100-річна історія алерген-специфічної імунотерапії: від ранніх клінічних досліджень до зареєстрованих ліків

Частина 5. Поява сублінгвальної алерген-специфічної імунотерапії (1980–2000 рр.)

У 1980-ті роки низка керівних і цільових груп переглянули дослідження в галузі алерген-специфічної імунотерапії (АСІТ), що були опубліковані в період між 1950 і 1980 р., і оцінили переваги й ризики такого методу. Незважаючи на вагомі докази того, що різні форми АСІТ можуть дати позитивні результати при лікуванні алергічного риніту (АР), перші рекомендації щодо АСІТ в контексті лікування бронхіальної астми (БА) були дуже обережними.

Незважаючи на прогрес, досягнутий у ранніх клінічних дослідженнях, занадто багато запитань залишилися без відповідей. Наприклад, клінічні дослідження 1950-х і 1960-х років характеризувалися мінливими клінічними результатами і невизначеністю щодо точної схеми використання алергенів. Не були встановлені відповідні стандартизовані режими дозування, тривалості терапії і, таким чином, кумулятивних доз. Крім того, повідомлення про побічні ефекти, особливо про загрозливий для життя анафілактичний шок, спонукали лікарів відмовитися від АСІТ і повернутися до безпечної і завжди ефективної профілактичної медикаментозної терапії.

В огляді 1989 р. Еван писав: «У прийнятті рішення про використання імунотерапії необхідно ретельно зважити ризик і ефективність. Були описані, хоча і рідкісні, але навіть фатальні випадки. Цілком ймовірно, що побічні ефекти сильно занижені, і хоча більшість тих, які документально не фіксовані, є легкими, ми повинні бути більш обізнані в потенційних ризиках». Керівні принципи Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), видані в тому ж році, виступали за більш оптимістичний підхід щодо ризику анафілаксії при підшкірній імунотерапії.

Цей період також став початком появи інноваційних дослідницьких технологій. Фрідріх Горак і його колеги з університетської клініки у Відні розробили в 1985 р. камеру алергенів (Віденська камера для провокації реакції). Ця камера представляла собою герметичну кімнату, яка забезпечує високоточний вплив алергену певної концентрації повітряно-крапельним шляхом. Хоча алергенна камера широко використовується для підтвердження ефективності і початку дії симптоматичних препаратів, цей потужний інструмент, як і раніше, недовикористовується в АСІТ.

Кероване довкілля – не новина в алергології. У 1913 р. Данбар описав експеримент, в якому хворий на сінну лихоманку і контрольний об’єкт стояли у великій скляній шафі, в яку було випущено пилок жита. Ф. Горак повторив цей приклад в 1980-х роках. У 1996 р. Дж. П. Донован використовував камеру для того, щоб спричинити алергічні реакції. Пацієнти були розподілені в 3 групи: 16 пацієнтів з алергією на амброзію, яким проводилась АСІТ упродовж принаймні 2 років; 16 пацієнтів, яким терапія не була проведена; і 11 пацієнтів без алергії як контрольна група. Хворі зазнали 3-годинного впливу пилку амброзії. В результаті дослідження виявлено, що в групі, якій була проведена АСІТ, були виявлені значно менш інтенсивні симптоми риніту, але залишалися вираженими очні симптоми.

У 1998 р. Горак і колеги перевірили ефективність короткострокової сублінгвальної імунотерапії за допомогою екстракту пилку берези у Віденській камері. Вони визначили зменшення носових симптомів удвічі в пацієнтів, яким проводилася АСІТ, у порівнянні з контрольною групою, яка отримувала плацебо. У 2009 р. Горак використовував камеру в рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, щоб визначити ефективність і початок дії імунотерапії сублінгвальними таблетками з пилком 5 трав. Це дослідження було проведено у зимовий час, щоб мінімізувати втручання природного пилку трав. Регулярні реакції в камері показали, що клінічно значущий ефект терапії був досягнутий після 1 міс лікування і зберігся упродовж дослідження.

На додаток до досліджень природного впливу камера допоможе дослідникам встановити початок і тривалість ефекту АСІТ і досліджувати оптимальні режими дозування. Камера повинна також скоротити час розробки продукту, покращуючи характеристику предметів клінічного дослідження.

Другий ключовий діагностичний підхід був розроблений Елізабет Ф. Джуніпер і Гордоном Х. Гяттом в Університеті Мак Мастер в Канаді. У 1991 р. вони опублікували «Анкетне опитування якості життя людей з ринокон’юнктивітом» (RQLQ). Якість життя, як відомо, є ключовою у багатьох аспектах хвороби. RQLQ містить 28 питань з 7 аспектів, а саме активність, сон, симптоми лихоманки, носові симптоми, очні симптоми та емоції. Ця шкала якості життя була визнана науковим співтовариством алергоімунотерапії.

Аналізуючи звіти, які були отримані до цього дня, Комітет Великобританії з безпеки ліків (CSM) заявив, що існують серйозні проблеми щодо співвідношення ризику/користі АСІТ, і повідомив про кілька пов’язаних з нею смертельних випадків. Комітет так само поставив під сумнів цінність АСІТ у світлі доступності дешевих ефективних пероральних антигістамінних препаратів (АГП) і глюкокортикостероїдів (ГКС). Поряд з американською публікацією про смертельні випадки у пацієнтів, яким проводилася АСІТ (повідомляють про 1 смертельний випадок на 2 млн доз), звіт з проведення АСІТ не лише сприяв відновленню інтересу до медикаментозного лікування алергії, а й ускладнив використання всіх форм алерговакцинації, зокрема у Великобританії [89].

Незважаючи на негативну реакцію щодо АСІТ і розширення алергоімунотерапії загалом, у 1987 р. з’явилася перша публікація з рекомендаціями практичного застосування АСІТ пилковими алергенами. Рекомендації були видані EAACI (Європейською академією алергії і клінічної імунології). У 1989 р. Норвегія дала наступний імпульс визначення стандартів для клінічного розвитку АСІТ у Європі. Були введені вимоги для стандартизації сировини та гарантії безпеки. Рекомендації також ввели біологічну одиницю (BUs) як стандарт. Головною помилкою цих рекомендацій було те, що вони не наполягали на подвійних рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях як золотому стандарті для клінічних досліджень у лікуванні алергії.

В тому ж році, коли був опублікований звіт CSM, Скеддінг і Бростофф внесли вклад у метод сублінгвальної АСІТ, опублікувавши результати першого рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження, в якому сублінгвально вводили низькі дози екстракту алергену кліща домашнього пилу [74]. Вони визначили, що сублінгвальна АСІТ поліпшила носове дихання і зменшила прояв назальних симптомів. Важливим є те, що Скеддінг і Бростофф показали, що сублінгвальний шлях введення алергену був безпечнішим і не призводив до серйозних побічних ефектів на відміну від ін’єкцій. Їх заклик до наступного дослідження потенціалу сублінгвальної АСІТ, щоб подолати недоліки АСІТ, був дійсно врахований.

Скеддінг і Бростофф продемонстрували, що суб­лінгвальний спосіб є безпечним і не спричинює серйозних побічних ефектів на відміну від ін’єкційного. Ці рекомендації перш за все стосувалися ризику анафілаксії, коли АСІТ проводиться недосвідченим лікарем і була рекомендована після неефективного медикаментозного лікування [81]. Цікаво, що використання АСІТ було обмежено у 1980-ті роки через сумніви щодо її ефективності і невпевненості з приводу її безпеки після повідомлень про смертельні випадки і, можливо, перш за все, через доступність ефективного фармакологічного лікування [81].

Нарешті, в 1992 р. Міжнародним проектом лікування астми був виданий Міжнародний консенсус з діагностики та лікування астми. Він прирівнювався до положень ВООЗ і був рекомендований з метою поліпшення ефективності та мінімізації ризику фатальних ускладнень у хворих на БА. АСІТ повинна була призначатися та проводитися фахівцями, які вміють корегувати системні алергічні реакції та анафілаксію [92]. За даними цього документа передбачалося, що переваги АСІТ не принесуть вигоди полісенсибілізованим пацієнтам на відміну від моносенсибілізованих. Проте були так само висловлені припущення, що АСІТ є ефективнішою в дитячому і молодому віці на відміну від більш старшого. Потік посібників і доповідей у 1983 р. виразився виданням EAACI документа з описом позицій суб­лінгвальної АСІТ як «багатообіцяючого шляху».

У 1994 р. Міжнародна робоча група з управління ринітом опублікувала «Міжнародний звіт з діагностики і методів лікування ринітів» [94]. Це керівництво розділило АР на сезонні форми, спричинені зовнішніми алергенами (пилковими), і постійні, спричинені побутовими алергенами (кліщами домашнього пилу і шерсті тварин). З точки зору АСІТ, їх навантаження залежало від якості екстрактів, які вводяться, що спонукало до стандартизації терапевтичних методів і препаратів. Даний посібник допускав проведення АСІТ у ретельно підібраних пацієнтів [94]. Через кілька років, в 1997 р., EAACI видали ще один документ щодо позицій місцевих, неін’єкційних шляхів уведення алергенів [96]. У ньому вказувалося, що використання в клінічній практиці сублінгвальної АСІТ є виправданим, ефективним і має сприятливий профіль безпеки.

На порозі нового тисячоліття ВООЗ опублікувала важливий документ щодо позицій АСІТ. На основі результатів 8 подвійних плацебо-контрольованих рандомізованих досліджень робоча група ВООЗ заявила, що сублінгвальна АСІТ «може бути використана як альтернатива ін’єкційній терапії у дорослих». Ця рекомендація сприяла зростанню застосування суб­лінгвальної АСІТ в Європі як допустимого варіанту лікування.

Зростанню клінічного прийняття АСІТ допомогли нові знання в імунології, які реконструювали багато галузей медицини. Завдяки використанню останніх молекулярних біохімічних і біофізичних методів у 1980-х і 1990-х роках був відзначений величезний прогрес у розумінні імунних механізмів, які є основою алергічних реакцій та їх імуномодуляції. Сконцентрувавшись на рівнях IgE і IgG в 1960-х і 1970-х роках, вчені почали вивчати та описувати клітинні аспекти імунної толерантності загалом і Т-лімфоцитів зокрема.

У 1986 р. Тімоті Р. Мосман і колеги створили основу для «парадигми Th1/Th2». Починаючи з моделей мишей, а потім і на моделі імунної системи людини були виділені 2 субпопуляції CD4+ (Т-хелперів) на основі відмінності профілю секреції цитокінів. Доведено, що субпопуляція Th1 виробляє інтерферон-γ (INF-γ) та інтерлейкін-2 (IL-2) і -12, а також активує продукцію CD8+-Т-клітин, природних кілерів і макрофагів. Фізіологічно кінцевим результатом стимуляції Th1, як правило, є виникнення внутрішньоклітинних патогенів і гіперчутливості уповільненого типу. Субпопуляція Th2 виробляє INF, IL-4, IL-5 і IL-10, які активують В-клітини і стимулюють вироблення IgE, який згодом зв’язується з рецепторами опасистих клітин і спричинює дегрануляцію останніх у присутності алергену.

Важливо відзначити, що субпопуляції Th1 і Th2 пригнічують один одну, IL-4, який виробляється Th2- і опасистими клітинами, пригнічує вироблення Th1, тоді як INF-γ, який виробляється Th1, пригнічує Th2. Імунотерапія передбачає модуляцію балансу Th2/Th1 таким чином, що зменшує гостру запальну відповідь Th2. Доза алергену так само може відігравати значну роль, зменшуючи активність Th2-клітин і отже – секрецію IL-4, необхідних для дозрівання з В-лімфоцитів клітин-виробників IgE. Таким чином, невеликі кількості алергену, як передбачається, сприяють розвитку імунної толерантності.

Наступні дослідження в галузі біології опасистих клітин показали, що окрім дегрануляції та вивільнення прозапальних речовин, таких як гістамін та інші медіатори запалення, після антигенної стимуляції клітин також синтезуються інші речовини. До них належать D2 простагландини та лейкотрієни B4, C4 і D4. Ці відкриття навіть стимулювали розвиток класу симптоматичних препаратів – антагоністів рецепторів лейкотрієнів. У 1998 р. Мерк, Шарп і Доум винаходять монтелукаст.

Цей препарат, який виграв Prix-Gallen, став широко застосовуватися як засіб додаткової терапії у пацієнтів з некотрольованою БА легкого або середнього ступеня тяжкості за відсутності повного контролю інгаляційними ГКС і β-агоністами, а також як профілактика бронхообструкції і полегшення симптомів сезонного АР у пацієнтів з БА. Паралельно удосконалилися нові симптоматичні препарати. Після успішної розробки селективних β₂-агоністів, таких як сальбутамол/альбутерол, дослідники з британської фірми Allen & Hanburys, яка в даний час входить в групу Glaxo, в 1984 р. синтезували сальметерол, терапевтичний ефект якого перевищував 10 год.

Зміна головної парадигми в АСІТ почалася в 1988 р. з клонування мажорного алергену кліща домашнього пилу Der p 1 Кав Ян Чуа і співавт. [98]. З розвитком молекулярної біології та генної інженерії стало можливим зробити рекомбінантні алергени для наступної деталізації та, зрештою, для клінічного тестування, яке перенесло АСІТ у нове тисячоліття.

На початку 1980-х років проводилось все ще недостатньо досліджень, які оцінюють ефективність суб­лінгвальної АСІТ. Цей недолік був компенсований в 1994 р. А. Себбой і колегами, які провели подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження на 58 пацієнтах з сезонним АР [8]. Пацієнти були рандомізовані до групи плацебо або очищеного стандартизованого алергену із сумішшю 5 трав, який застосовували сублінгвально протягом 17 тиж. Себба та ін. визначили, що пацієнти, які пройшли активну терапію, мали значно менше симптомів риніту або кон’юнктивіту протягом пилкового сезону, також значно зменшилась їх потреба у використанні назальних ГКС. Крім підтвердження безпеки та ефективності це важливе дослідження показало, що лікування сублінгвальним методом недороге і просте в застосуванні [8].

Повертаючись до питання про те, чи може потреба в симптоматичному лікуванні бути зменшена, Р. Клевель і колеги рандомізували 136 хворих на поліноз. Сублінгвальна АСІТ проводилася щодня в зростаючих дозах до 300 IR [108]. Результати дослідження, видані в 1998 р., показали, що споживання медикаментозних засобів значно знизилося в активній контрольній групі. Кількість пацієнтів, у яких спостерігали напади БА, була також помітно нижча в групі, що пройшла сублінгвальну АСІТ, в порівнянні з групою плацебо (1 проти 8 пацієнтів відповідно). Побічні ефекти імунотерапії були порівнянні з групою, що одержувала плацебо. Це дослідження підтвердило попередні припущення, що АСІТ полегшує симптоматику і зменшує потребу в медикаментозній терапії.

Зміна лікування для зміни захворювання

Хоча конкретні дані недоступні, але є припущення, що поширеність АР в Англії і Сполучених Штатах на початку ХХ ст. становила приблизно 0,1%. У 2000-х роках поширення алергії в індустріально розвинених країнах серед населення загалом досягло 25–30% [99, 100] і може навіть становити 40% серед дітей у Західних країнах. Соціальний і економічний вплив АР є значним; в США АР обумовлює втрату 3 млн робочих днів і 2 млн шкільних днів щорічно [102].

У минулому АР, можливо, вважався лікарями і пацієнтами як просто набридливе, помірне, що проходить, подразнення слизових оболонок. Ця тенденція до спрощення захворювання призвела до того, що 45% хворих на алергію серед населення загалом були невиявленими і лікувалися симптоматичними препаратами, що відпускаються без рецепта.

Згодом все-таки численні американські та європейські огляди показали, що АР чинить тяжчий і шкідливіший вплив на якість життя пацієнта, ніж вважалося раніше. У лікарів, можливо, була тенденція применшувати серйозність АР, оскільки це не є небезпечним для життя захворюванням. Однак класичні симптоми чихання, свербіння, ринореї і носової обструкції можуть також породити такі симптоми, як порушення сну, втома, дратівливість, дефіцит пам’яті, денна сонливість і депресія [106]. Тягар даного захворювання виходить за межі того, що може бути полегшено АГП і назальними ГКС. Керувати сподіваннями пацієнта необхідно для того, щоб поліпшити дотримання лікування і збільшити впевненість у його ефективності. Виходячи з цього, лікарі зацікавлені у зворотному зв’язку з пацієнтом, для того щоб оцінити вплив АР на щоденне самопочуття і сон, а також максимізувати ефективність терапії симптомів.

За минулі 100 років також змінилися побажання пацієнтів. Поряд з широким використанням симптоматичних медикаментів, які полегшують стан, хворі на сезонний АР очікують на ефективне лікування симптомів з тривалою ремісією, ефективне профілактичне лікування і навіть можливість повного одужання. Ці надії не можуть бути виправдані існуючими медикаментозними засобами. Однак проведення у перед- і міжсезоння сублінгвальної АСІТ і АІТ забезпечує як сезонне полегшення симптомів, так і довгострокову ремісію, що може виправдати очікування пацієнта більше, ніж медикаментозна терапія [107]. Крім того, оскільки сублінгвальна форма введення безпечніша і зручніша в застосуванні, ніж підшкірна форма, і допускає короткі перерви в лікуванні [107], дана форма прийому може стати пріоритетною у лікуванні пацієнта, щоб таким чином підвищити ефективність терапії.

• «Приймаючи рішення про використання імунотерапії необхідно зважити ступінь ризику і ефективність» (Еван П.В., 1989).
• 1980 р. Фармацевтична галузь представляє очищені отрути комах для діагностики та імунотерапії.
• 1982 р. Після кількох років розробки Philips і Sony виробляють перший компакт-диск на заводі в Німеччині.
• 1985 р. Вивчаючи Т-клітини хворих, що проходять імунотерапію, і пацієнтів контрольної групи, Г. Нагайя передбачає, що імунотерапія породжує субпопуляції Т-клітин, які здатні пригнічувати проліферацію Т-клітин шляхом стимуляції специфічним антигеном [161–163]. В тому ж році Ф. Горак і колеги з Університетської клініки у Відні розробляють методи використання алергенної камери в алергології [82].
• 1989 р. ВООЗ та Міжнародна імунотерапевтична спільнота опублікували меморандум зі статусу АСІТ.
• 1989 р. Народження Всесвітньої павутини – англійський програміст Тімоті Бернерс-Чи , бажаючи поділитися науковою інформацією з командою дослідників у Європейській лабораторії фізики елементарних частинок близько Женеви, Швейцарія, винайшов інтернет.
• 1993 р. EAACI випускає меморандум, в якому сублінгвальна алерготерапія описана як «багатообіцяючий шлях» [93].
• 1996 р. Група в Кінгстонській лікарні загального профілю, Онтаріо, Канада, використовує алергенну камеру, щоб дослідити ефективність імунотерапії пилком амброзії.
• 1997 р. Меморандум EAACI вважає, що використання сублінгвальної АСІТ виправдане в клінічній практиці на основі встановленої ефективності та сприятливого профілю безпеки.
• В кінці 1980-х років молекулярна біологія та генна інженерія перенесли АСІТ у нове тисячоліття.

Продовження в наступних номерах