Антикоагулянтная терапия и мониторинг маркеров коагуляции при COVID‑19

По мере увеличения числа пациентов с COVID-19 растет понимание данной патологии. К настоящему времени подробно описаны клинико-лучевые характеристики и лечение пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, однако влияние SARS-CoV-2 на коагуляцию почти не изучено. Наша цель – рассмотреть коррелятивные взаимодействия между клиническими особенностями у пациентов с COVID-19 и функцией свертывания крови с возможностями ее терапии. Оптимизация зависит, конечно, от того, в чем видеть характерную особенность клинико-лабораторных параметров и фармакокинетики применяемых препаратов.

Глубина и точность современных рекомендаций по антикоагулянтной терапии при COVID-19 основана на проведении тромбопрофилактики у больных, которые имеют факторы высокого риска развития венозных тромботических осложнений. Исключение составляют больные с выраженной дисфункцией почек, для которых применение нефракционированного гепарина может рассматриваться на основе тщательной оценки соотношения риск/польза при наличии гепарин-индуцированной тромбоцитопении в анамнезе. В таких ситуациях фондапаринукс (по 2,5 мг 1 раз в сутки, подкожно) рассматривается как альтернативное лечение, а низкомолекулярные гепарины (НМГ) предложены в качестве препаратов выбора [1].

Поводом для данных рассуждений послужила относительно высокая смертность от тяжелого COVID-19, при котором гепарин применялся из-за риска диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови и венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Поэтому было решено, что эффективность гепарина нуждается в подтверждении, и рекомендовалась антикоагулянтная терапия в основном НМГ, что, по-видимому, было связано с надеждой на лучший прогноз у пациентов, соответствующих критериям сепсис-индуцированной коагулопатии (SIC) или со значительно (≥4 раза) повышенным уровнем D-димера [2].

Традиционно, с клинической и морфологической точки зрения, под тромботическими осложнениями понимают венозные тромбоэмболии (ВТЭ), которые представляют собой собирательное понятие, объединяющее тромбоз подкожных и глубоких вен (ТПГВ), а также тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА). С антитромботической целью применяются средства, предназначенные для предупреждения или ограничения тромбообразования, а также разрушения образовавшегося тромба. Антикоагулянты (АК) препятствуют тромбообразованию за счет воздействия на плазменные факторы свертывания крови. АК тормозят образование нитей фибрина и способствуют прекращению роста уже возникших тромбов, противодействуя влиянию тромбина на фибрин. Также АК усиливают воздействие на тромбы эндогенных фибринолитических ферментов.

АК классифицируют следующим образом. Прямые АК взаимодействуют непосредственно с факторами свертывания крови, эффективны in vitro и in vivo. АК непрямого действия, антагонисты витамина К, действуют длительно, только in vivo и после латентного периода. Непрямые АК представлены производ­ными оксикумарина, индандиона; они конкурентно ингибируют редуктазу витамина К, чем тормозят активирование последнего в организме и прекращают синтез К-витаминзависимых плазменных факторов гемостаза – II, VII, IX, X.

К АК прямого действия относят гепарины, которые зависят от антитромбина III и могут быть нефракционированными (НФГ) и фракционированными (НМГ), а также селективные ингибиторы тромбина прямого действия. НФГ можно вводить в виде непрерывной внутривенной инфузии или в виде периодических подкожных инъекций, в то время как НМГ вводят только подкожно.

АК прямого действия гепарин, являющийся кислым серосодержащим гликозаминогликаном, обладает побочными эффектами. В частности, он способен вызывать остеопороз, тромбоцитопению, а также способствует агрегации тромбоцитов. В связи с этим были разработаны НМГ, выделенные из НФГ, влияющего на все фазы свертывания крови. Антикоагуляционный эффект гепарина связан с прямым действием на систему свертывания крови за счет образования комплексов со многими факторами гемокоагуляции и проявляется в торможении I, II и III фаз свертывания. Сам гепарин активируется только в присутствии антитромбина III.

Кроме того, к прямым АК относят фондапаринукс натрия – синтетический препарат, обладающий сходным с гепарином действием. К независимым от антитромбина III относят гирудин и гирудиноподобные олигопептиды, а также прямые оральные АК (апиксабан, дабигатран, эдоксабан и ривароксабан) [3].

В США в клинической практике используют три препарата НМГ: далтепарин, эноксапарин (эти лекарственные средства зарегистрированы в Украине) и тинзапарин (см. рисунок).

Рисунок. Механизм действия антикоагулянтов. АТ - антитромбин; adapted from Weitz et al. J Thromb Haemost 2006

Механизм действия АК

Чем больше синтезируется АК и расширяется спектр их применения, тем большее значение приобретает индивидуальный подход для выявления пациентов с острыми заболеваниями, сопровождающимися повышенным риском ВТЭ и низким риском кровотечения, с оцениванием соотношения пользы/риска расширенной тромбопрофилактики. Рейтинг риска ВТЭ в Международном медицинском регистре профилактики ВТЭ прошел обширную внешнюю валидацию у госпитализированных больных, а в исследовании ЕТ MARINER использовалась модифицированная модель, включающая повышенный уровень D-димера [4].

В то же время не госпитализированные пациенты с COVID-19, то есть с легким течением, не должны регулярно проходить тестирование на коагулопатию с определением уровня D-димера, протромбинового времени, уровня фибриногена и количества тромбоцитов (AIII). Хотя отклонения от нормы этих маркеров были связаны с худшими исходами, отсутствуют проспективные данные, демонстрирующие, что их можно использовать для стратификации риска у пациентов с бессимптомным или легким течением SARS-CoV-2-инфекции.

Гематологические параметры и параметры коагуляции обычно определяют у госпитализированных пациентов с COVID-19. Тем не менее, в настоящее время недостаточно данных, свидетельствующих за или против использования этих результатов для принятия решений при ведении пациентов (BIII) [5].

Выбор АК у пациентов с COVID-19

АК-терапия рекомендуется пациентам с ранней стадией COVID-19, особенно когда значение D-димера в 4 раза превышает норму. Инфекция, воспаление и другие факторы, связанные с заболеванием, могут вызывать гиперактивацию коагуляции, повышая риск ишемических событий и диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Каждый раз, когда используется АК-терапия, необходимо учитывать потенциальные лекарственные взаимодействия с другими применяемыми лекарствами (AIII).

НМГ может быть предпочтительнее у госпитализированных тяжелобольных пациентов из-за более короткого периода полураспада, возможности введения внутривенно или подкожно и меньшего количества лекарственных взаимодействий по сравнению с пероральными АК (AIII). Риски и преимущества тромбопрофилактики оцениваются в индивидуальном порядке с учетом высокого риска кровотечения (например, при низком уровне тромбоцитов, недавних массивных кровотечениях, гемодиализе).

Назначение профилактической АК-терапии НМГ пациентам, которые не имеют предыдущих показаний к антикоагулянтной терапии или имеют риск ВТЭ, основывается на шкале Падуа (см. таблицу) [1]. Сумма баллов ≥4 указывает на высокий риск ВТЭ и необходимость назначения фармакологической тромбопрофилактики.

Таблица. Оценка риска развития ВТЭ по шкале Падуа

В действительности все не так однозначно. Так, известно, что D-димер плазмы крови является продуктом деградации поперечносшитого фибрина. При наличии тромба в острой фазе уровень D-димера повышается, что вызвано одновременной активацией коагуляции и спонтанного фибринолиза. Следовательно, нормальный уровень D-димера свидетельствует о малой вероятности диагноза острой ТЭЛА или острого ТГВ, то есть его отрицательная прогностическая ценность высока. Однако его диагностическая ценность основана на его специфичности, которая варьирует в зависимости от характеристик пациента.

Более того, специфичность D-димера при подозрении на ТЭЛА неуклонно понижается с возрастом и может снизиться до менее 10% у пациентов старше 80 лет. С другой стороны, хотя он и является весьма специфическим показателем деградации фибрина, специфичность самого фибрина для диагностики ВТЭ низкая, поскольку он вырабатывается при множестве самых разнообразных состояний, таких как рак, воспаление, инфекция, некроз, расслоение аорты, следовательно, и положительная прогностическая ценность D-димера низкая. Его уровень также часто физиологически повышается во время беременности. Решение о целесообразности измерения его уровня остается вопросом клинической оценки в каждом индивидуальном случае.

Существует ряд доступных анализов для определения уровня D-димера с различными характеристиками. Количественный фермент-связанный иммуносорбентный анализ на D-димер (ELISA) и тесты, производные от ELISA, имеют чувствительность >95% и специфичность около 40%. Поэтому они могут применяться для исключения ТЭЛА у пациентов с низкой либо средней вероятностью ТЭЛА. В отделении реанимации отрицательный результат ELISA-теста на D-димер может сразу же исключить ТЭЛА примерно у 30% пациентов.

Количественный латекс-тест и анализ на агглютинацию в цельной крови обладают чувствительностью в диапазоне 85-90% и считаются умеренно чувствительными при определении уровня D-димера. При применении дихотомического правила Wells, согласно которому пациенты классифицируются на категории «ТЭЛА маловероятна» и «ТЭЛА вероятна», анализы с умеренной чувствительностью являются надежными для исключения ТЭЛА у пациентов, определенных в категорию «ТЭЛА маловероятна», то есть у пациентов с оценкой ≤4 баллов.

Таким образом, диагностическая интерпретация D-димера заключается в следующем. Негативный результат высокочувствительного определения уровня D-димера надежно исключает ТЭЛА у больных с низкой и средней ее вероятностью (IA), в то время как тест со средней чувствительностью – только у больных с низкой вероятностью (IA). Определение уровня D-димера не рекомендовано больным с высокой клинической вероятностью ТЭЛА, так как нормальный результат не исключает ТЭЛА с достаточной надежностью, несмотря на применение высокочувствительных анализов (IIIC) [6].

Вне зависимости от уровня D-димера амбулаторные пациенты, получающие варфарин (АК непрямого действия), которые не могут проводить мониторинг МНО (международное нормализованное отношение), во время изоляции могут быть кандидатами для прямой пероральной АК-терапии. Пациенты с протезированными клапанами сердца, вспомогательными устройствами для желудочков сердца, клапанной фибрилляцией предсердий или с антифосфолипидным синдромом, а также кормящие пациентки должны продолжить лечение варфарином (AIII) [7].

Противопоказаниями к медикаментозной профилактике ВТЭ являются:

• количество тромбоцитов <50×10^9/л;
• высокий риск кровотечения;
• травма с высоким риском кровотечения;
• активное кровотечение;
• гепарин-индуцированная тромбоцитопения;
• геморрагический инсульт;
• острый бактериальный эндокардит;
• нестабильная артериальная гипертензия (систолическое давление >180 мм рт. ст. или диастолическое давление >110 мм рт.ст.);
• печеночная недостаточность.

В данном случае следует использовать механические способы профилактики, то есть проведение перемежающейся пневматической компрессии нижних конечностей.

Хроническая АК-терапия. Пациенты с COVID-19, которые получают АК-терапию по поводу основного заболевания в госпитальных условиях должны продолжать лечение, если не разовьется значительное кровотечение или при наличии других противопоказаний (AIII).

Пациенты с COVID-19, находящиеся на амбулаторном лечении. Не госпитализированным пациентам с COVID-19 не следует назначать АК-терапию за исключением профилактики ВТЭ в терапевтических дозах (AIII) [8].

Госпитализированные пациенты с COVID-19

У госпитализированных взрослых с COVID-19 профилактика ВТЭ возможна, если нет противопока­заний (например, активное кровотечение или тяжелая тромбоцитопения). В этих случаях следует соблюдать рекомендации для пациентов, поступивших в стационар по другим показаниям (AIII). Хотя данные, подтверждающие эту рекомендацию, ограничены, ретроспективное исследование показало снижение смертности среди больных, получавших профилактическую АК-терапию, особенно если у пациента была диагностирована коагулопатия, вызванная сепсисом ≥4.4.

В недавнем метаанализе по COVID-19, посвящен­ном ВТЭ у детей [9], было показано, что при недостаточности данных COVID-19 не влиял на возникновение ВТЭ (BIII).

АК-терапию нельзя использовать для предотвращения артериального тромбоза вне стационара у людей без COVID-19 (AIII). АК обычно используются для предотвращения артериальной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Рекомендации по лечению COVID-19

Количество инсультов и инфарктов миокарда у пациентов с COVID-19 пока неизвестно. Пациентам с COVID-19, у которых возникло тромбоэмболическое событие или у которых есть подозрение на тромбоэмболию, но визуализация невозможна, следует назначать терапевтические дозы АК в соответствии с принятыми стандартами для пациентов без COVID-19 (AIII).

В настоящее время недостаточно данных, чтобы рекомендовать ту или иную дозировку антитромботических или тромболитических препаратов у госпитализированных пациентов с COVID-19 (BIII). Хотя есть данные, что полиорганная недостаточность более вероятна у пациентов с сепсисом, у которых развилась коагулопатия, нет убедительных доказательств того, что какое-либо специфическое антитромботическое лечение повлияет на результаты у больных с COVID-19 или без такового [10].

Пациенты с COVID-19, которым требуется экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО) или постоянная почечная заместительная терапия либо у которых развился тромбоз катетеров или экстракорпоральных фильтров, следует назначать терапию в соответствии со стандартными институциональными протоколами для больных без COVID-19 (AIII).

Пациенты с COVID-19, выписанные из больницы

Обычная профилактика ВТЭ после выписки не рекомендуется пациентам с COVID-19 (AIII). Тем не менее, преимущества профилактики после выписки у некоторых пациентов из группы высокого риска без COVID-19 привели к тому, что Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) одобрило две схемы: ривароксабан в дозе 10 мг ежедневно в течение 31-39 дней и бетриксабан в дозе 160 мг в день, затем бетриксабан в дозе 80 мг однократно ежедневно от 35 до 42 дней.

Критериями включения в исследования, в которых изучались эти схемы, были: модифицированный балл IMPROVE–VTE ≥4; или модифицированная оценка IMPROVE–VTE ≥2 и уровень D-димера в 2 раза выше верхней границы нормы; или возраст ≥75 лет; или возраст >60 лет и уровень D-димера в 2 раза выше верхней границы нормы; или возраст от 40 до 60 лет, уровень D-димера в 2 раза выше верхней границы нормы и в анамнезе эпизоды ВТЭ или рак. Любое решение проводить профилактику ВТЭ после выписки должно учитывать индивидуальный риск пациента и факторы риска, в том числе ограниченную подвижность, риск кровотечения и др. [11].

Особые рекомендации при беременности и кормлении грудью

У беременных или находящихся в послеродовом периоде женщин риск тромбоэмболии в 4-5 раз выше, чем у не беременных. Примерно 80% тромбоэмболических осложнений во время беременности являются венозными, с распространенностью 0,5-2,0 на 1000 беременных. Также ВТЭ – одна из основных причин материнской смертности в США, на которую приходится 9,3% всех ее случаев. Распространенность и тяжесть этого состояния во время беременности и в послеродовой период требуют особого внимания к терапии, которая включает лечение острых тромботических эпизодов и их профилактику у лиц с повышенным риском.

Несколько профессиональных обществ, включая Американское общество гематологов и Американский колледж акушеров и гинекологов, составили рекомендации, в которых рассматриваются вопросы лечения ВТЭ во время беременности. Однако отсутствуют данные об использовании этих систем оценки для прогнозирования риска ВТЭ у беременных. Кроме того, уровень D-димера не может быть надежным предиктором ВТЭ в данный период, потому что существует физиологическое его повышение на протяжении всей беременности.

Как правило, предпочтительными АК во время беременности являются соединения гепарина. Из-за надежности и простоты применения для профилактики и лечения ВТЭ у беременных рекомендуется НМГ, а не НФГ [12]. АК прямого действия обычно не используются в этот период из-за отсутствия данных о безопасности. Следует избегать использования варфарина для профилактики или лечения ВТЭ у беременных, независимо от COVID-19-статуса. Особенно это актуально в I триместре из-за настороженности в отношении его тератогенности.

Конкретные рекомендации для беременных с COVID-19 состоят в продолжении антитромботической терапии, если она была назначена по другим показаниям, в том числе и пациенткам, заболевшим COVID-19 (AIII). Для беременных, госпитализированных с COVID-19, рекомендации по профилактике ВТЭ такие же, как и для госпитализированных не беременных пациенток (AIII) [13].

Ведение АК-терапии во время родов требует специализированной помощи беременным с COVID-19 и с другими состояниями, требующими антикоагулянтной терапии во время беременности (AIII). Из-за потенциального риска материнского кровотечения во время беременности следует назначать тромболитическую терапию, зарегистрированную при острой ТЭЛА с высоким риском гемодинамической нестабильности независимо от того, есть ли у пациентки COVID-19 (AIII) [14].

Кормление грудью. НФГ, НМГ и варфарин не накапливаются в грудном молоке и не вызывают у новорожденного антикоагулянтного действия, поэтому их можно использовать при грудном вскармливании у женщин с COVID-19 или без него, которым требуется профилактика или лечение ВТЭ (AIII). Однако пероральные АК прямого действия обычно не рекомендуются из-за отсутствия данных об их безопасности (AIII) [15].

В заключение следует отметить, что АК-терапия, в основном НМГ, по-видимому, связана с лучшим прогнозом у пациентов с тяжелой формой COVID-19, соответствующих критериям SIC, или со значительно повышенным уровнем D-димера (≥4 раза). Особого внимания к терапии, которая включает лечение острых тромботических эпизодов и профилактику при повышенном риске тромботических событий, требуют беременные и женщины в послеродовый период.

Список литературы

1. Протокол «Надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19)» Наказ МОЗ України від 02 квітня 2021 року № 762 (в редакції наказу МОЗ України від «06» квітня 2021 року № 638).

2. Tang N., Bai H., Chen X., Gong J., Li D., Sun Z. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy J Thromb Haemost. 2020;18(5):1094-1099. PMID: 32220112. DOI: 10.1111 / jth.14817

3. Староверов И.И. Низкомолекулярные гепарины. Атмосфера Кардиология. 2005. №1. С. 19-22.

4. Spyropoulos A.C., Lipardi C., Xu J., et al. Modified IMPROVE VTE Risk Score and Elevated D-Dimer Identify a High Venous Thromboembolism Risk in Acutely Ill Medical Population for Extended Thromboprophylaxis. 2020;4(1):e59-e65. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32190813.

5. American Society of Hematology. COVID-19 and VTE / Anticoagulants: Frequently Asked Questions. 2020. https://www.matology.org/covid-19/covid-19-and-vte-anticoagulation.

6. Национальные рекомендации по диагностике и лечению острой тромбоэмболии легочной артерии. Подготовлены: д.м.н., проф. С.Г. Суджаевой, д.м.н., проф. Ю.П. Островским, к.м.н. О.А. Суджаевой, к.м.н. Н.А. Казаевой. Минск, 2010.

7. Han H., Yang L., Liu R., Liu F., Wu Kai-Lang., Li J., Liu Xing Hui, Zhu Cheng-Liang. Prominent changes in blood coagulation of patients with SARS-CoV-2 infection. Clin Chem Lab Med. 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32172226.

8. Bikdeli B., Madhavan M V., Jimenez D., Taylor Chuich T. et al. COVID-19 and Thrombotic or Thromboembolic Disease: Implications for Prevention, Antithrombotic Therapy, and Follow–Up: JACC State-of-the-Art Review J Am Coll Cardiol. 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32311448.

9. Ludvigsson Jonas F. Systematic review of COVID-19 in children shows milder cases and a better prognosis than adults Acta Paediatr. 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32202343.

10. Iba T., Nisio M., LevyJ., Kitamura N., Thachil J. New criteria for sepsis–induced coagulopathy (SIC) following the revised sepsis definition: a retrospective analysis of a nationwide survey.BMJ Open. 2017;7(9):e017046. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28963294.

11. Alex C Spyropoulos, Concetta Lipardi, Jianfeng Xu, Colleen Peluso, Theodore E Spiro, Yoriko De Sanctis, Elliot S Barnathan, Gary E Raskob. Modified IMPROVE VTE Risk Score and Elevated D-Dimer Identify a High Venous Thromboembolism Risk in Acutely Ill Medical Population for Extended Thromboprophylaxis TH. 2020;4(1):e59–e65. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32190813.

12. No authors listed ACOG Practice Bulletin No. 196 Summary: Thromboembolism in Pregnancy Obstet Gynecol. 2018;132(1):243-248. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29939933.

13. ACOG Practice Bulletin Brief No. 196: Thromboembolism in Pregnancy. Obstet Gynecol. 2018;132(1):243-248. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29939933.

14. Réger B., Péterfalvi A., Litter A., Pótó L., Mózes R., Tóth O., Gábor L Kovács., Losonczy H. Challenges in the evaluation of D–dimer and fibrinogen levels in pregnant women Thromb Res. 2013;131(4):e183-187. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23481480.

15. Hu W., Wang Y., Li Juan., Pu Y., Jiang Y., Dong Xu Zhiming Ding, Baihui Zhao, Qiong Luo. The Predictive Value of d–Dimer Test for Venous Thromboembolism During Puerperium: A Prospective Cohort Study Clin Appl Thromb Hemost. 2020;26:1076029620901786. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32090610.

АНТИКОАГУЛЯНТНА ТЕРАПІЯ І МОНІТОРИНГ МАРКЕРІВ КОАГУЛЯЦІЇ ПРИ COVID-19

Е.М. Ходош
Харківська медична академія післядипломної освіти, КНП «Міська клінічна лікарня № 13» ХМР

Резюме

Досі серед широкого кола лікарів вважається, що протоколи, консенсуси, фармакокінетика і тому подібні документи з тієї чи іншої нозології – це нудні фрази, цифри і наукові факти, що важко запам’ятовуються. Ми спробуємо спростувати це хибне уявлення логікою викладу, що відповідає реальним запитам практики, зокрема COVID-19. Ми акцентуємо увагу на коагуляційній дисфункції при COVID-19 не лише для повного розкриття патогенетичного механізму, але і для правильної стратегії терапевтичного втручання.

Ключові слова: антикоагулянти, коагуляція, моніторинг, COVID-19, маркери, D-димер.

ANTI-COAGULANT THERAPY AND COAGULATION MARKER MONITORING IN COVID-19

E.M. Hodosh
Kharkiv Medical Academy of Postgraduate Education, KNP «City Clinical Hospital No. 13» KhGS

Abstract

Until now, among a wide range of doctors, it is believed that protocols, consensus, pharmacokinetics and similar documents, for one or another nosology, are boring phrases, numbers and hard to remember scientific facts. We will try to convince such a misconception with the logic of presentation that meets the real needs of practice, in particular COVID-19. We focus close attention on coagulation dysfunction in COVID-19, not only for the full disclosure of the pathogenetic mechanism, but also for the correct strategy of therapeutic intervention.

Key words: anticoagulation, coagulation, monitoring, COVID-19, markers, D-dimer.