Роль атипичных и других патогенов в диагностике и терапии негоспитальной пневмонии

Понятие «атипичная пневмония» вошло в практику в 40-е годы прошлого столетия и использовалось для характеристики пневмоний, плохо поддающихся лечению сульфаниламидами и пенициллином. Первый этиологический агент данной группы микроорганизмов был выделен из мокроты больного пневмонией. Он оказался фильтрующимся возбудителем и получил название «агент Итона». Его отнесли к группе плевропневмониеподобных микроорганизмов, известных еще с 1898 г., после выделения его от крупного рогатого скота. В 1963 г. название «агент Итона» заменили на современное видовое Micoplasma pneumoniae.

В последние годы группа «атипичных патогенов при пневмонии» пополнилась очень разными по своей биологии возбудителями, не имеющими ничего общего с классическими классификациями и систематизациями в биологии доядерных организмов (таксономия прокариотов). Вызываемые ими инфекционные процессы существенно отличаются по клинике, эпидемиологии, условиям циркуляции возбудителя и путях передачи. Несмотря на эти обстоятельства, понятие «атипичная пневмония» не явилось строго научным определением, входящим в Международную классификацию болезней, но достаточно прочно вошло в клиническую и микробиологическую практику [1].

В конечном счете, современная структура инфекционных заболеваний отразила значительную этиологическую вариабельность. Однако проблема их лечения во многом определилась сходными биологическими свойствами большинства возбудителей. В частности, распространенность многих патогенов оказалась достаточно широка в связи с представительством в нормобиоценозах человека и животных.

Интересно и то, что этиологическая структура инфекционных болезней человека подвержена определенным изменениям во времени.

Например, за последние десятилетия отмечен сдвиг в сторону гнойно-воспалительных заболеваний смешанной этиологии, как во внутрибольничных, так и во внебольничных условиях. При этом возбудителями выступают не только классические, но и атипичные, а также условно-патогенные микроорганизмы (в ряде случаев обладающие множественной лекарственной устойчивостью). Если в 1950-1960 гг. ведущая роль в этиологической структуре принадлежала грамположительным бактериям, в 1970-1980 гг. – грамотрицательным и атипичным, то с конца 1990-х годов и по настоящее время возрастает значение грамположительных полирезистентных кокков (стафило-, энтеро- и пневмококков). Отмечается увеличение количества метициллин- и ванкомицинрезистентных штаммов стафилококков, а также возбудителей, устойчивых ко всем известным на сегодня антибиотикам.

Таким образом, несмотря на достоверную доказательную базу антимикробных препаратов (АМП), их рацио­нальный выбор остается сложной клинико-фармакологической задачей [2].

Трудности в данном вопросе обусловлены не только разнообразием этиологических патогенов и их возможной резистентностью, но и большим количеством классов антибиотиков, особенностями практического применения в рамках одной классификационной группы, недостаточным уровнем знаний в области клинической фармакологии и, наконец, ненадлежащим внедрением в практическую деятельность согласительных документов, протоколов и стандартов. Сложность выбора антибиотиков обусловлена и тем, что они демонстрируют отличия фармакокинетики и фармакодинамики в конкретных клинических ситуациях.

По мнению экспертов, 75% антибиотиков применяются нерационально. То есть существует клиническая проблема. В этой связи нам не следует подвергать критике то, что нам предлагается для понимания проблемы. Но у нас, врачей, нет другого пути в приобретении профессиональных знаний, благодаря чему наше мышление меняет взгляд на то, что мы видели и знали ранее. Поэтому следует напомнить, что существует три вида антимикробной терапии (АМТ):

• эмпирическая;
• направленная против определенного возбудителя;
• профилактическая.

Так или иначе, большинство АМП проникают в очаг инфекции путем простой диффузии, и их концентрация там пропорциональна концентрации свободного препарата в плазме или во внеклеточной жидкости. Правда, концентрация кларитромицина (14-членный макролидный антибиотик) в слизистой оболочке бронхов в 240 раз, а в жидкости альвеолярного эпителия – в 80 раз превышает сывороточную [3]. Данная концентрация сохраняется до 7 дней после отмены. Это связано с тем, что кларитромицин в наименьшей степени, по сравнению с другими макролидами, связывается с белками плазмы (7-51%), что позволяет ему быстро переходить из сосудистого русла в ткани. Поэтому кларитромицин называют еще «тканевым антибиотиком» [4, 5]. В целом, связывание с белками снижает концентрацию лекарственного средства в очаге инфекции и препятствует их взаимодействиям.

Неизбежное следствие широкого применения АМП – появление устойчивых (резистентных) возбудителей, что заставляет искать все новые и новые антибиотики, а также ведет к увеличению стоимости медицинской помощи. За последние десятилетия темпы разработки АМП резко сократились, поэтому для успешного лечения бактериальных инфекций необходимо более рационально и избирательно подходить к назначению существующих антибиотиков, что требует от врача клинического мышления и достаточных знаний в области клиники, фармакологии и микробиологии. В то же время врачебная деятельность с ее последовательной ориентацией на эмпирические данные является необходимой и существенной чертой любой диагностической и лечебной гипотезы, то есть эмпиризм – это не всегда деятельность вслепую. Правильно спланированный и четко проведенный эксперимент, в том числе клинический, – пожалуй, самая объективная модель, позволяющая рационально использовать АМП в практической деятельности врача.

Следует отметить, что для инфекционной патологии всегда характерна одна и та же причина заболевания, то есть этиология [6]. Этиологическая зависимость клинической картины пневмоний предопределяется видом возбудителя (их 100 по МКБ-10), причем разнообразие проявлений обусловливается особыми свойствами как микроорганизма (например, его вирулентностью), так и макроорганизма (например, резистентностью). В этой связи сохраняет свою принципиальность подразделение пневмоний на негоспитальную и госпитальную, так как негоспитальную инфекцию можно прогнозировать по этиологии и лечению, что, собственно, и заложено в современной классификации пневмоний.

Как упоминалось выше, существует три вида АМТ – эмпирическая, направленная против определенного возбудителя и профилактическая.

В современных рекомендательных эмпирических моделях (консенсусах, приказах) при лечении негоспитальной пневмонии (НП) у больных III и IV групп лидирующее место занимают защищенные аминопенициллины, цефалоспорины III и IV поколений в сочетании с макролидами, так как данная комбинация улучшает прогноз заболевания, уменьшает летальность, а также сокращает сроки пребывания больных в стационаре. В схемах терапии НП у больных I и II групп также используются макролиды. Респираторные фторхинолоны (III и IV поколений) рассматриваются только как альтернатива в силу опасности развития к ним резистентности, высокой стоимости и большей вероятности возникновения нежелательных явлений, в особенности аритмий.

В целом, при НП основными классами АМП рассматриваются β-лактамные антибиотики (амоксициллин, амоксициллин/клавуланат; цефалоспорины II–IV поколений (цефуроксим, цефотаксим, цефтриаксон, цефепим; карбапенемы), макролиды (азитромицин, кларитромицин), фторхинолоны III и IV поколений (левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин), тетрациклины (доксициклин), препараты других классов (гликопептиды – ванкомицин, тейкопланин; оксазолидиноны – линезолид) [7]. Основанием для таких рекомендаций послужили выводы ряда исследований. Например, E. Garcia Vazquez и соавт. проанализировали исходы НП у 1 391 больного. В 270 случаях предпочтение было отдано монотерапии β-лактамами, а в 918 – их комбинации с макролидным антибиотиком. Летальность в группе больных, получавших монотерапию β-лактамами, составила 13,3%, тогда как в группе сочетанного приема β-лактама и макролида – 6,9% (р = 0,001). Результаты исследования показали, что сочетанное применение β-лактамного антибиотика и макролида приводило к снижению летальности больных НП независимо от степени тяжести заболевания [8].

В 2007 г. были опубликованы результаты когортного исследования, включавшего 2 209 госпитализированных пациентов с доказанной бактериемией на фоне пневмонии. Многофакторный анализ позволил выявить влияние стартовой АМТ на исход заболевания. Назначение макролидов (кларитромицина, азитромицина) в качестве стартовой терапии снижало госпитальную летальность (OR = 0,59; 95% доверительный интервал 0,43-0,87; р = 0,007). Возможно, важную роль в этом играют их иммуномодулирующий и противовоспалительный эффекты. Применение фторхинолонов или препаратов тетрациклинового ряда не имело преимуществ перед терапией другими классами антибиотиков [9].

В международные рекомендации включены такие представители класса макролидов, как кларитромицин, азитромицин и эритромицин. В то же время применение последнего актуально лишь в силу его низкой стоимости, ведь частота развития нежелательных реакций при использовании эритромицина наиболее высока по сравнению с таковой на фоне терапии другими макролидами. При сочетанном приеме эритромицина с верапамилом и дилтиаземом риск внезапной смерти увеличивается в 5 раз, с противогрибковыми препаратами – в 2 раза. Показано, что у новорожденных, матери которых принимали эритромицин, развивалась гипертрофия привратника [10].

Между тем, 80-летний опыт использования антибиотиков не смог сдержать прогрессирование инфекционных процессов, не ликвидировал летальность от сепсиса, не сократил сроки лечения гнойных ран. Более того, огромные масштабы применения АМП привели к широкому распространению внутрибольничных и внебольничных инфекций, обусловленных штаммами патогенов с множественной устойчивостью [2].

В конечном счете, в этих сложных условиях АМТ бронхолегочных инфекций назначается, как и прежде, эмпирически. Поэтому в клинической практике следует исходить из консенсуального учета потенциальных возбудителей и необходимости применения эффективных препаратов с широким антимикробным спектром действия. То есть при лечении негоспитальных инфекций нижних дыхательных путей выбор АМП необходимо осуществлять по таким критериям, как спектр антимикробного действия, охватывающий предполагаемых возбудителей; особенности фармакокинетики, позволяющие обеспечить концентрации в тканях дыхательных путей, достаточные для эрадикации возбудителей; наличие таблетированной формы с хорошей биодоступностью; оптимальная переносимость. Выбранный нами препарат кларитромицина соответствовал вышеуказанным требованиям [11].

Основу всех макролидов составляет макроциклическое лактонное кольцо, связанное с одним или несколькими углеводными остатками. В зависимости от числа атомов углерода макролидные антибиотики подразделяются на классы, кларитромицин является 14-членным макролидом. Макролиды считаются средствами выбора при лечении заболеваний дыхательных путей, вызванных микоплазменной, хламидийной и легионеллезной инфекциями, хотя спектр их антибактериальной активности гораздо шире и при этом неоднороден. Так, кларитромицин превосходит другие макролиды по действию на пиогенный стрептококк и золотистый стафилококк. Согласно данным Bauerifeind (1993), по сравнению с другими препаратами этого класса кларитромицин также наиболее активен в отношении стрептококков группы В (Streptococcus agalactiae). Он демонстрирует значительную эффективность в отношении гемофильной палочки и анаэробных кокков [12].

Механизм антибактериального действия макролидов обусловлен торможением синтеза белка в микробной клетке за счет связывания с 50S-субъединицей рибосомы. По фармакокинетическим и микробиологическим показателям кларитромицин – 14-членный полусинтетический макролид, который признан одним из лучших представителей этого класса. Препарат метаболизируется в организме с образованием активного метаболита – 14-гидроксикларитромицина (14-ГКМ), период полувыведения которого больше, чем основного препарата. Частично кларитромицин экскретируется с мочой в неизмененном виде, частично – в виде метаболита; от 6 до 11% препарата выводится с фекалиями [13].

Одним из недостатков, за который в свое время критиковали кларитромицин, был двукратный режим приема, что негативно влияло на приверженность пациентов лечению. В исследовании P. Cardas продемонстрировано влияние частоты применения препарата на комплаенс: при однократном суточном приеме АМП данный показатель составлял 97,6%, тогда как при двукратном – лишь 64,9%. Этот недостаток был нивелирован созданием лекарственной формы кларитромицина с пролонгированным высвобождением (фармакокинетические и фармакодинамические характеристики остались прежними, при этом обеспечивается однократный режим дозирования, способствующий повышению приверженности лечению) [14].

Комплексный подход к определению целесообразности АМТ предполагает взаимосвязанную оценку последствий (результатов) и стоимости медицинских вмешательств. Речь идет не просто о сравнении затрат, а об оценке соотношения между затратами и полученными результатами. Согласно данным современных фармакоэкономических исследований, стоимость лечения больного НП в стационаре составляет 70-80% прямых затрат. В то же время уменьшение длительности пребывания больного в стационаре на 1 койко-день позволяет снизить затраты в среднем на 3-5%. В связи с этим сокращение продолжительности стационарного лечения за счет оптимизации и повышения эффективности АМТ – потенциальный способ уменьшения затрат на ведение больных НП. Хотя данное исследование проведено в стационарных условиях, препарат кларитромицин 500 (как в монотерапии, так и в сочетании с другими классами АМП) может обеспечить столь же выраженный положительный эффект и экономические выгоды в амбулаторных условиях.

Приводим эталон решения клинической ситуации.

Пациент С., 29 лет: а) до лечения: негомогенное затемнение среднего и нижнего лёгочных полей справа. Стадия серого опеченения. Инфильтрация альвеолярного интерстициального типа; б) резорбция (разрешение) легочного инфильтрата

Пациент С., 29 лет: а) до лечения: негомогенное затемнение среднего и нижнего лёгочных полей справа. Стадия серого опеченения. Инфильтрация альвеолярного интерстициального типа; б) резорбция (разрешение) легочного инфильтрата

Пациент С., 29 лет. Заболел остро – появились сухой кашель, слабость, температура тела 38,6 °С, к врачу не обращался, принимал жаропонижающие средства в течение 3 дней, однако состояние ухудшилось: температура тела повысилась до 39,4 °С, усилилась слабость, появилась боль в правой половине грудной клетки при кашле. Осмотрен терапевтом на дому. Диагностирована ОРВИ, назначен защищенный аминопенициллин в таблетках. Сохранялись слабость, кашель с мокротой серого цвета, лихорадка до 39,6 °С, боли в правой половине грудной клетки при кашле и глубоком вдохе. Через 3 дня вновь осмотрен врачом. В подмышечной области справа выслушаны влажные хрипы; бригадой МСП госпитализирован с диагнозом: «Внегоспитальная пневмония справа III группа, ДН II ст.». Назначены защищенный цефалоспорин III поколения и кларитромицин-500 × 2 раза в сутки. Синдром интоксикации и респираторный синдром купировались в течение первых трех дней, а резорбция легочного инфильтрата ликвидирована через 10 дней от начала лечения (см. рисунок).

В целом, о пневмонии следует думать при наличии как минимум 2 из 3 синдромов: респираторного (кашель, мокрота, одышка, боль в груди при дыхании или кашле, мелкопузырчатые хрипы в легких или крепитация); интоксикационного (озноб, температура тела > 38 °С, тахикардия, полиорганные нарушения) синдрома и легочного инфильтрата. В то же время следует помнить, что сходные клинические проявления могут быть обусловлены различными возбудителями. Разновидность инфильтрации легких имеет значение при проведении дифференциальной диагностики. В данном случае можно добавить, что возбудитель пневмонии не может быть точно установлен только на основании клинических и рентгенологических данных.

Следует отметить, что этиологическая структура пневмонии имеет различия в зависимости от возраста: у детей и молодых людей возбудителями преимущественно выступают микоплазмы или вирусы, в то время как у лиц пожилого возраста, новорожденных или в случаях, когда пневмония является осложнением другого заболевания, ее причиной чаще бывают типичные бактериальные патогены.

У больных с верифицированной НП, не имеющих других факторов риска, отмечается хороший прогноз в плане выздоровления и низкие показатели летальности. Оценка эффективности АМТ проводится в течение 48-72 ч от начала терапии. Критериями являются уменьшение респираторного и интоксикационного синдромов, снижение температуры тела больного, уменьшение плевральной боли и признаков дыхательной недостаточности. Показаниями для внутривенного введения антибиотиков заведомо являются: исходно тяжелое течение пневмонии, измененное сознание, нарушение глотательного рефлекса, недостаточность питательных веществ вследствие нарушения их всасывания в тонкой кишке (мальабсорбция) или анатомических дефектов / функциональной патологии; III или IV группа НП [16].

Рекомендованная длительность АМТ при легком неосложненном течении НП составляет 3-5 дней; при легком (в сочетании с факторами риска) и среднетяжелом течении – 7-10 дней; при тяжелом течении с неустановленной этиологией – 10 дней; при микоплазменной или хламидийной этиологии – 10-14 дней. НП, вызванная Staphylococcus aureus, Enterobacteriaceaе (тяжелые инфекции) и Pseudomonas aeruginosa, требует лечения в течение ≥ 14 дней; легионеллезная НП – 14-21-дневной терапии.

Итак, необходимость экспериментальной клинической проверки ясна и необходима, так как позволяет лучше представлять те принципы, которые дают возможность предсказывать и раскрывать клиническую картину и ответ на проводимую терапию. В нынешней сложной клинико-микробиологической ситуации чувствительность патогенов к аминопенициллинам, цефалоспоринам II–IV поколения и кларитромицину сохраняется на высоком уровне во всех 4 группах НП. Это доказано как собственной клинической практикой, так и многочисленными адекватно контролируемыми испытаниями с участием десятков тысяч больных.

Список литературы

1. Тартаковский, И.С. Современные подходы к диагностике атипичных пневмоний [Текст] / И.С. Тартаковский // Клиническая микробиология и антимикробная терапия. – 2000. – № 1, т. 2. – С. 60-68.

2. Шевелёва, Н.Е. Принципы создания антимикробных средств. Проба методологического осмысления медико-биологических проблем антиинфекционной терапии [Текст] / Н.Е. Шевелева // Монография. – Симферополь: СОНАТ, 2002. – 64 с.

3. Peters, D.H., Clissold, S.P. Clarithromycin. A review of its antimicrobial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic potential // Drugs. – 1992. – 44 (1). – Р. 117-64.

4. Инструкция к применению препарата Кларитромици [Текст].

5. Kees, F., Wellenhofer, M., Grobecker, H. Serum and cellular pharmacokinetics of clarithromycin 500 mg q.d. and 250 mg b.i.d. in volunteers // Infection. – 1995. – 23. – Р. 168-172.

6. Ходош, Э.М. Клинико-микробиологические аспекты антибиотикотерапии [Текст] / Э.М. Ходош // Новости медицины и фармации. – 2011. – 7 (361). – С. 29-31.

7. Негоспітальна та госпітальна (нозокоміальна) пневмонія у дорослих осіб: етіологія, патогенез, класифікація, діагностика,антибактеріальна терапія [Текст]: методичний посібник / Ю.І. Фещенко та ін. – Київ, 2013. – 122 с.

8. Garcia Vazquez E, Mensa J, Martinez JA, et al. Lower mortality among patients with community-acquired pneumonia treated with a macrolide plus a beta-lactam agent versus a beta-lactam agent alone // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. – 2005. – 24. – Р. 190-95.

9. Mark, L. Metersky, Allen Ma, Peter M. Houck, and Dale W. Bratzler. Antibiotics for Bacteremic Pneumonia: Improved Outcomes With Macrolides but Not Fluoroquinolones Chest. – 2007. – 131. – Р. 466-473.

10. Ray, WA, et al. Oral erythromycin and the risk of sudden death from cardiac causes // N Engl J Med. – 2004. – 351. – Р. 1089-96.

11. Блатник, Т. Клинический опыт применения кларитромицина пролонгиро-ванного действия (Фромилид уно) в лечении инфекций дыхательных путей. КРКА в медицине и фармации [Текст] / Т. Блатник, Н. Ледар // Доказательная база препаратов КРКА, 2015. – С. 120-127.

12. Bauerfeind, A., R. Jungwirth, and E. Eberlein. Comparative pharmacodynamics of clarithromycin and azithromycin against respiratory pathogens // Infection. – 1995. – 23. – Р. 316-320.

13. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману [Текст]. Под общей ред. А.Г. Гилмана. Книга третья. Пер. с англ. – М.: Практика, 2006. – С. 878-1066.

14. Kardas, P. Comparison of patient compliance with once-daily and twice-daily antibiotic regimens in respiratory tract infections: results of a randomized trial // J Antimicrob Chemother. – 2007. – 59 (3). – Р. 531-6.

15. Наказ МОЗ України № 128 від 19.03.2007 р. «Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «Пульмонологія» [Текст] / Ю.І. Фещенко та ін. – Київ: Велес, 2007. – 148 с.

16. Хилл, А.Т. Атлас респираторных инфекций [Текст] / Адам Т. Хилл, Уильям А.Х. Уоллес, Хавьер Эммануэл / Пер. с англ. под ред. С.И. Овчаренко. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. – 184 с.

Роль атипових та інших патогенів У діагностиці і терапії негоспітальної пневмонІЇ

Е.М. Ходош
Харківська медична академія післядипломної освіти, Харківська міська клінічна лікарня № 13

Резюме

Біологічні властивості мікроорганізмів характеризуються різноманітною резистентністю і лабораторною діагностикою. Так, атипові патогени об’єднані стійкістю до β-лактамів, а їх термінологічна життєздатність пов’язана з поширенням мікоплазм, хламідій і легіонел. Можливість носійства і персистенції атипових патогенів при негоспітальній пневмонії визначає складність діагностики і вибору антибактеріального препарату.

Ключові слова: патоген, атипія, етіологія, негоспітальна пневмонія, інфільтрат, антибактеріальна терапія, макроліди.

THE ROLE OF ATYPICAL AND OTHER PATHOGENS IN DIAGNOSIS AND THE TREATMENT OF COMMUNITY-ACQUIRED PNEUMONIA

E.M. Khodosh
Kharkiv Medical Academy of Postgraduate Education, Kharkiv City Clinical Hospital № 13

Abstract

Biological properties of microorganisms are characterized by avariety of resistance and laboratory diagnostics. So, «atypical» pathogens are united by resistance to beta-lactams, and their terminological viability is associated with the spread of mycoplasmas, chlamydia and legionella. The possibility of carrier and persistence of «atypical» pathogens with non-hospital pneumonia determines the complexity of diagnosis and the choice of antibacterial drug.

Keys words: рathogen, atypia, etiology, community-acquired pneumonia, infiltrate, antibacterial therapy, macrolides.