Что принес XXI век в учение о сепсисе

Введение

вверх

Ежегодная смертность от сепсиса, по мировым данным, больше смертности от рака легких и рака молочной железы вместе взятых. Напомню, что рак молочной железы – самая частая причина смерти от рака среди женщин, а рак легких, соответственно, – среди мужчин. Примерно у каждого третьего пациента, умершего в стационаре любой страны мира, где более-менее развита медицина, причиной смерти является сепсис. Первое в обозримой истории существенное снижение смертности от этого заболевания было связано с повсеместным внедрением в медицинскую практику антибактериальной терапии. Но сегодня, несмотря на наличие широкого спектра антибиотиков и отработанных методик их применения, смертность от сепсиса остается достаточно высокой.

Если глубоко не вникать в детали, то и в настоящее время антибиотикотерапия остается основным методом лечения сепсиса. Все остальные мероприятия, по сути дела, представляют собой симптоматическую помощь, основанную на технологиях различного уровня сложности. Тем не менее, в развитых странах (как они сами себя называют!) за последние два-три десятилетия произошло еще одно заметное снижение летальности от сепсиса. Так, в 1990-х годах она в среднем составляла около 45%, то сейчас говорят о 25% [25]. В Великобритании – стране с весьма высоким уровнем медицинской помощи – летальность от сепсиса, по данным некоммерческой инициативы UK Sepsis Trust, 3–4 года назад достигала 30%.

Эпидемиологические исследования подтверждают предполагаемый тренд постоянного ежегодного учащения сепсиса в мире. Не утомляя читателя ссылками на источники, отмечу, что, например, с 2003 по 2009 г. частота госпитализации пациентов с диагнозом «сепсис» в США возросла на 50%. Там же с 2010 по 2015 г. летальность среди пациентов, госпитализированных с диагнозом «сепсис», упала с 24 до 14%. Большой радости эти цифры не вызывают, так как половину показателя составляют пациенты, у которых сепсис развился уже после госпитализации, как внутрибольничный. Именно этот вариант заболевания является самым тяжелым, и риск умереть, приобретя сепсис внутригоспитально, доходит почти до 50%.

Летальность при внутрибольничном (≈50%) и внегоспитальном (15%) сепсисе отличается в три раза.

Как справедливо написали сотрудники университета Толедо (США) Dolin H. и соавт. (2019) в журнале Microbiology Insights, иногда лечение сепсиса, основанное на господствующей сегодня методологии, оказывает больше вреда, чем пользы [19].

Если рост онкопатологии связывают преимущественно с постарением населения, что опровергнуть очень трудно, но, кстати, так же трудно и подтвердить, что именно возраст играет здесь ключевую роль, то от сепсиса погибают преимущественно молодые, а то и дети.

Рост частоты сепсиса связан с давно известными и понятными вещами: ростом антибиотикорезистентности, расширением показаний к иммуносупрессивной и цитостатической терапии, развитием трансплантологии и реконструктивной хирургии, ну и, конечно же, распространением ВИЧ [32]. Если исключить последний пункт, то все остальное укладывается в простую и жестокую формулу: рост сепсиса связан с использованием современных медицинских технологий, что приводит к значительному увеличению числа людей с неадекватной реакцией на микрофлору, наиболее яркой и опасной формой которой и является сепсис.

С процентами летальности можно спорить, потому что все зависит от того, как именно считать. Тем не менее, вопрос все-таки есть: как же случилось, что она упала, если не было предложено ничего нового для диагностики и лечения заболевания? Ответ простой: снижение дала оптимизация тактики ведения таких пациентов. Это результат бесчисленных симпозиумов, конференций и конгрессов, где были приняты основные консенсусные документы. Хотя они и не удовлетворяют всех (что, видимо, в принципе невозможно), но свое благородное дело сделали. Плюс неуклонный технический прогресс, который значительно усовершенствовал методики интенсивной терапии. Их мы по понятным причинам касаться не будем, оставив эту тему специалистам-реаниматологам. Но сейчас стало очевидно другое: дальнейшего снижения летальности в рамках существующего понимания патогенеза сепсиса и принципов его лечения, скорее всего, не будет. Статья как раз и посвящена ответу на вопрос, так ли это на самом деле, и рассчитана на читателя, знакомого с действующими клиническими рекомендациями по диагностике и лечению сепсиса.

Закончится ли когда-нибудь дискуссия о том, что такое сепсис?

вверх

Один из величайших мыслителей Нового времени французский философ Блез Паскаль, фамилия которого навсегда превратилась в единицу измерения давления, говорил примерно так: «Люди! Определите понятия, и вы избавитесь от половины заблуждений». Вряд ли в медицине существует проблема, где этот призыв более актуален, чем в учении о сепсисе.

Когда ставят диагноз «аппендицит», то понятно, что речь идет о воспалении червеобразного отростка, и никаких разночтений здесь нет. С сепсисом дело обстоит не так: что такое сепсис, сегодня, скажем прямо, понимания нет. И причина не в неясности этиологии и патогенеза. Патофизиология аппендицита состоит из таких же белых пятен, как и патофизиология сепсиса. Только подумайте, как бы выглядела медицина, если бы у аппендицита было бы столько определений, сколько их было у сепсиса только за последние годы.

Сепсис – непонятное состояние не только для клиницистов, но и для патологоанатомов. «Трудно найти в оте­чественной патологии более дискуссионную проблему, чем сепсис», – пишет в 2016 г. профессор О.Д. Мишнев, заведующий кафедрой патанатомии Медицинского университета им. Н.И. Пирогова в Москве [3]. Известный и весьма авторитетный советский терапевт и гематолог А.И. Воробьев свою замечательную лекцию, посвященную диагностике и лечению сепсиса, которая существенно повышает уровень образования, если ее внимательно послушать (она доступна в сети), начинает с вопроса о том, почему сепсис неправильно называть сепсисом. А четкость терминологии сопутствует ясности мысли, чего медицинскому сообществу явно не хватает в понимании септического процесса. Ян Гунзолус с соавт. (2019) из Университета штата Висконсин верно подметили: как можно ожидать результатов в диагностике и лечении сепсиса, если и определить его толком пока так и не удалось [22].

Так, например, реаниматологи по всему миру вполне благожелательно восприняли Консенсус Sepsis-3, утвержденный в 2016 г. Он был принят реаниматологами для реаниматологов, поскольку они фактически и занимаются этими пациентами, хотя сепсис представляет собой, несомненно, междисциплинарную проблему.

Третий и, похоже, не последний Консенсус определил сепсис как органную дисфункцию, имеющую два обязательных свойства. Во-первых, если следовать букве официально утвержденного определения, она должна угрожать жизни (получается, если не угрожает, о сепсисе речи нет); во-вторых, должна быть вызвана нарушенным ответом организма на какую-то инфекцию.

Пункт достаточно скользкий, так как нарушенным ответом на инфекцию является, к примеру, аутоаллергическая реакция или банальная хронизация воспалительного процесса. Кстати, под словом «ответ» в определении подразумевается не иммунология, как следовало бы ожидать, а ответ организма в целом, то есть и нейроэндокринный, и метаболический, и энергетический, и коагуляционный, и, конечно же, иммунологический в том числе.

И, наконец, последний ключевой момент: причиной этого нарушенного ответа должна быть инфекция. Что за инфекция – пояснения нет. По умолчанию считается, что та, которая вызвала первичное заболевание, осложнившееся, в конечном итоге, сепсисом: пневмонию, хронический тонзиллит или отит. Или та, которая осложнила течение раневого процесса. Нет инфекции – не может быть и сепсиса. Асептическое воспаление, каким бы сильным оно ни было, стало быть, сепсиса вызвать не может.

Вроде бы все правильно. Если, конечно, не знать про транслокацию непатогенной кишечной микрофлоры в кровоток. А если знать, то придется считать, что источник инфекции в человеке есть всегда: это он сам. Мало того, в 2014 г. MayrF. с соавт. показали, что в гемокультуре у пациентов с сепсисом не менее часто, чем кишечная флора, высеваются бактерии рода Pseudomonas, которые обычно колонизируют верхние дыхательные пути [33]. Так что, похоже, кишечник – не единственный источник для транслокации микроорганизмов в кровоток.

Надо сказать, что не всем нравится это определение сепсиса. Бытует мнение, что другие специалисты (в частности, пульмонологи, хирурги) не удовлетворены этим определением, продолжая воспринимать сепсис как системный воспалительный ответ, как об этом пишут Киселевский М.В. с соавт. (2018) из Российского онкоцентра им. Н.Н. Блохина [1]. Оно и понятно: оттого, что синдром системного воспалительного ответа перестали считать первой стадией сепсиса, как это предполагал первый консенсус, принятый в 1991 г., самого системного воспаления меньше не стало.

Профессор Стивен Симпсон, один из серьезных экспертов в этой области, не последний человек в университете штата Канзас, вскоре после принятия Sepsis-3, называя вещи своими именами, написал в ведущем журнале американских торакалистов CHEST, что за эту инновацию пациентам придется платить своими жизнями. Потому что стремление оптимизировать чувствительность и специфичность критериев сепсиса, что, несомненно, улучшает статистические отчеты, в то же время противоречит логике спасения жизни пациента, которая состоит в том, что лечение этого угрожающего жизни состояния должно быть начато как можно раньше. И в этом плане подход, проповедуемый Sepsis-1, обладает несомненным преимуществом перед Sepsis-3. Но, с другой стороны, если следовать критериям Sepsis-1, то диагноз сепсис можно поставить почти всем пациентам, находящимся в реанимации, а то и вообще большинству пациентов, лежащих в стационаре.

Как писал в 2015 г. профессор Ларичев А.Б., зав. кафедрой общей хирургии Ярославского госмедуниверситета, подобный подход хорош разве что тем, что дает возможность существенно снизить смертность от сепсиса за счет успешного лечения тех случаев, когда сепсиса на самом деле не было [2]. Но это, конечно же, игры статистики и к реальному положению дел отношения не имеет. Дебаты по этому вопросу продолжаются. Китайские исследователи подметили интересную закономерность. Как правило, небольшие и дешевые научные исследования, анализирующие эффективность практического применения критериев Sepsis-3, всегда показывают впечатляющие положительные результаты, в то время как объемные и дорогие – демонстрируют разочарование [18].

Справедливости ради следует отметить, что, несмотря на активную дискуссию среди ученых о том, по какому все-таки консенсусу следовало бы определять сепсис, в широком врачебном сознании до сих пор господствует мнение, высказанное еще накануне Первой мировой войны немецким профессором Хуго Шотмюллером: сепсис – это проникновение инфекции в системный кровоток; хотя, как мы увидим далее, сегодня такая точка зрения не соответствует действительности.

Итак, почему же профессор Воробьев не любит слово «сепсис»? Что под этим термином понимали те, кто его придумал и ввел в медицину: спросим у древних греков. Поможет это сделать основатель истории медицины как научного направления, автор интересных философских идей в области врачебного искусства, французский профессор хорватского происхождения Мирко Грмек. Как утверждают эксперты, лучшего специалиста по древнегреческой медицине в мире не существует.

В своей книге Diseases in the ancient Greek World он отмечает: врачи эпохи Гиппократа, не имея никаких научных представлений о микрофлоре, совершенно справедливо выделили три типа ее взаимодействия с организмом человека. Первый – сепсис – под которым понимали разложение мертвых тканей как посмертное (в первую очередь, именно о нем шла речь), так и прижизненное, если в организме они где-то почему-то появлялись. Образом сепсиса всегда считалось болото. Второй – пепсис – переваривание или ферментация, чем, собственно, и занимается человеческий микробиом, пока он мирно сосуществует с человеком хоть в кишечнике, хоть на поверхности кожи. Третий – инфекция, то есть война микрофлоры (внешней или собственной) против человека.

Путаница началась с того, что в те далекие времена основным занятием врачей было лечение ран. Раны, естественно, все были гнойными, то есть инфицированными, поэтому все их клинические проявления следовало бы отнести к формату «инфекция». Но в то время люди, в первую очередь, верили своим глазам. В ранах же они всегда видели мертвые ткани, подвергающиеся процессу гниения, и выздоровление было возможно только через их разложение. Древние врачи, не видя микробов, но видя мертвые ткани, считали, что именно их разложение составляет основу раневого процесса и в случае успеха приводит к выздоровлению.

Так слово «сепсис» (разложение) прочно привязалось к инфекционному процессу в ране, а затем такое же его понимание было перенесено и на другую патологию, хотя по первоначальному своему смыслу сепсис и инфекция – совершенно разные категории. Поэтому, конечно же, прав профессор Воробьев, когда говорит о необходимости вернуться к изначальному понимаю терминов, утверждая, что «сепсис» – это слово неправильное в данном контексте, а правильным будет «заражение крови», то есть ее инфицирование.

Сам профессор, объясняя свое решение, так глубоко историю не копает. Его точка зрения сводится к констатации того факта, что классический сепсис, вызванный гноеродной инфекцией, сегодня встречается нечасто. Это в конце 19-го столетия отцу современной западной медицины Уильяму Ослеру легко было давать рекомендации по лечению сепсиса в своей монументальной книге The Principles and Practice of Medicine: прекрасные результаты, которые дает полная элиминация гнойного очага, позволяют считать этот метод единственным успешным методом лечения сепсиса. Поспорить с этим трудно, однако сегодня в большинстве случаев гнойного очага, который следовало бы дренировать, у пациента с сепсисом просто нет. В этом плане разве что ЛОР или стоматогенный варианты сепсиса всегда выигрывают по сравнению с другими, потому что всегда есть что удалить, если, конечно, существует возможность это сделать.

Так когда же прекратится дискуссия о том, что такое сепсис? Точную дату определить, конечно, трудно. Но чтобы к этому в конечном итоге прийти, для начала надо назвать вещи своими именами, то есть отказаться от слова «сепсис» в медицинском употреблении, так как оно не отражает смысл процесса, а инициирует цепь дальнейших заблуждений.

Почему экспериментальные находки не работают в клинике

вверх

Число различных инноваций в лечении сепсиса очень велико, но вот превращаться в реальность они пока явно не торопятся. Главное препятствие на этом пути – невозможность адаптировать результаты, полученные в медицинских экспериментах, к клиническим условиям. Как часто шутят американские исследователи: мышь – это все-таки мышь. Если мышь погибает от таблетки цианистого калия, то этот эффект легко переносится на человека. Но можно ли так же легко переносить на людей результаты высокотехнологичных научных исследований на животных в таких областях, как геномика, транскриптомика, метаболомика и прочие «-омики»? Или при переносе нужна какая-то коррекция? Если нужна, то какая именно? Эта дискуссия периодически обостряется в специальной литературе. Пока убедительного ответа нет.

Ситуация с лекарствами от сепсиса не имеет прямого отношения к «-омик»-технологиям. Получилось так, что огромное количество новых фармацевтических разработок, которые показывают прекрасные результаты при лечении сепсиса у лабораторных животных, при использовании в клинике дают результаты в лучшем случае сомнительные, а в основном отрицательные. Дерек Ангус, профессор Питтсбургского университета (США) откровенно писал в 2013 г.: ничего из того, что за последние 30 лет было понято в патофизиологии сепсиса, никак не реализовалось в клинике [8]. Добавлю от себя: то же самое он может написать и сегодня. Вывод: или многотысячная армия экспериментаторов от медицины изучает что-то не то, или мы до сих пор так и не поняли смысл патологических процессов, происходящих при сепсисе.

Началось с моноклональных антител к бактериальному липополисахариду в 1990-х годах, которые стала производить американская компания Centocor (ей же принадлежит разработка инфликсимаба). На доклиническом этапе были получены вполне приемлемые результаты, что дало возможность начать клинические испытания. По мере их проведения сомнения нарастали, и дело закончилось тем, что в исследуемой группе смертность от сепсиса оказалась большей, чем в контроле. От препарата пришлось отказаться.

Показательна и судьба эриторана, наиболее известного синтетического антагониста Toll-подобного рецептора 4 (TLR4). Считается, что TLR4 является ключевым звеном в развитии неконтролируемого воспаления при сепсисе. На сегодняшний день рецептор неплохо изучен. Установленная последовательность реакций, в которых он участвует, стройна и изящна как математическая теорема. Он возбуждается и липополисахаридом почти всех грамотрицательных бактерий, и кое-какими биомолекулами, образующимися в результате асептической деструкции человеческих клеток. Помимо сепсиса он участвует в патогенезе практически всех воспалительных заболеваний, атеросклероза, наркозависимости и т. д. Его активация практически везде заканчивается тем, что клетка выбрасывает тот максимум провоспалительных цитокинов, на который она только способна. Свойствами частичных агонистов TLR4 обладают, для примера, морфин и этанол, антагонистов – налоксон и кетотифен. Естественно, возникло вполне обоснованное желание заблокировать рецептор полностью.

Так в 2009 г. был создан эриторан – подобие бактериального липополисахарида. Эксперименты показали прекрасные результаты не только у животных с сепсисом, но и с гриппом. В последнем случае препарат достаточно надежно предотвращал превращение пневмонии в острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). С таким бэкграундом лекарство быстро стало проходить положенные фазы клинических испытаний, но на третьей остановилось, и не исключено, что навсегда, хотя всякое может быть. Почему? Потому что в клинике результаты были гораздо скромнее, а после жесткого подведения статистических итогов, оказалось, что их нет совсем. Дело было в 2013 г.

Это были примеры лекарств, которые хорошо работают у экспериментальных животных, но не выдержали клинических испытаний. Дротрекогин альфа (рекомбинантный активированный протеин С) как раз все необходимые испытания прошел, и американская фирма Eli Lilly & Company добилась-таки его одобрения FDA для лечения сепсиса в 2001 г. Препарат оказывает антикоагулянтное и противовоспалительное действие.

Протеин С – один из многочисленных факторов свертывания крови. Впервые о нем заговорили еще в 1960-х годах. В 1987 г. были получены впечатляющие результаты лечения протеином С сепсиса, вызванного введением летальных доз кишечной палочки бабуинам. Фактически речь шла о предупреждении септической коагулопатии и значительном снижении смертности подопытных животных. Его использовали в клинике 10 лет, в серьезных медицинских статьях можно найти строки о том, что это единственное лекарство «против сепсиса», сравнимое по значимости и эффективности с антибиотиками, а также единственный препарат для лечения сепсиса, внедренный в клиническую практику за последние несколько десятилетий. Но в 2011 г. история успеха внезапно закончилась, и лекарственное средство было отозвано по причине не только сомнительной эффективности, но и из-за высокого риска осложнений, в частности кровотечений.

Такая же судьба постигла и антицитокиновую стратегию лечения сепсиса. Зная, что сепсис характеризуется неукротимым ростом уровня провоспалительных цитокинов, были апробированы препараты, блокирующие наиболее значимые из них: фактор некроза опухоли-α (TNF-α) и интерлекин-1 (IL-1). Для ограничения эффектов, реализуемых через TNF-α, в медицине с 1998 г. используется инфликсимаб (ревматоидный и псориатический артрит, болезнь Крона). Результаты лечения сепсиса у лабораторных животных при помощи инфликсимаба тоже были многообещающими. В клинике никаких результатов не оказалось. В клинической практике для лечения ревматоидного артрита используется антагонист рецептора IL-1 – анакинра. С ним тоже вышла похожая история: хорошее лекарство для лечения сепсиса в эксперименте в клинике потерпело полный провал.

Причины провала экспериментально подтвержденных идей в клинике неизвестны. Первое, на что обращают внимание те, кто интересуется этим вопросом, – модели сепсиса у лабораторных животных не адекватны септическому процессу у людей. Кто-то предлагает продолжать их совершенствовать, кто-то предлагает отказаться от крыс с мышами и перейти на обезьян, что заставляет задуматься о гуманном отношении к животным. С одной стороны, сами методы его воссоздания у животных (их несколько) не соответствуют тому, что наблюдается у человека. С другой – сепсис протекает у всех мышей практически одинаково. У людей все по-другому: у разных людей сепсис протекает по-разному, то есть у людей он гетерогенен.

Есть и еще два недоказанных объяснения. Первое состоит в том, что молекулярные механизмы работы рецепторов, обеспечивающих реакции врожденного иммунитета (TLR4 и другие) у мышей и человека существенно различаются. Например, подъем уровня С-реактивного белка у человека всегда сопровождается активацией комплемента, у мышей и крыс – никогда. Второе – в том, что у мышей и человека различаются механизмы контроля экспрессии генов, ответственных за индукцию и разрешение воспалительного процесса.

Есть надежда, что должна быть какая-то подгруппа пациентов с сепсисом, у которых все-таки будут воспроизводиться положительные результаты лечения, полученные на мышах и крысах. Но для этого ее надо отделить от других подгрупп с иными патофизиологическими механизмами, лежащими в основе заболевания, что в итоге дискредитирует новую разработку. Поэтому пророческие слова Роджера Боуна, сказанные в 1996 г., о необходимости понять, что такое сепсис, по-прежнему актуальны: мы должны направить усилия на поиск точного диагноза (имеется в виду задокументировать гетерогенность патогенеза сепсиса), а не на поиск «магических пуль» для его лечения [13].

В 2019 г. австралийские исследователи насчитали более 100 клинических испытаний различных новых лекарственных средств, предназначенных для лечения сепсиса, и ни в одном из них не нашли клинически значимого эффекта, приводящего к снижению смертности. Гетерогенность сепсиса, как утверждают некоторые авторы, вообще представляет собой очень реальную угрозу для существования консенсуса Sepsis-3 наряду с возможной задержкой времени установления диагноза и отсутствием различий между инфекционными и неинфекционными поражениями [18].

Пока в этом вопросе не будет достаточной ясности, концепция трансляционной медицины, которую в последние годы навязчиво рекламируют на Западе, так и останется малосодержательной декларацией без практической пользы. Как бы там ни было, 40 лет полного отсутствия результатов при постоянных финансовых вложениях отрезвило даже самых закоренелых энтузиастов науки ради науки. Сторонников того, что нет смысла в дальнейшем проведении исследований, основанных на традиционном понимании патофизиологии сепсиса, было бы еще больше, если бы желание поучаствовать в «распиле» бюджета предназначенных для этой цели инновационных фондов не было бы столь сильным.

Нужен ли сепсису очаг инфекции?

вверх

Последуем за мыслью профессора Воробьева о том, что сепсис – это все-таки инфицирование крови, то есть проникновение микроорганизмов в кровь и их наличие в кровотоке. Первая сложность, которая встретится на этом пути, связана с сепсисом вирусной природы, если таковой вообще существует. Вирусемия – необходимый патогенетический этап развития большинства вирусных инфекций. Поэтому проникновение возбудителя в кровь само по себе не означает развития сепсиса, но об этом ниже. Может быть, это касается только вирусов? Нет, не только вирусов. В медицине уже достаточно долго существует понятие human blood microbiom (микробиом крови человека). Мы знаем, что есть микробиом кишечника, полости носа и т. д. Но, оказывается, и в крови есть свой микробиом. Это режет слух, потому что мы традиционно привыкли считать, что кровь должна быть стерильной средой, и это является одним из основных условий здоровья человека.

Впервые наличие метаболически активных бактерий в крови здорового человека было подтверждено в конце 1960-х годов, информация об этом была опубликована не где-нибудь, а в журнале Nature [39]. С тех пор периодически появляются исследования то подтверждающие, то опровергающие эту точку зрения. Ну а с начала 21-го столетия в крови часто начали находить ДНК самых разных микроорганизмов, что позволило в 2008 г. ввести в медицину понятие human blood microbiome, хотя вопрос, следует ли считать ДНК доказательством наличия жизнеспособных бактерий, остается до сих пор открытым. Также до сих пор не ясно, то ли микробы все-таки живут в крови, то ли попадают во взятые образцы как загрязнение в процессе самого исследования. То ли они все-таки живут в крови постоянно, то ли попадают туда периодически, и эта периодичность может быть достаточно частой, что делает ее почти постоянным эффектом. Подробности этой дискуссии можно прочитать в майском номере журнала Frontiers in Cellular and Infection Microbiology за 2019 г.

Если в истории медицины отлистать еще пару страниц назад, то окажется, что впервые человечество испугалось проникновения микробов в кровь еще в начале 20-го столетия, когда родилась теория фокальной инфекции. Это было учение о том, что причиной многих серьезных болезней являются ничем не примечательные и не проявляющие себя клинически очаги хронической инфекции, такие как небные миндалины или кариозные зубы. Было удалено немыслимое количество практически здоровых миндалин и даже делались попытки предлагать полное удаление зубов. Говорят, горячим сторонником профилактического удаления зубов был авторитетный американский врач бригадный генерал Чарльз Мейо, один из братьев Мейо, чьим именем назван знаменитый на весь мир медицинский центр в Миннесоте (США).

Откуда же берутся бактерии в крови? Транслокация бактерий в кровь из кишечника считается сегодня доказанной. Существует специальный механизм, переносящий внутрикишечные бактерии в лимфоидную систему кишечника для нормальной работы иммунитета, и неудивительно, что часть из них оказывается в кровотоке. Более того, сегодня никого не удивляет транслокация бактерий в кровоток из полости рта. Например, дети с зубным кариесом демонстрируют бактериемию после обычной чистки зубов в 17–40% наблюдений, после профессиональной гигиены полости рта бактериемия обнаруживается в 70% случаев, как пишет Р. Kumar из университета штата Огайо [29].

Aagaard K. и соавт. (2014) разрушили мнение о том, что плацента и внутриматочная среда стерильны. Если верить их результатам, у плаценты есть свой собственный микробиом, который совершенно не похож на микробиом кожи или мочеполового тракта женщины. Он оказался наиболее похожим на микробный пейзаж ее полости рта. Авторы полагают, что имеет место активная транслокация микроорганизмов из полости рта в плаценту через системный кровоток [5]. Это в какой-то мере объясняет давнее клиническое наблюдение о связи болезней периодонта с риском прежде­временных родов. Добавлю, что это не единственное исследование с такими результатами.

Ну а если взять хирургические вмешательства, то наличие более-менее длительной бактериемии в послеоперационный период не вызывает сомнений. Вот только несколько интересных наблюдений на эту тему.

Yokoyama Y. и соавт. (2017) из Нагойского университета (Япония) установили, что причиной после­операционных гнойно-септических осложнений после объемных операций на органах брюшной полости, таких, например, как панкреатодуоденальная резекция, является массивная транслокация кишечной микрофлоры в системный кровоток и лимфоток. Причем чем меньше было в кишечнике до операции бифидобактерий и лактобацилл (то есть, чем менее нормальным был кишечный микробиом до операции), тем больше микроорганизмов из кишечника проникнет в кровь в послеоперационный период. Причиной этого эффекта авторы считают недостаток короткоцепочечных жирных кислот, продуцируемых указанными видами кишечной микрофлоры [41]. Роль этих кислот в поддержании необходимого уровня проницаемости кишечного барьера весьма велика. Авторам якобы даже удалось снизить риск послеоперационной бактериемии, а заодно и риск трансформации этой бактериемии в гнойно-септические осложнения, путем создания перед операцией избытка бифидобактерий и лактобацилл путем применения пробиотиков, а лучше – синбиотиков (комбинации пребиотика и пробиотика).

Одно дело – абдоминальное вмешательство, здесь более-менее понятно, как кишечная микрофлора попадает в кровоток. Но, как оказалось, и после других операций ситуация примерно такая же. Доказано, что после удаления зуба и других операций в полости рта бактериемия наблюдается у всех пациентов. Удаляют, как правило, больной зуб, поэтому усиление транслокации микроорганизмов можно связать с длительной предшествующей болезнью. Но вот какие данные приводят немецкие исследователи, которые удаляли здоровые зубы у лошадей. Из 20 соматически здоровых лошадей, которым удалили здоровый зуб, бактериемия была отмечена у 18. В крови были обнаружены те же микроорганизмы, что и на удаленном зубе. Наиболее часто из крови высевались стрептококки. Ни у одного из оперированных животных не развилось гнойно-септических осложнений [27]. Есть данные, что предоперационная антибиотикопрофилактика существенно не снижает частоты бактериемии после стоматологических операций, хотя и уменьшает ее длительность.

Естественно, бактериемия наблюдается и после тонзиллэктомии, что, кстати, совершенно не является поводом для назначения антибиотиков у подавляющего большинства пациентов [26]. Klug T. и соавт. (2012) задались целью узнать, чем отличается бактериемия у пациентов, перенесших тонзиллэктомию в холодном периоде по сра­внению с теми, кто перенес ее при паратонзиллярном абсцессе. У тонзиллэктомированных в холодном периоде бактериемия отмечалась в 73% случаев, а у пациентов, оперированных при паратонзиллярном абсцессе, – в 56% наблюдений [28]. Складывается впечатление, что чем больше воспаление, тем меньше вероятность развития бактериемии после операции, но его не подтверждает статистика. Зато статистика подтверждает не менее интересный вывод о том, что наличие гнойного процесса в зоне операции не оказывает существенного влияния на вероятность и характер послеоперационной бактериемии. Но вот после операций в области носа, будь то септопластика или ринопластика, случаи бактерие­мии чрезвычайно редки [21]. Интересно узнать, бывает ли бактериемия после факоэмульсификации катаракты, но таких данных в литературе не попадается, хотя есть информация, что даже после глазных операций отмечается какой-то минимальный процент пациентов, демонстрирующих транзиторную бактериемию.

Сосудистый микробиом меняется не только в результате хирургических вмешательств. Ouaknine Krief J. и соавт. (2019) из Парижского госпиталя им. Амбруаза Паре на примере пациентов, страдающих немелкоклеточным раком легкого, установили два факта: во-первых, внутрисосудистый микробиом меняется при использовании антибиотиков, и, во-вторых, различия в микробном пейзаже крови связаны с разной реакцией на химиотерапию и, соответственно, с разной выживаемостью. Например, чем больше в крови ДНК бактерий отряда Solibacter, тем лучше ответ на терапию и больше выживаемость. Причина нахождения микробов в крови – транслокация из кишечника [34].

Группа исследователей из университета Тулузы (Франция), Amar J. и соавт. (2019), исследовала внутрисосудистый микробиом у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, и практически здоровых людей с высоким риском сердечно-сосудистой патологии. Они обнаружили в крови обследуемых обеих групп ДНК нескольких семейств так называемых холестерин-разлагающих бактерий. Оказалось, если взять в среднем по группе, то у пациентов после инфаркта их значительно меньше, чем у тех, у кого инфаркта пока не случилось [7].

Несмотря на все имеющиеся противоречия в отношении того, есть ли микробы в крови или это дефекты методики исследования, просто проигнорировать информацию о том, что у здорового человека существует внутрисосудистый микробиом, сегодня не получится. По мнению некоторых авторов, влияние его изменений на здоровье человека является сегодня неоспоримым фактом [14]. Ну, а в контексте обсуждаемой темы оказывается, что наличие бактерий в крови человека не представляется само по себе какой-то катастрофой. Можно сказать, что это нормальная реакция на некоторые жизненные ситуации. И, соответственно, наличие бактерий в крови никак не может составлять сущности сепсиса.

Что действительно нового в «новой парадигме сепсиса»

вверх

Hawiger J. и соавт. (2015) из университета Вандер­бильта, что в штате Теннесси (США), эпиграфом для своей статьи о том, что сепсис – это патология эндотелия, взяли фразу из лекции Ильи Мечникова, прочитанной им в Пастеровском институте в 1891 г. [23]. Этой фразой будущий Нобелевский лауреат подчеркивал, что главным фактором, управляющим любым воспалительным процессом, являются мелкие кровеносные сосуды (если бы лекция читалась сегодня, то Мечников, скорее всего, уточнил бы, что речь идет именно о повреждении эндотелия, так как больше повреждаться там нечему). Но тогда сказать так было невозможно, потому что в те времена эндотелием называли и легочный эпителий, и мезотелий серозных оболочек, и даже синовиоциты. Это и понятно: если сосуды выпускают в ткани факторы воспаления, то оно и развивается, если нет – то нет. Получился неожиданный научный каламбур: проповедуемый авторами новый взгляд на патогенез сепсиса оказался уж очень похожим на идеи Мечникова, изложенные более ста лет назад.

Интерес к сосудистому эндотелию начал расти после работ Говарда Флори, знаменитого соавтора пенициллина, когда, устав от разработки антибиотиков, он вернулся к своей излюбленной теме – строению стенки кровеносного капилляра. В 1966 г., незадолго до своей смерти, Флори пророчески написал, что через десять лет новые представления об эндотелии просто перевернут медицину. Надо сказать, что он лишь немного ошибся в сроках: уже к концу 1980-х в медицину прочно вошла тема эндотелиальной дисфункции, которая не исчерпана и по сей день. Считают, что с дисфункцией эндотелия связан патогенез если не всех, то почти всех актуальных сегодня заболеваний, в том числе и сепсиса.

Именно так выглядит определение сепсиса, опубликованное рабочей группой Национального института здоровья США Blood Systems Response to Sepsis в 2010 г.: сепсис – тяжелая эндотелиальная дисфункция, возникающая в ответ на внутри- или внесосудистую инфекцию и ведущая к обратимой или необратимой органной патологии за счет стойкого нарушения микроциркуляции. Эта же идея фактически сохранена и в определении сепсиса согласно консенсусу Sepsis-3, поскольку органная дисфункция, составляющая его основу, по сути дела и есть результат проблем с эндотелием, развивающихся органе-мишени в зоне микроциркуляторного русла.

Когда-то причиной органной недостаточности при сепсисе считали микробные токсины, затем – недостаточную перфузию тканей и, соответственно, накопление лактата [15]. Сейчас остановились на эндотелиальной дисфункции, которая легко интегрирует в себе и то и другое и еще много всяких факторов, что не делает, однако, проблему более понятной.

Патология эндотелия может проявляться либо нарушением функции одного органа, где эндотелий оказался поврежденным, либо многих органов (полиорганная недостаточность), либо в системной вазоплегии и уходе жидкой части крови в ткани. В последнем случае развивается септический шок. Падение давления, связанное с инфекцией, является результатом эндотелиальной нестабильности, которая проявляется в понижении чувствительности адренорецепторов артериол к катехоламинам. Почему теряется чувствительность? Считают, что из-за гиперпродукции оксида азота NO-синтазой и простациклина циклооксигеназой-2. Так ли это на самом деле, непонятно, поскольку известно, что ингибиторы NO-синтазы существенного положительного действия на гипотензию у больных в состоянии сепсиса не оказывают [31]. Ну, а ингибиторы циклооксигеназы – тем более.

Откуда же берется дисфункция эндотелия там, где ее ни разу до того не было? На этот вопрос отвечает еще одна инновация в понимании сепсиса: концепция цитокинового шторма. Иногда цитокиновый шторм представляют как гиперцитокинемию, что по форме и правильно, но по сути неверно: цитокиновый шторм – это всегда гиперцитокинемия, но гиперцитокинемия – это не всегда цитокиновый шторм.

Любая простуда с повышением температуры, любой абсцесс мягких тканей или пневмония сопровождаются гиперцитокинемией, которая в процессе лечения либо вообще без лечения (в случае простуды) постепенно уменьшается и исчезает. Каждый выброс партии провоспалительных цитокинов приводит к тому, что последующий выброс будет меньше предыдущего. Так работает любая саморегулирующаяся система, использующая принцип отрицательной обратной связи. Шторм – ситуация принципиально иная: каждый последующий выброс становится больше предыдущего. Система начинает работать по принципу положительной обратной связи, формируя внутри себя множество порочных кругов. Без адекватного внешнего вмешательства, разрушающего этот тип самоуправления, выжить в большинстве случаев невозможно.

Впервые термин «цитокиновый шторм» был использован в 1993 г. в описании реакции «трансплантат против хозяина». Затем стал широко распространяться по разным медицинским направлениям от множественного склероза и болезни Альцгеймера до ОРДС и сепсиса, привлекая авторов своей кажущейся ясностью. Еще в 2005 г. его использовали для описания патогенеза ОРДС при коронавирусной инфекции. Однако до сих пор реального понимания, что такое цитокиновый шторм, нет, соответственно, нет подтверждающих его объективных тестов и уж тем более нет инструментов, его корригирующих.

Известно, что цитокиновый шторм возникает, если появляется напряжение во взаимодействии двух систем иммунитета: врожденного и приобретенного. Он же – синдром активации макрофагов (английская аббревиатура MAS), он же – вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз. Несмотря на жуткое название, суть предельно проста: моноциты начинают поедать клетки крови. Цитокиновый шторм может быть двух типов. Первый – когда он развивается в органе первичного поражения. Классический пример – ОРДС при коронавирусной инфекции. Второй тип – системный, когда имеются поражения отдаленных органов. Это фактически и есть сепсис. То есть сепсис – это всегда цитокиновый шторм, но цитокиновый шторм – не всегда сепсис.

И, согласно опубликованным данным, как минимум один раз цитокиновый шторм удалось получить, можно сказать, экспериментально у человека при проведении первой фазы клинических испытаний лекарственного средства. Дело было в 2006 г. в Лондонской клинике Нортвик Парк Хоспитал. Шесть здоровых волонтеров за две тысячи фунтов каждому согласились испытать на себе новый препарат – терализумаб. Все получили тяжелую полиорганную недостаточность на почве развившегося цитокинового шторма как при сепсисе. К счастью, все выжили. Они приняли в 500 раз меньшую дозу на килограмм веса, чем была использована на предшествующем этапе в экспериментах на приматах.

В 2010 г., если верить British Journal of Pharmacology, этот парадокс был научно объяснен. Оказалось, что у макак, на которых тестировали лекарство, на лимфоцитах нет рецептора CD28, который служит мишенью для препарата. Поэтому у них оно и не могло вызвать никакого иммунологического эффекта, кроме обычной интоксикации при употреблении слишком больших доз. А у человека он есть и служит для побуждения лимфоцитов продуцировать провоспалительные цитокины, после того как они связались с микробным антигеном.

Терализумаб, представлявший собой моноклональные антитела к CD28, обладал, как оказалось, способностью возбуждать Т-клетки даже в отсутствие контакта с микробным антигеном. Но суть состояла не в этом, а в том, что в малых дозах препарат стимулировал исключительно Т-супрессоры. Поэтому Томас Хюниг из Вюрцбургского университета (ФРГ), создатель лекарства, возлагал на него большие надежды по мягкому «успокоению» иммунной системы, чтобы лечить ревматоидный артрит и другие аутоиммунные болезни. Но терализумаб оказался суперагонистом этого рецептора, то есть он способен произвести еще больший стимулирующий эффект на клетку, чем его естественные лиганды.

Что же было дальше? Понятно, что компания-производитель вскоре обанкротилась, научное озарение автора превратилось в ночной кошмар, – так писал о своих ощущениях сам Хюниг десять лет спустя, ну а права на препарат в качестве стартапа были переданы в Россию. При этом терализумаб был переименован в тераликсумаб. В Ярославле в 2014 г. у 30 здоровых пациентов была вновь проведена первая фаза клинических испытаний. Была использована доза в 1000 раз меньше, чем в Лондоне. Осложнений не было, была установлена активация Т-супрессоров и повышение уровня противовоспалительного IL-10, то есть произошло то, что и следовало доказать. Отчет представлен в номере 44 European Journal of Immunology за 2014 г. О дальнейших результатах информации пока нет.

История интересная и поучительная, расписана в подробнейших деталях, неоднократно проанализирована ведущими специалистами. Сам Хюниг сделал вывод, что приматов для тестирования человеческих лекарств лучше не использовать, чем, несомненно, порадовал защитников прав животных. Но что больше всего впечатляет: никакого продвижения вперед в понимании того, что такое цитокиновый шторм, так и не произошло.

Изучение механизмов цитокинового шторма затруднено тем, что попытки анализировать содержание одного или нескольких цитокинов в периферической крови мало что дают для понимания того, что происходит в тканях шокового органа, где цитокиновый шторм и развивается. Кроме того, чуть ли не каждый цитокин взаимодействует с десятком разных рецепторов, дублируя эффекты других цитокинов. И наоборот, чуть ли не каждый рецептор взаимодействует не только с положенными ему лигандами, но и с другими, делая конечный эффект малопредсказуемым.

Гораздо более важно соотношение между активностью различных цитокиновых семейств, между содержанием цитокинов и количеством рецепторов к ним, между активностью цитокинов и иммунокомпетентных клеток, которых великое множество. А для этого нужно строить сети, изучать их поведение, в общем, развивать сетевую медицину. Поэтому надежд на скорое выяснение всех этих обстоятельств и получение эффективных средств лечения немного. Получается, что достоверным признаком того, что цитокиновый шторм имеет место, является повреждение другого органа помимо того, который был первично поражен инфекционным процессом. Но это выяснить можно только после того, как оно разовьется. А хотелось бы до того. Так есть ли полезная новизна в идее сепсиса как цитокинового шторма?

Обратимся к старой доброй советской медицине, чьи зачастую весьма разумные доводы уже практически не различимы за частоколом механически построенных международных консенсусов. В любом учебнике тех времен было написано, что есть гнойно-резорбтивная лихорадка и есть сепсис. Это принципиально разные состояния. В первом случае тяжесть местного воспалительного процесса определяет общее состояние пациента. Меньше воспаления в очаге – меньше общая симптоматика. Во втором – общая симптоматика приобретает автономность, полностью теряя зависимость от очага инфекции или местного гнойного процесса.

Советская медицина не очень хорошо знала цитокины, но клинически ситуация была описана безупречно. Системный цитокиновый шторм и есть причина того, что патологический процесс потерял зависимость от первичного очага. Понятно, что синдром системного воспалительного ответа (СВО)ни в коей мере не является аналогом гнойно-резорбтивной лихорадки, поскольку он может существовать и без гнойного процесса или инфекции. С другой стороны, наличие СВО не говорит о наличии цитокинового шторма. Поэтому синдром СВО – в каком-то смысле шаг назад в понимании сути сепсиса.

А суть, как раз, и была изложена представителями советской медицинской школы. Я имею в виду, в первую очередь, двух. Первый – Вахтанг Гаврилович Бочоришвили, член-корр. АМН СССР, основатель и руководитель первого на территории СССР противосепсисного центра в Тбилиси в 1979 г., автор монографии «Сепсисология с основами инфекционной патологии» 1988 г. Второй – начальник кафедры госпитальной хирургии Ленинградской Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова генерал-майор Михаил Иванович Лыткин, «представитель вымирающего поколения хирургов-энциклопедистов», как он сам себя называл. Автор монографии по септическому шоку 1980 г., ­автор термина «ангиогенный сепсис». Они оба выделили принципиально важное.

Ключевое свойство сепсиса – отсутствие цикличности, имеется в виду отсутствие смены фаз развития и разрешения воспаления. Именно это обстоятельство является ключевым признаком цитокинового шторма.

К сожалению, эта идея не была воспринята современной западной наукой, которая продолжает безус­пешно искать молекулярно-биологические маркеры сепсиса для его диагностики и молекулярные мишени для его лечения. Хотя, как сказано выше, становится все больше тех, кто в таком направлении поиска уже разочаровался. Дело дошло до того, что стали высказываться сомнения: а виноваты ли цитокины в цитокиновом шторме [40]? Потому что если мы хотим понять, что такое сепсис, надо искать причину потери цикличности этого типа воспалительной реакции. Может быть, этой причиной и будет какая-то биологически активная молекула, и тогда решится и проблема маркера, и проблема мишени. Однако наблюдение за динамикой мировых исследований в этой области показывает, что скорее всего этого не произойдет. Потому что сепсис – это проблема сетевого взаимодействия огромного количества сигнальных молекул, которая будет решена методами сетевой медицины и биоинформатики, находящимися сегодня в зачаточном состоянии.

Понятно, что цитокины не берутся с неба. Для того чтобы они появились, нужна активация соответствующих генов. Поэтому сепсис небезосновательно называют геномным штормом – и это есть самая последняя инновация в понимании патогенеза сепсиса. Интерес к генам понятен. Нет такой области медицины, где не было бы этого интереса. Генная терапия развивается, больших прорывов, правда, пока нет, но это тема для отдельного разговора. Говорят, что единственная возможность обеспечить выживаемость при сепсисе – начать адекватную антибактериальную терапию в «золотой период», пока геном не вошел в состояние шторма.

Одной из последних крупных работ по этой тематике [38] является определение генетического профиля у 700 больных сепсисом. По результатам оказалось три типа заболевания. Первый – инфламмопатический тип заболевания, когда при усиленном врожденном иммунитете ослаблен его адаптивный сегмент. Признаки этого варианта: увеличение экспрессии рецептора к IL-1, высокий уровень активности генов, производящих Toll-подобные рецепторы и белки комплемента.

Мне очень понравилось слово «инфламмопатический». Насколько разумнее выглядела бы современная медицина, если бы нормально развивающееся воспаление стали бы рассматривать как нормальную физио­логическую реакцию, то есть считали бы вариантом нормы. Как мышечное сокращение или желудочную секрецию. Никто же не «лечит» желудочную секрецию до ее полного исчезновения. А нормально протекающее воспаление мы стремимся лечить до победного конца. В то время как надо всего лишь ограничить его выраженность. А бывают ситуации, когда лучше вообще не лечить. А вот различного рода неадекватные воспалительные реакции – инфламмопатии – вот это патофизиология в чистом виде, требующая медицинского вмешательства. Но это так, лирика.

Возвращаясь в тему, продолжим характеризовать второй выделенный авторами тип сепсиса – адаптивный, когда, наоборот, активность врожденного иммунитета снижена, а адаптивного – повышена. Это, кстати, вариант наименьшего риска смерти. Этот тип характеризуется высокой экспрессией генов, ответственных за продукцию и рецепцию интерферонов (INF).

Третий тип – коагулопатический, характеризуется, как следует из названия, нарушением экспрессии генов, ответственных за гемокоагуляцию. При этом наблюдается интенсивная дегрануляция тромбоцитов и связывание гликозаминогликанов. Если первый и третий типы дают до 30% летальности в течение месяца после установления диагноза «сепсис», то второй тип – только 8%. Авторами разработана панель, состоящая из 33 генов, оценка активности которых позволяет с высокой степенью достоверности отнести данного пациента к одному их трех вариантов течения сепсиса. Естественно, разные типы должны по-разному лечиться, но об этом пока речи нет, по-видимому, разных подходов в лечении следует ожидать в будущем, может быть, даже и недалеком.

Еще отец современной западной медицины Уильям Ослер в начале 1890-х годов писал, что реакция хозяина на инфекционный агент при любом инфекционном процессе, в том числе и при сепсисе, может быть более опасной для пациента, чем сама инфекция. Р. Барон и соавт. из бостонской клиники Brigham and Women’s Hospital в 2006 г. задались следующим вопросом. Да, действительно, рассуждали они, антибиотикотерапия – основное лечение сепсиса, и это не вызывает сомнений. Однако почему же тогда при назначении адекватной антибиотикотерапии даже согласно результатам гемокультуры, которую, как известно, можно получить примерно в 30% случаев, все равно смертность остается достаточно высокой [10]?

Есть много разных объяснений этого феномена: антибиотикотерапия была назначена слишком поздно, вирулентность бактерий возросла в процессе лечения, бактерии, которые не выявляются в гемокультуре, имеют большее клиническое значение, чем те, которые выявляются и др. Но ни одно из них сегодня никого не удовлетворяет. Поэтому так и остается не ясным, что именно является причиной смерти пациента: инфекция или неконтролируемый воспалительный ответ. Более того, непонятна сама методология решения этого вопроса.

Дополнительное напряжение теме выбора адекватной антибиотикотерапии при сепсисе придают современные методы определения ДНК возбудителей заболевания, как раз тех, которые практически никогда не попадают в гемокультуру. Надо сказать, большинство микроорганизмов, живущих на нашей планете, вообще не способны культивироваться бактериологическими методиками. И если бы об этом знал Роберт Кох, то отказался бы не только от второй половины своего первого постулата, гласящего о том, что микроб, которого мы собираемся считать возбудителем заболевания, должен выделяться от больных людей и не должен выделяться от здоровых. Это ему пришлось сделать после того, как он убедился, что существуют бессимптомные носители холеры. Но и от второго, утверждающего, что микроб, который претендует на роль возбудителя заболевания, должен быть получен от пациента в чистой культуре. После этого от знаменитых постулатов Коха ничего бы не осталось.

Несомненно, молекулярная биология может рассказать о крови пациента с сепсисом много интересного. Однако здесь может получиться как в одном исследовании бактериального вагиноза [20], которое методами молекулярной диагностики обнаружило 16 новых ­дотоле не виданных микроорганизмов. Но оказалось, что все они не имеют ни малейшего отношения к самому заболеванию и, соответственно, борьба с ними не дает никакой пользы в его лечении. Сепсис, конечно же, – не вагиноз, однако обнаружение микробной ДНК в крови септического пациента может быть воспринято как повод для переориентации антибиотикотерапии на новый микроорганизм, что, похоже, не всегда будет приносить пользу. Так как пока нет убедительных доказательств, что обнаруженная в крови микробная ДНК принадлежит именно тому микробу, который ответствен за имеющуюся клиническую картину.

Несмотря на то что попытки блокировать провоспалительные цитокины в клинике, в общем-то, провалились, и было высказано предположение, что основное значение здесь имеет баланс множества контролирующих воспаление факторов, а подавлять какой-либо один из них не имеет большого смысла, поиск новых мишеней не остановился. В настоящее время, например, внимательно изучают фактор, ингибирующий миграцию макрофагов (ИМФ), который тоже является перспективной мишенью для «таргетной» терапии сепсиса. Эту идею подогревает информация, что именно ИМФ способен уменьшать чувствительность ТLR-4 к бактериальному липополисахариду. Это тот самый рецептор, с которого и начинается сепсис, как минимум, у экспериментальных животных.

Ну и доказанным фактом является то, что генномодифицированные мыши, у которых нет ИМФ, демонстрируют очень вялый ответ на введение липополисахарида в кровь, иными словами, у этих мышей очень сложно вызвать септическое состояние. Конечно же, мы помним, что мышь – это все-таки мышь, а с другой стороны – до сих пор нет клинически одобренных антагонистов для этого цитокина, поэтому проверить его подлинные возможности в лечении сепсиса в клинике пока невозможно. Тем не менее, что-то подсказывает, что и эта идея может оказаться такой же бесперспективной, как и предыдущие.

Подытоживая, можно отметить, что новые подходы к пониманию сепсиса, кажущиеся громкими инновациями, на самом деле мало что дают в клинике. От того что мы стали называть сепсис дисфункцией эндотелия, происходящей в результате цитокинового шторма, не стало яснее, что делать с пациентом. На наш взгляд, реальная польза этих инноваций в том, что признание сепсиса цитокиновым штормом, похоже, навсегда похоронило идею лекарства против сепсиса в виде «магической пули», которая блокирует какое-либо одно, пусть даже и очень существенное, патогенетическое звено. Также оказалась неэффективной идея использовать для подтверждения диагноза сепсиса какой-то один или несколько лабораторных показателей. Как отметил профессор Руднов В.А с соавт. (2019), число биологических субстанций, которые можно использовать для этой цели с почти равным успехом, приближается сегодня к двум сотням [4].

Продолжение - в № 6 2021