаннями в пацієнтів із ХСК. У деяких пацієнтів ХСК не розвивається, і клінічно у них наявний лише АН [24, 89]. Важливо також зазначити, що ХСК є поширеним явищем і може спостерігатись і в пацієнтів із САН [90, 91]. Таким чином, поява уртикарій не обов’язково виключає діагноз САН, і навпаки, відсутність уртикарій не виключає опосередкований мастоцитами АН [92].

Неседативний антигістамінний препарат у стандартних/вищіх за стандартні дозах, окремо або в комбінації з омалізумабом або імуномодуляторами, такими як циклоспорин, можуть запобігти розвитку АН в пацієнтів із ХСК [89, 93].

Лікування епізодів САН «на вимогу»

вгору

Ураження ВДШ при САН може призвести до асфіксії [97–100]. Абдомінальні напади супроводжуються інтенсивним больовим синдромом, і їх перебіг є тяжким [101–103]. Периферичні набряки, наприклад, які зачіпають кисті чи ступні, призводять до порушення функції [104]. Усі ці наслідки епізодів САН можна звести до мінімуму за допомогою лікування «на вимогу» (оn-demand treatment; Рекомендація 4).

При ураженні або ризику ураження ВДШ лікування «на вимогу» є обов’язковим (Рекомендація 5) [107–109].

Рання терапія епізодів САН концентратом C1-INH, екаллантидом або ікатібантом забезпечує кращу відповідь на лікування, ніж більш пізня терапія. Відповідно, рекомендовано лікувати епізоди САН якомога раніше (Рекомендація 6) [110–113].

Раннє втручання асоціюється з коротшим періодом згладження симптомів і коротшою загальною тривалістю епізодів, незалежно від тяжкості епізоду [113, 114]. Оскільки рання терапія застосовується самостійно, у всіх пацієнтів із САН-1/2 потрібно проводити навчання домашньому лікуванню і самостійному застосуванню терапії [115–118]. Усі концентрати C1-INH та ікатібант ліцензовані для самостійного використання, хоча прий­няті інструкції до застосування відрізняються в різних частинах світу [119–123].

Препаратами першої лінії при лікуванні нападів САН-1/2 є ікатібант, екаллантид і внутрішньовенний C1-INH (Рекомендація 7) [124–129].

Якщо препарати першої лінії недоступні, препаратом другої лінії є об’єднана плазма, оброблена методом «розчинник-детергент» (solvent detergent-treated plasma – SDP). Якщо SDP недоступна, тоді епізоди слід лікувати свіжозамороженою плазмою, якщо в наявності є безпечна партія [130–132]. Ми не рекомендуємо використовувати антифібринолітики (наприклад, транексамову кислоту) чи андрогени (наприклад, даназол) для лікування епізодів САН «на вимогу» [133], оскільки ці препарати є неефективними або малоефективними.

Терапія «на вимогу» концентратом C1-INH

Терапія плазмовим або рекомбінантним концентратом C1-INH заміняє дефіцитний/дисфункціональний білок у пацієнтів із САН-1/2. Екзогенний концентрат C1-INH діє на ті самі мішені, що й ендогенний C1-INH. Терапія призводить до підвищення рівня C1-INH у плазмі крові і забезпечує кращу регуляцію всіх каскадних систем, що беруть участь у виробництві брадикініну під час епізодів хвороби [108, 125, 134–136]. Одна одиниця концентрату C1-INH відповідає середній кількості C1-INH, яка міститься в 1 мл нормальної плазми. Для лікування «на вимогу» ефективним є лише внутрішньовенне введення C1-INH [137–139].

Концентрат C1-INH (pdC1-INH) отримують із плазми шляхом сепарації C1-INH із кріозбідненої плазми людини методом адсорбції і преципітації, очищення, пастеризації і вірусної фільтрації. На сучасному етапі існує два концентрати pdC1-INH для лікування САН-1/2 «на вимогу» – Berinert (CSL Behring) і Cinryze (Takeda).

Прийняті інструкції до застосування відрізняються в різних частинах світу. Середній період напіврозпаду плазми для pdC1-INH довший за 30 год [137–141]. Дані літератури підтверджують безпеку і переносимість усіх існуючих pdC1-INH, тоді як дані про розвиток побічних реакцій нечисленні. Ризик алергічної реакції дуже незначний. Застосування pdC1-INH не асоціюється з передачею гепатиту B чи C, а також вірусів імунодефіциту людини [142–145].

Рекомбінантний C1-INH Ruconest (Pharming) – єдиний існуючий рекомбінантний C1-INH людини (rhC1-INH). Спосіб дії ідентичний до такої pdC1-INH. RhC1-INH показаний для лікування «на вимогу» всіх типів САН у дорослих і дітей (≥2 років) [128, 146].

Терапія «на вимогу» інгібітором калікреїну

Інгібітор калікреїну екаллантид (Kalbitor, Takeda) ліцензований тільки в США для лікування «на вимогу» всіх типів епізодів САН-1/2 у пацієнтів віком ≥12 років [121, 153]. Пригнічення активності калікреїну інгібує розщеплення високомолекулярного кініногену до брадикініну, а також наступну активацію FXIIa, пригнічуючи механізм позитивного зворотного зв’язку, що призводить до додаткового вироблення калікреїну.

Екаллантид – рекомбінантний білок, який складається з 60 амінокислот, виробляється шляхом експресії у дріжджах Pichia pastoris і має період напіввиведення з плазми 2 год. Ключовою проблемою безпеки екаллантиду є той факт, що препарат здатен спричинювати серйозні реакції гіперчутливості, у тому числі анафілаксію, яку було зафіксовано в 3–4% пацієнтів. Саме тому терапію цим препаратом рекомендовано здійснювати під суворим наглядом лікаря, з наявністю відповідних засобів для лікування анафілаксії [121, 126, 154, 155].

Терапія «на вимогу» антагоністом рецептора брадикініну

Брадикінін зв’язується з рецептором брадикініну B2 і стимулює його, тим самим опосередковує вазодилатацію і підвищену проникність капілярів [156–158]. Ікатібант (Firazyr, Takeda), синтетичний пептид, який містить 10 амінокислот, являє собою специфічний селективний конкурентний антагоніст рецептора брадикініну B2, який запобігає зв’язуванню брадикініну з його рецептором.

Ікатібант показаний для самостійного застосування при лікуванні «на вимогу» при всіх типах САН у дорослих і дітей [123]. Період напіввиведення ікатібанту з плазми становить 1–2 год. Більшість нападів САН усувається за допомогою однією ін’єкції ікатібанту [159]. Безпека і переносимість ікатібанту хороші, хоча інколи розвивається перехідна реакція в місці ін’єкції (еритема, папула, свербіж і відчуття печіння). Алергічні реакції зафіксовані не були [124, 160–162].

Клінічний перебіг епізодів САН є непрогнозованим. Сучасні дані свідчать, що АН гортані може призвести до смерті пацієнта, тому при менеджменті пацієнтів цієї групи слід бути вкрай обережними [100, 107–109]. Сучасні рекомендації регламентують розглядати набряк гортані при САН як невідкладний стан. Кардинально важливим є швидке лікування САН за допомогою невідкладної медикаментозної терапії; крім того, слід підготуватися до невідкладних процедур, у тому числі до відновлення прохідності ВДШ, якщо розвиватиметься дихальна недостатність. При прогресувальному набряку ВДШ рекомендовано розглядати інтубацію або хірургічне втручання ще на ранньому етапі медичної допомоги (Рекомендація 8) [163, 164].

Забезпечення пацієнтів із САН медикаментами

Рекомендовано, щоб усі пацієнти із САН мали змогу отримувати лікарські засоби в кількості, достатній для лікування принаймні двох нападів (Рекомендація 9) [165]. Також важливо враховувати, що пацієнти з частими епізодами САН потребують більшої кількості лікарських засобів.

Короткотермінові профілактичні заходи

вгору

Лікування пацієнтів із САН, спрямоване на мінімізацію ризику розвитку нападів, індукованих певними ситуаціями, називається короткотерміновою профілактикою, яку іноді також називають ситуативною.

Загальновідомо, що хірургічні, стоматологічні та інші втручання, пов’язані з механічним впливом на верхні відділи ШКТ і ВДШ (наприклад, ендотрахеальна інтубація, бронхоскопія чи езофагогастродуоденоскопія), можуть спровокувати розвиток АН поблизу ділянки втручання. АН, пов’язаний з такими процедурами, зазвичай розвивається протягом перших 48 год. Так, після екстракції зуба в більш ніж третини пацієнтів без проведення передпроцедурної профілактики може розвиватися локальний АН, 50% набряків настають у перші 10 год, а 75% – у перші 24 год [166–171]. Передпроцедурна профілактика зменшує ризик розвитку АН після згаданих вище втручань. Тому ми рекомендуємо застосування короткотермінових профілактиктичних заходів перед будь-якими втручаннями або подіями, які асоціюються з підвищеним ризиком розвитку АН (Рекомендація 10) [168, 171–174].

Рекомендовано використовувати pdC1-INH як препарат першої лінії для короткотермінової профілактики (Рекомендація 11) [168, 169, 171, 173, 175], хоча доказів стосовно його ефективності недостатньо. Інструкції з використання препарату можуть відрізнятися в різних країнах [119, 120]. Більшість фахівців застосовують pdC1-INH у дозі 1000 од. або 20 од./кг.

Свіжозаморожена плазма може застосовуватися для короткотермінової профілактики, але вона не настільки безпечна, як концентрат pdC1-INH, і є засобом другої лінії через більший ризик передачі гемоконтактних захворювань і алосенсибілізації [7, 11, 172, 176–179].

Атенуйовані андрогени (наприклад, даназол) в минулому рекомендувалися для передпроцедурної профілактики як альтернативний препарат концентратам pdC1-INH [173], проте на сучасному етапі pdC1-INH є препаратами вибору [169]. Часті короткі курси атенуйованих андрогенів можуть призвести до розвитку побічних ефектів, асоційованих із тривалим застосуванням. Для планової передпроцедурної профілактики андрогени застосовують протягом 5 днів до і 2–3 днів після втручання.

Транексамова кислота застосовувалася для передпроцедурної профілактики в минулому, але більшість експертів робочої групи її не рекомендують [7, 11, 172, 176–178].

Навіть за умови застосування всіх можливих передпроцедурних профілактичних заходів «проривні» напади все одно можуть наставати, тому пацієнти мають перебувати під спостереженням, а лікування «на вимогу» має бути доступним [11, 168, 169, 176, 179].

На додаток до медичних втручань у пацієнтів може розвинутися специфічний АН, асоційований із певними життєвими ситуаціями, наприклад, розвиток набряку можуть спровокувати емоційні стреси. На сучасному етапі відсутні контрольовані клінічні дослідження, ретроспективні огляди й опитування стосовно специфічного АН. Тим не менш, подібний підхід до короткотермінової профілактики має розглядатися у випадках, коли пацієнт потрапляє в ситуації (тригери), що здатні підвищити ризик розвитку АН в конкретного пацієнта (Рекомендація 12) [4, 179, 180].

Довготермінова профілактика

вгору

Ключова мета довготермінової профілактики при САН полягає в досягненні повного контролю захворювання і нормалізації якості життя пацієнтів (Рекомендація 13) [181]. Наразі цього можна досягти лише за допомогою довготермінового профілактичного лікування, яке також називають довготривалою профілактикою (long term prophylaxis – LTP), яка полягає в регулярному застосуванні лікарських засобів, що зменшують тягар захворювання, запобігаючи розвитку епізодів АН.

LTP має підбиратись індивідуально і розглядатися для всіх пацієнтів із САН-1/2 з урахуванням активності захворювання, якості життя пацієнта, доступності медичної допомоги, а також неможливості досягти адекватного контролю захворювання за належної терапії («на вимогу»). Саме тому ми рекомендуємо оцінювати пацієнтів із САН щодо LTP під час кожного огляду, визначати активність захворювання, навантаження, контроль, а також переваги для пацієнта (Рекомендація 14) [185,197–204].

Оскільки всі ці фактори можуть з часом змінюватися, усіх пацієнтів слід оцінювати на предмет LTP під час кожного огляду, мінімум раз на рік. Метою LTP є досягнення повного контролю захворювання при спробі мінімізувати навантаження і побічні ефекти. Успішна LTP потребує високої прихильності, тому слід брати до уваги побажання пацієнта.

Пацієнтів, що отримують LTP, потрібно регулярно оглядати на предмет ефективності і безпеки лікування, а дозування і/або інтервал терапії повинен коригуватися відповідно до клінічної реакції. Набряк ВДШ та інші епізоди можуть наставати, незважаючи на проведення LTP. Тому всі пацієнти, які приймають LTP, повинні мати також препарати для лікування «на вимогу» (концентрат C1-INH, екаллантид або ікатібант), згідно з Рекомендацією 7 [6–8, 211–215].

LTP із застосуванням pdC1-INH

Отриманий з плазми C1-INH на сьогодні є препаратом першої лінії для LTP, рекомендований для запобігання розвитку епізодів САН (Рекомендація 15) [129, 200, 208, 216–219]. Прийняті інструкції до застосування відрізняються в різних частинах світу. Введення доз слід здійснювати двічі на тиждень на основі періоду напіврозпаду pdC1-INH. Дозування і/або частота можуть потребувати корекції для досягнення оптимальної ефективності [129, 220–223].

LTP із застосуванням ланаделумабу

Ланаделумаб – моноклональне антитіло, інгібітор тканинного калікреїну, рекомендований для підшкірних ін’єкцій. Ланаделумаб визнаний одним із кращих препаратів для LTP, показаний для профілактики епізодів САН через його високу ефективність (Рекомендація 16) [198, 238–240]. Рекомендована доза ланаделумабу зазвичай становить по 300 мг кожні 2 тиж, однак можна розглядати і 4-тижневий інтервал у випадку, коли стан пацієнта добре контролюється (наприклад, відсутні епізоди набряків) [199, 241].

LTP із застосуванням беротралстату

Беротралстат – інгібітор калікреїну, механізм дії якого полягає у зв’язуванні з калікреїном і пригніченні його протеолітичної активності. Беротралстат визнаний одним із кращих препаратів для LTP, що запобігає розвитку епізодів САН (Рекомендація 17) [209, 242, 243]. Зазвичай беротралстат призначають у дозі 150 мг перорально під час їди, з можливим титруванням дози до 110 мг за наявності печінкової недостатності, застосування P-глікопротеїну або інгібіторів BCRP (білок резистентності раку молочної залози; міжлікарська взаємодія) або якщо пацієнти відчувають симптоми з боку ШКТ (наприклад, абдомінальний біль, блювання, діарея) при дозі 150 мг [243, 244].

Загалом рекомендації регламентують застосування будь-якого з трьох перелічених препаратів першої лінії (pdC1-INH, ланаделумаб або беротралстат) для тривалого профілактичного лікування пацієнтів із САН-1/2 [129, 208, 238, 243]. Якщо доступними є всі три препарати першої лінії, вибір має здійснюватися шляхом спільного прийняття рішень лікар–пацієнт [247].

LTP із застосуванням андрогенів

Атенуйовані андрогени традиційно застосовують для LTP САН-1/2 [251–255]. Результати попередніх досліджень продемонстрували, що похідні андрогенів при пероральному прийомі є ефективними засобами профілактики розвитку епізодів АН [251, 256]. Однак терапія із застосуванням андрогенів повинна розглядатися критично, особливо з огляду на їх несприятливі андрогенні і анаболічні ефекти, взаємодію з іншими препаратами і протипоказання. Побічні ефекти, асоційовані із застосуванням андрогенів, є численними і зачіпають більшість пацієнтів; іншими словами, відсутність побічних ефектів є винятком [253, 257]. Швидше за все, розвиток побічних ефектів є дозозалежним.

Вірилізація – найтяжче ускладнення в жінок, яке охоплює симптомокомплекс: порушення менструального циклу (аж до аменореї), знижене лібідо, гірсутизм, набір ваги, головний біль, міалгія, депресія та акне [258–260]. Також андрогени можуть призвести до вірилізації жіночого плода, відповідно, їх застосування абсолютно протипоказане під час вагітності [261, 262].

У дітей і підлітків терапія андрогенами може вплинути на природні процеси росту і дозрівання. До того ж андрогени мають численні протипоказання і демонструють взаємодію з багатьма іншими лікарськими засобами (наприклад, статинами, антидепресантами) [214, 263, 264].

При LTP із застосуванням андрогенів обов’язкове ретельне спостереження. На додачу до клінічних аналізів, оглядів і опитування пацієнта рекомендовано раз на півроку проводити аналізи крові і сечі (стандартний тест-смужка для аналізу сечі), і не рідше ніж раз на рік – ультразвукове обстеження печінки [214, 263, 265, 266]. Враховуючи всі ризики, асоційовані із застосуванням андрогенів, вони не рекомендовані як препарати першої лінії (Рекомендація 18) [255, 267].

LTP із застосуванням антифібринолітиків

Антифібринолітики, такі як транексамова кислота, не рекомендуються для LTP. Дані щодо їх ефективності практично відсутні, але в деяких пацієнтів їх застосування може бути виправданим [273–277]. Передусім вони застосовуються, коли препарати першої лінії недоступні, а андрогени протипоказані. Препарати добре переносяться, є безпечними, найпоширенішими побічними ефектами є розлади з боку ШКТ. Протипоказання/застереження: тромбофілія, підвищений ризик тромбоутворення, гострий тромбоз (наприклад, тромбоз глибоких вен або легенева емболія). Дози транексамової кислоти коливаються в межах 30–50 мг/кг, розділені на 2–3 прийоми, максимальна доза становить 6 г на добу. Дослідження для визначення оптимального дозування і порівняння з іншими профілактичними препаратами не проводилися [6, 7, 275, 278, 279].

Моніторинг LTP

Пацієнти із САН повинні контролювати активність захворювання, що особливо важливо для осіб, які застосовують LTP (Рекомендація 19) [187, 249, 280–282]. З метою контролю активності захворювання рекомендовано використовувати такі шкали: індекс активності АН (angioedema activity score – AAS) [195, 283], показник активності САН (hereditary angioedema activity score – САН-AS) [189], опитувальник якості життя пацієнтів з АН (Angioedema Quality of Life Questionnaire – САН-QoL) [190, 191] і тест контролю АН (the angioedema control test – AECT) [192, 193].

Адаптований переклад статті Marcus Maurer et al. «The international WAO/EAACI guidelinefor the management of hereditary angioedema – the 2021 revision and update»підготувала Анна Хиць.Продовження – в наступних номерах

Повну версію дивіться на сайті: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/all.15214

¹ I nstitute for Allergology, Charité – Universitätsmedizin Berlin, corporate member of Freie Universität Berlin and Humboldt-Universität zu Berlin, Berlin, Germany. ² Fraunhofer Institute for Translational Medicine and Pharmacology ITMP, Immunology and Allergology, Berlin, Germany. ³ University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada. ⁴ Department of Dermatology, Medical University of Graz, Graz, Austria. ⁵ Department of Allergy & Immunology, Hospital Quironsalud Bizkaia, Bilbao, Spain. ⁶ University Hospital Frankfurt, Center for Children and Adolescents, University Hospital Frankfurt, Frankfurt, Germany. ⁷ Division of Rheumatology, Allergy and Immunology. Massachusetts General Hospital. Boston Massachusetts, USA. ⁸ Romanian Hereditary Angioedema Expertise Centre, Mediquest Clinical Research Center, Sangeorgiu de Mures, Romania. ⁹ National Reference Center for Angioedema (CREAK), Angioedema Center of Reference and Excellence (ACARE), Internal Medicine Department, Grenoble Alpes University Hospital, Grenoble, France. ¹⁰ Department of Dermatology, University Medical Center, Johannes Gutenberg University, Mainz, Germany. ¹¹ HAE International (HAEi), Denmark. ¹² Department of Pediatric Immunology, Childrens Hospital, Skåne University Hospital, Lund, Sweden. ¹³ Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA. ¹⁴ Clinical Institute, University of Southern Denmark, Odense, Denmark & Department of Clinical Genetics, Odense University Hospital, Odense, Denmark. ¹⁵ Allergy Department, Hospital Universitario La Paz, IdiPaz, CIBERER U754, Madrid, Spain. ¹⁶ Department of Systems Medicine, University Hospital of Padua, Padua, Italy. ¹⁷ Department of Vascular Medicine, Amsterdam UMC/University of Amsterdam, Amsterdam, the Netherlands. ¹⁸ Hungarian Angioedema Center of Reference and Excellence, Department of Internal Medicine and Haematology, Semmelweis University, Budapest, Hungary. ¹⁹ Clinical Immunology, North Bristol NHS Trust, UK. ²⁰ Marycliff Clinical Research, Principle Research Solutions, Spokane, Washington, USA. ²¹ Clinical Immunology, Centro Universitario FMABC, Sao Paulo, Brazil. ²² Instituto Politécnico Nacional SEPI -ENMH, Mexico city, México. ²³ Department of Dermatology, Hiroshima Citizens Hospital, Department of Dermatology, Hiroshima University, Hiroshima, Japan. ²⁴ Department of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine, Seoul, South Korea. ²⁵ Division of Pulmonary, Critical care, Allergy and Immunology. Medical university of South Carolina, USA. ²⁶ Dept of Medicine Campbelltown Hospital and Western Sydney University, Sydney, Australia. ²⁷ Department of Immunology, Barts Health NHS Trust, London, UK. ²⁸ Mackay Memorial Hospital, Department of Pediatrics, Division of Allergy, Immunology, and Rheumatology, Hsinchu, Taiwan. ²⁹ Division of Allergy and Immunology, Department of Internal Medicine, Morsani College of Medicine, University of South Florida, Tampa FL, USA. ³⁰ Department of Immunology, Auckland District Health Board and Department of Medicine, University of Auckland, New Zealand. ³¹ Internal Medicine, Allergy Division, University of Texas Health Science Center, Dallas, Texas, USA. ³² Division of Immunology, Boston Children’s Hospital, Department of Pediatrics, Harvard Medical School, USA. ³³ Unidad de Alergia, Asma e Inmunología Clínica, Argentina. ³⁴ Haemophilia Centre Rhine Main (HZRM), Pediatrics, Moerfelden-Walldorf, Germany. ³⁵ H. Especialidades C.M.N.SXXI, I.M.S.S., México City, México. ³⁶ Department of Dermatology, Venereology and Allergology, Division of Evidence-Based Medicine Charité – Universitätsmedizin Berlin, corporate member of Free University of Berlin, Humboldt University of Berlin, and Berlin Institute of Health, Berlin, Germany. ³⁷ Respiratory, Allergy and Clinical Immunology Unit, Internal Medicine Department, Vinmec Healthcare System, Hanoi and College of Health Sciences, VinUniversity, Hanoi, Vietnam. ³⁸ Genetic Unit Of Nutrition, National Institute Of Pediatrics, Mexico City, Mexico. ³⁹ Department of Pediatrics, Nippon Medical School, Tokyo Japan. ⁴⁰ Division of Allergy and Clinical Immunology, University of Cape Town, Cape Town, South Africa; Allergy and Immunology Unit, University of Cape Town Lung Institute, Cape Town, South Africa. ⁴¹ Department of Clinical and Environmental Allergology, Jagiellonian University Medical College, Krakow, Poland. ⁴² Allergy, Hospital Universitario Severo Ochoa, Madrid, Spain. ⁴³ Angioderma Center, Barzilai University Medical Center, Ashkelon, Israel. ⁴⁴ Division of Rheumatology, Allergy and Immunology, University of California San Diego, La Jolla, California, USA. ⁴⁵ Departments of Medicine and Medical Oncology, University of Alberta, Edmonton, AB Canada. ⁴⁶ Section of Adult Allergy & Immunology, Department of Medicine, King Faisal Specialist Hospital & Research Centre, Riyadh, Saudi Arabia. ⁴⁷ Clinical Immunology and Allergy, Royal Adelaide Hospital, South Australia. ⁴⁸ Institute of Pharmacology, University of Bern, Bern, Switzerland. ⁴⁹ Division of Allergy and Clinical Immunology, Bnai Zion Medical Center, affiliated with Rappaport Faculty of Medicine, Technion-Israel Institute of Technology, Haifa, Israel. ⁵⁰ Department of Internal Medicine, ASST Fatebenefratelli Sacco, Ospedale Luigi Sacco-University of Milan, Milan, Italy. ⁵¹ Department of Allergy and Clinical Immunology, Bejing Union Medical College Hospital & Chinese Academy of Medical Sciences, Bejing, China. ⁵² University of California, San Diego, San Diego, CA USA. ⁵³ Departments of Medicine and Pediatrics, Penn State University, Hershey, PA USA.