Сучасні підходи до лікування автоімунних захворювань

Автоімунне захворювання (АЗ) – це патологічний процес, який характеризується розвитком стійкої гуморальної і/або клітинної відповіді, спрямованої проти власних антигенів, і призводить до ураження органів і тканин [1]. Вивченню АЗ приділяється дуже багато уваги, вчені постійно відкривають нові молекулярно-генетичні механізми, що відіграють роль у патогенезі вказаної патології [8, 34, 37]. Це потребує удосконалення наявних і пошуку нових підходів до лікування АЗ, до яких належать нижчезазначені.

Медикаментозна імуносупресія

Залежно від тяжкості процесу застосовують імуносупресанти різної потужності. Зазвичай імуносупресорну терапію розпочинають з призначення глюкокортикостероїдів (ГКС; преднізолон, метилпреднізолон, дексаметазон, бетаметазон тощо), амінохінолінових засобів (делагіл, плаквеніл), фракціонованих гепаринів. У випадку агресивного перебігу АЗ чи неефективності попередньої терапії використовують цитостатичні препарати (метотрексат, циклофосфамід, азатіоприн, лефлуномід, циклоспорин А тощо). ГКС та цитостатичні препарати можуть бути застосовані як перорально у відносно невеликих дозах, так і парентерально у гігантських дозах (пульс-терапія) [1].

ГКС виявляють виражену протизапальну дію завдяки блокаді нуклеарного фактора (NF-κB) у клітинах, задіяних в імунній відповіді, що запобігає експресії генів костимуляційних молекул і прозапальних цитокінів. Крім того, ці препарати спричинюють апоптоз лімфоцитів, що призводить до загибелі значної кількості автореактивних клонів. ГКС можуть виявитися особливо корисними на початковому етапі лікування АЗ для пригнічення надто активного запального процесу в уражених органах [2].

Як імуносупресанти застосовують переважно дві групи цитостатичних препаратів: алкілуючі засоби та антиметаболіти. Алкілуючі засоби (наприклад циклофосфамід) утворюють ковалентний алкілуючий зв’язок між нитками ДНК і таким чином порушують поділ клітин. Антиметаболітні препарати (наприклад азатіоприн, метотрексат) порушують обмін пуринових і піримідинових основ і відповідно – синтез ДНК.

Одним із сучасних антиметаболітних імуносупресантів, що має селективність щодо лімфоцитів, є мікофенолату мофетил, який пригнічує фермент інозинмонофосфатдегідрогеназу. Останній контролює продукцію нуклеотидів гуанозину, необхідних для синтезу ДНК у лімфоцитах. Отже, мікофенолату мофетил блокує проліферацію активованих Т- і В-лімфоцитів і також застосовується з метою імуносупресії при автоімунній патології [43].

Хірургічна імуносупресія

Прикладом оперативного імуносупресивного лікування може бути спленектомія при гемолітичній анемії та тромбоцитопенічній пурпурі, а також тимектомія при міастенії гравіс [1].

Препарати імуноглобулінів

Широкий спектр дії цих засобів дає змогу застосовувати їх при різних патогенетичних варіантах автоагресії: цитотоксичних, імунокомплексних і клітинних автоімунних реакціях [2]. Нині препарати імуноглобулінів успішно застосовують у лікуванні системного червоного вовчака (СЧВ), міастенії гравіс, розсіяного склерозу (РС), автоімунної тромбоцитопенічної пурпури тощо [6, 20, 43].

До основних механізмів дії препаратів імуноглобулінів належать:
• нейтралізація патологічних автоантитіл антиідіотиповими антитілами;
• зниження продукції власних антитіл;
• пригнічення прозапальних цитокінів;
• інгібування активності суперантигенів;
• зміна властивостей Fc-рецепторів фагоцитів і втручання у Fc-опосередкований фагоцитоз;
• інгібування зв’язування комплементу та запобігання утворенню мембраноатакуючого комплексу;
• конкуренція за розпізнавання антигену з антигенрозпізнавальними рецепторами лімфоцитів, молекулами CD4, CD8 і HLA ІІ (блокувальний ефект);
• транзиторна лімфопенія, зменшення кількості природних кілерів;
• пригнічення функції цитотоксичних Т-лімфоцитів [2].

Екстракорпоральна гемокорекція

Це сучасний напрям медицини, що ґрунтується на цілеспрямованій модифікації компонентів крові поза організмом пацієнта з метою зміни їх властивостей або видалення патологічних субстанцій, які зумовлюють чи підтримують перебіг захворювання.

Методи екстракорпоральної гемокорекції поділяють на неселективні, напівселективні та селективні. До неселективних методів переважно належать плазмаферез і гемосорбція; до більш сучасних – напівселективних і селективних методів – кріоаферез, імуносорбція, кріомодифікація автоплазми тощо. Під час проведення неселективних методів, безумовно, відбувається видалення з кровотоку речовин, які відіграють певну роль у розвитку патологічного процесу, але водночас видаляються й корисні речовини. Саме тому доцільніше застосовувати сучасніші методики, що дають змогу цілеспрямовано видалити з крові пацієнта ті клітини чи групи молекул, які безпосередньо беруть участь у розвитку АЗ.

Індукція толерантності

Було відзначено, що пероральне введення автоантигену супроводжується генеруванням імунної толерантності, тоді як парентеральне надходження того самого антигену може спричинити розвиток вираженої імунної реакції [2]. Антигенспецифічну терапію, опосередковану через слизові оболонки, також називають негативною вакцинацією [22]. Нині механізм пероральної толерантності пов’язують із діяльністю дендритних клітин, регуляторних Т-лімфоцитів, природних кілерів, які у великій кількості містяться в лімфоїдній тканині, асоційованій зі слизовими оболонками [2]. Наприклад, антигеніндуковані регуляторні Т-лімфоцити можуть захищати організм під час автоімунного процесу шляхом продукції ними протизапальних цитокінів (інтерлейкін-4 (ІЛ-4), ІЛ-10, трансформуючий фактор росту-β (ТФР-β) або завдяки безпосередній взаємодії з автоагресивними Т-лімфоцитами [23]. На експериментальних моделях уже отримано позитивні результати апробації препаратів причинних антигенів при розсіяному енцефаломієліті та інсулінозалежному цукровому діабеті, де ці автоантигени вводили перорально або інтраназально [22], проте зазначені методики досі не впроваджено в клінічну медицину [2].

Т-клітинна вакцинація

Перспективним методом патогенетичної терапії АЗ є Т-клітинна вакцинація [1]. Нещодавні клінічні випробування Т-клітинної вакцини (ТКВ) у пацієнтів із РС показали доцільність і безпечність цієї процедури і засвідчили її достатню клінічну ефективність [24].

З метою отримання ТКВ у пацієнта з крові виділяють автореактивні Т-лімфоцити (відповідальні за розвиток АЗ). Далі їх культивують із відповідним антигеном (наприклад з мієліном – при РС, з колагеном – при ревматоїдному артриті (РА), що спричинює гіперчутливість автореактивних Т-лімфоцитів до нього. Стимулюють розмноження цих специфічних клітин, збільшуючи їх кількість у сотні разів, і отримують специфічну ТКВ, яку надалі вводять пацієнту підшкірно за певною схемою. При АЗ імунна система не реагує належним чином на автореактивні Т-лімфоцити. При застосуванні ж ТКВ уведені гіперчутливі Т-лімфоцити стають потужним подразником для імунної системи хворого. Вона починає нейтралізувати не лише введені, а й інші автореактивні Т-лімфоцити, що містилися в організмі пацієнта й зумовлювали розвиток АЗ [38].

Механізм впливу ТКВ на автоімунний процес включає 4 головні компоненти:
• генерацію антиідіотипових цитотоксичних CD8+- Т-лімфоцитів;
• генерацію антиідіотипових CD4+-Т-хелперів 2-го і 3-го типів;
• індукцію та стимуляцію функціональної активності регуляторних CD4+CD25+-Т-лімфоцитів;
• індукцію синтезу антиідіотипових антитіл.

Водночас Т-клітинна вакцинація потенційно здатна вмикати механізм імунологічної пам’яті, тобто може забезпечувати високоспецифічний та тривалий вплив на автоімунний процес [4].

Препарати β-інтерферонів

Препарати інтерферонів-β (ІФН-β) застосовують з метою профілактичної терапії РС як лікарські засоби базисного лікування [17]. Їх клінічний ефект пов’язаний з протизапальною та імуносупресивною активністю [2]. Зокрема під дією ІФН-β пригнічується синтез цитокінів Т-хелперами 1-го типу (Th1) й активується їх продукція Тh2, змінюється продукція хемокінів, виявляється нейропротекторний ефект за рахунок виділення астроцитами фактора росту нервів [27], знижується проникність гематоенцефалічного бар’єра (ГЕБ), ослаблюється експресія адгезивних молекул і HLA-структур І та ІІ класів, що утруднює реалізацію автоімунної реакції [2].

Пептидотерапія

Цей перспективний метод імуномодуляції знайшов практичне втілення у препараті глатирамеру ацетат (торгова назва – Копаксон), який застосовують для вторинної профілактики РС. За хімічною структурою він є синтетичним пептидом, що складається з 4 амінокислот. Його будова відповідає такій імуногенного пептиду основного білка мієліну – автоантигену, до якого синтезуються антитіла при РС. Завдяки такій структурній подібності глатирамеру ацетат вступає у конкурентні відносини з причинними імуногенними пептидами, відводячи автоімунний удар від мієлінових оболонок нервових структур [2]. Окрім цього, іншим механізмом дії препарату є так звана супресія свідків: явище, коли Т-лімфоцити, які специфічно реагують з одним антигеном, пригнічують імунну відповідь, що індукована іншим антигеном. Тh2, що активувалися під впливом глатирамеру ацетату, здатні проникати через ГЕБ у центральну нервову систему та розпізнавати перехресно-реагуючі антигени, зокрема антигени мієліну. Це супроводжується секрецією вказаними клітинами протизапальних цитокінів. Також Т-лімфоцити, що прореагували з глатирамеру ацетатом, секретують різні нейротрофічні фактори, які можуть сприяти ремієлінізації та захисту аксонів [27].

Пептидотерапію планують застосовувати і при лікуванні інших АЗ. Зокрема при СЧВ досліджується ефективність кількох штучних пептидів, що розроблені на основі автоантигенів або автоантитіл. Так, пептидний препарат едратид після успішних експериментальних випробувань планують тестувати на пацієнтах із СЧВ [10].

Біологічна терапія

Встановлення важливої патогенетичної ролі певних субпопуляцій імунокомпетентних клітин і цитокінів у розвитку АЗ [28] дало можливість застосовувати конкретні клітини та цитокіни як перспективні мішені для лікування (див. рисунок). Основною перевагою подібного підходу, порівняно з усіма попередніми, є максимальна вибірковість впливу на імунну систему, що дає змогу усунути одну певну ланку в патогенетичному ланцюгу, суттєво не впливаючи на клітини інших органів і систем (на відміну від призначення класичних імуносупресантів). Цей новий підхід у лікуванні АЗ отримав назву біологічної терапії та вважається найперспективнішим.

Отже, біологічна терапія ґрунтується на фізіологічних механізмах, змінюючи їх спрямованість або кількісну вираженість з метою гальмування автоімунного або запального процесів [5]. Наприклад, у таблиці наведено кілька способів блокування активності прозапальних цитокінів. У рамках біологічної терапії застосовують моноклональні антитіла, цитокіни, клітинні рецептори, їх антагоністи тощо. Вказані біологічні препарати продукуються генно-інженерно модифікованими живими тканинами.

Зазначений напрям інтенсивно розвивається. Так, у 2005 р. у світі у клінічних випробуваннях проходили тестування близько 150 гуманізованих моноклональних антитіл, а 18 препаратів таких антитіл були схвалені організацією FDA (Управління з контролю за якістю харчових продуктів і ліків) в США [29]. Уже в 2009 р. на практиці застосовували 25 препаратів моноклональних антитіл, а клінічні випробування у різних галузях медицини проходили понад 250 таких лікарських засобів [42].

До біологічних препаратів, що їх застосовують при АЗ, належать:

Блокатори ФНП-α:
• Інфліксимаб (торгова назва – Ремікейд; химерні мишачо-людські моноклональні антитіла до ФНП-α) застосовують при РА, спондилоартропатіях, хворобі Крона [17].
• Адалімумаб (торгова назва – Хуміра; рекомбінантні моноклональні антитіла до ФНП-α, пептидна послідовність яких ідентична людському IgG₁) застосовують при РА, псоріатичному артриті, анкілозуючому спондиліті [42].
• Етанерцепт (торгова назва – Енбрел; химерна білкова молекула, отримана за допомогою рекомбінації ДНК; поєднує в своїй структурі два білки: рецептор ФНП-α та Fc-фрагмент людського IgG1) застосовують при РА, псоріатичному артриті, анкілозуючому спондиліті [13].

Блокатор CD20:
• Ритуксимаб (торгова назва – Мабтера; рекомбінантні химерні мишачо-людські моноклональні антитіла до поверхневих рецепторів В-лімфоцитів – CD20, блокує їх проліферацію) спочатку застосовували для лікування лімфом, пізніше виявили його ефективність при РА та СЧВ [18].

Блокатор CD22:
• Епратузумаб (торгова назва – Лімфосайд; гуманізовані моноклональні антитіла до рецепторів зрілих В-лімфоцитів, але не плазматичних клітин – CD22); його ефективність досліджують при СЧВ [10].

Блокатор молекул адгезії:
• Наталізумаб (торгова назва – Тизабрі; рекомбінантні моноклональні антитіла, що селективно блокують α4-інтегрини (рецептори ендотелію) і запобігають адгезії автореактивних Т-лімфоцитів до судинної стінки, тому припиняють їх міграцію через ГЕБ) застосовують при РС [11].

Антагоніст рецептора ІЛ-1:
• Анакінра (торгова назва – Кінерет; рекомбінантний біологічний препарат, який блокує ефект прозапального цитокіну ІЛ-1 та захищає хрящову й кісткову тканину від деструкції) застосовують при РА [14].

Антагоніст рецептора ІЛ-6:
• Тоцилізумаб (торгова назва – Актемра; рекомбінантні гуманізовані моноклональні антитіла до рецептора ІЛ-6, що селективно зв’язують і пригнічують як розчинні, так і мембранні рецептори ІЛ-6) застосовують при РА [21].

Блокатори ІФН-α:
• Ронталізумаб (гуманізовані моноклональні антитіла, що селективно інгібують ІФН-α); його ефективність досліджують при СЧВ [10].

Блокатори ІФН-γ:
• Фонтолізумаб (запланована торгова назва – Гузаф; гуманізовані моноклональні антитіла, що селективно інгібують ІФН-γ); тривають дослідження ефективності препарату при РА, хворобі Крона [30].

Блокатор костимуляції Т-лімфоцитів:
• Абатацепт (торгова назва – Оренсія; химерна білкова молекула, що складається з позаклітинного домену людського CTLA4 (цитотоксичного Т-лімфоцитасоційованого антигену-4), з’єднаного з модифікованим Fc-фрагментом людського IgG₁; специфічно зв’язується з рецептором СD80/СD86 на поверхні антигенпрезентуючих клітин, блокуючи активацію рецептора СD28 на Т-лімфоцитах) застосовують при РА [21].
• Алефацепт (торгова назва – Амевів; химерна білкова молекула, що складається з рецептора СD58 (або, по-іншому, LFA-3), з’єднаного з Fc-фрагментом людського IgG1; специфічно зв’язується з рецептором СD2 на поверхні Т-лімфоцитів) застосовують при псоріазі [29].

Тривалість дії препаратів моноклональних антитіл залежить від їхнього походження. Зокрема, термін напівжиття терапевтичних моноклональних антитіл зростає залежно від ступеня гуманізації: мишачі (1,5 дня), химерні (10 днів), гуманізовані (12–20 днів), повністю людські (15–20 днів) [42]. Саме в такій послідовності й відбувалася еволюція нових препаратів моноклональних антитіл.

Автотрансплантація стовбурових клітин

Автотрансплантація стовбурових клітин – новітній і досить перспективний метод лікування АЗ [9]. Протягом останніх 15 років у світі пересадку гемопоетичних стовбурових клітин з цією метою було проведено понад 1 500 пацієнтам, більшість із яких страждали на РС, системну склеродермію, хворобу Крона, СЧВ тощо. При цьому застосовують поліпотентні мезенхімальні стромальні клітини, які можуть бути виділені з різних тканин: кісткового мозку, плаценти, пуповини, жирової тканини, зубів. Ці клітини мають імуномодулюючі, протизапальні та тканинопротекторні властивості, що проявляються шляхом «перепрограмування» цільових клітин [36].

Лікування проводять у три етапи:
• за допомогою спеціального сепаратора здійснюють взяття стовбурових клітин крові пацієнта, які вважаються інтактними при АЗ; ці клітини підлягають глибокому заморожуванню;
• для знищення всіх лімфоцитів у пацієнта застосовують селективні імуносупресанти у великих дозах;
• пацієнту, практично позбавленому імунітету (у цей час він перебуває в спеціальному стерильному боксі), уводять його власні, попередньо розморожені стовбурові клітини, які під дією колонієстимулюючих факторів формують новий здоровий імунітет та відновлюють нормальне кровотворення [25].

Генна терапія

Генну терапію на сучасному етапі можна визначити як лікування різних захворювань шляхом уведення генів у клітини пацієнтів з метою усунення генних дефектів або надання клітинам нових функцій. Велика кількість досліджень ефективності генної терапії АЗ, проведених в останні десятиліття, більшість з яких виконані для визначення її ефективності на тваринних моделях, переконливо підтвердила, що генна терапія може бути успішною стратегією в лікуванні зазначеної патології [12].

Важливою умовою при проведенні генної терапії є забезпечення ефективної доставки чужорідного гена в клітини-мішені за допомогою так званого вектора, що може застосовуватися у вигляді або чистої ДНК, вбудованої у відповідну плазміду, або комплексованої ДНК (плазмідна ДНК, з’єднана із солями, білками, органічними полімерами), або ДНК у складі вірусних частинок, попередньо позбавлених здатності до реплікації. Так, одними з найпопулярніших вірусів, що використовувалися в якості вектора у понад 60 клінічних випробуваннях з метою генної терапії різноманітних патологій, є аденоасоційовані віруси [39, 41].

Щоб вбудувати ген у вектор, застосовують ферменти – рестриктази та лігази. За допомогою рестриктаз ген і вектор можна «розрізати» на шматочки, а за допомогою лігаз такі шматочки можна «склеювати», з’єднуючи їх в іншій комбінації, конструюючи новий ген або вміщуючи його в новий вектор.

Залежно від способу введення екзогенних ДНК у геном пацієнта генна терапія може бути проведена двома методами: або в культурі клітин (ex vivo), або безпосередньо в організмі хворого (in vivo) [12]. Клітинна генна терапія, або терапія ex vivo, передбачає виділення і культивування специфічних типів клітин пацієнта, уведення в них чужорідних генів, відбір потрібних клітин і реінфузію їх тому самому пацієнту. Такий підхід використали, наприклад, при РА, застосовуючи генетично модифіковані фібробласти, а також синовіоцити, міобласти, мезенхімальні стромальні клітини, Т-лімфоцити і дендритні клітини [33]. Генна терапія in vivo ґрунтується на прямому введенні клонованих і певним чином упакованих послідовностей ДНК у специфічні тканини хворого. Знову ж таки при РА останній метод, завдяки легкому доступу до суглобової щілини, застосовували з великою групою як вірусних, так і невірусних векторів, причому генна терапія переважно була спрямована на синовіальні оболонки [40].

До таргетних (або цільових) генів переважно належать гени, які кодують транскрипційні фактори, про- та протизапальні цитокіни, матриксні металопротеїнази, ростові фактори, різноманітні рецептори та інші регуляторні молекули [12]. Наприклад, при РА одним з найбільш вивчених транскрипційних факторів є ядерний фактор (NF-κB), інгібування якого за допомогою генної терапії виявилося ефективним, зокрема у зменшенні запалення і деструкції кістки на експериментальних моделях, через зміну остеокластогенезу, апоптоз синовіоцитів, прозапальних цитокінів та функції хондроцитів [33]. Іншим підходом при цьому захворюванні є використання векторів, які кодують такі протизапальні цитокіни, як ІФН-β, ІЛ-4, -10, -13, які відповідно пригнічують синтез прозапальних цитокінів [39].

Інтенсивне вивчення різноманітних методик генної терапії відбувається також при багатьох інших АЗ, зокрема при запальних захворюваннях кишківника [15], цукровому діабеті типу 1 [45], РС [19] тощо.

Епігенетична регуляція

Незважаючи на значні досягнення у вивченні геному людини, все-таки не вдалося виявити певні унікальні генетичні механізми, які б лежали саме в основі порушення імунологічної толерантності, й, окрім того, досліджені генетичні асоціації при АЗ спостерігають лише у відносно невеликої частини пацієнтів [26]. Є й інші додаткові механізми, що беруть участь у регуляції експресії генів та зрештою можуть зумовити АЗ. До таких належать епігенетичні механізми, які визначають функції геному без змін у послідовності ДНК, зокрема за рахунок метилювання ДНК або модифікації гістонів [16]. Крім того, зазначені механізми піддаються впливу чинників довкілля та старіння [12].

Функціонально епігенетичні механізми дійсно мають надзвичайно важливе значення для розвитку та диференціювання клітин, оскільки здатні зумовлювати стійку експресію чи пригнічення генів. При АЗ епігенетичні механізми вивчені як у пацієнтів, так і на тваринних моделях. Наприклад, з’ясовано, що пригнічення ДНК-метилтрансферази індукує розвиток СЧВ у тварин. Схожі імунні розлади спостерігали після введення здоровим мишам нормальних Т-лімфоцитів, які інкубували з інгібітором ДНК-метилтрансферази. Крім того, дефекти в метилюванні ДНК зафіксовано у лімфоцитах при СЧВ, у синовіоцитах при РА, у нервових клітинах пацієнтів з РС [31].

Також останні дослідження при системній склеродермії дали змогу припустити роль епігенетичних порушень у регуляції транскрипційного фактора FL1, який у нормі гальмує вироблення колагену. Зокрема спостерігалося зниження експресії FL1, і водночас зафіксовано посилення синтезу колагену І типу в культурі фібробластів. Ймовірні епігенетичні зміни FL1 (відхилення в метилюванні ДНК у фібробластах) призводять до накопичення колагену та розвитку фіброзу [26]. Інтенсивне дослідження епігенетичних механізмів, що навіть називають епігеномною революцією, проводять також при інших АЗ [32]. Розуміння цих механізмів та ідентифікація молекул-мішеней, як очікується, сприятиме появі нових класів терапевтичних молекул, або так званої епігенетичної терапії [26].

Застосування мікроРНК

Одним із перспективних методів лікування АЗ, що тісно пов’язаний із генетичними та епігенетичними механізмами, вважають також вплив через мікроРНК, які регулюють генну експресію в людини, контролюючи третину білок-кодуючих генів. МікроРНК – це найпоширеніший клас посттранскрипційних регуляторів, які беруть участь у багатьох біологічних процесах, зокрема в розвитку, диференціюванні, проліферації й апоптозі клітин [26]. Ще у 2007 р. загальна кількість відомих мікроРНК становила понад 5 000 [3]. Основним механізмом їх дії є регуляція активності мРНК (матричної РНК, яка містить інформацію про структуру білка). Одна мікроРНК може контролювати близько 200 мРНК, й водночас одна мРНК може бути мішенню для багатьох мікроРНК, що дає змогу чітко регулювати широкий спектр клітинних процесів. Циркулюючі мікроРНК можуть також сприяти передачі міжклітинних сигналів [44]. Нині інтенсивно вивчають можливості впливу мікроРНК на певні патогенетичні ланки при різних АЗ (СЧВ, РА, запальні захворювання кишківника, псоріаз тощо). Наприклад, встановлено, що за допомогою мікроРНК можна контролювати проліферацію синовіальних клітин при РА, диференціювання кератиноцитів при псоріазі, демієлінізацію при РС тощо [35].

Отже, завершуючи огляд сучасних методів лікування АЗ, можна з упевненістю сказати, що зазначена патологія залишається однією з найскладніших проблем імунології та й усієї медичної науки. Останнім часом досягнуто значних успіхів у терапії цієї патології. Але й надалі продовжуються активні розробки принципово нових методик лікування АЗ.

Література

1. Андрейчин М.А. Клінічна імунологія та алергологія / М.А. Андрейчин, В.В. Чоп’як, І.Я. Господарський. – Тернопіль: Укрмедкнига, 2005. – 372 с.
2. Казмірчук В.Є. Сучасний погляд на етіологію, патогенез і лікування автоімунних хвороб людини / В.Є. Казмірчук, Д.В. Мальцев // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. – 2009. – № 4 (23). – С. 23–32.
3. Кайдашев И.П. Перспективы изучения и применения микроРНК в иммунологии и аллергологии / И.П. Кайдашев // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. – 2008. – № 7 (18). – С. 42–48.
4. Селедцова Г.В. Т-клеточная вакцинация в лечении рассеянного склероза / Г.В. Селедцова, И.П. Иванова, В.И. Селедцов // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. – 2008. – № 4. – С. 31–35.
5. Сигидин Я.А. Биологическая терапия в ревматологии / Я.А. Сигидин, Г.В. Лукина. – М.: Практическая медицина, 2009. – 302 с.
6. Чоп’як В.В. Імуноглобулінотерапія у клінічній практиці: методичний посібник / В.В. Чоп’як, Ю.В. Федоров. – К., 2010. – 28 с.
7. Эфферентная терапия (в комплексном лечении внутренних болезней) / Под ред. А.Л. Костюченко. – СПб.: Фолиант, 2003. – 432 с.
8. Anaya J.M. The autoimmune tautology / J.M. Anaya // Arthritis Research & Therapy. – 2010. – Vol. 12 (6). – P. 147–150.
9. Auletta J.J. The potential of mesenchymal stromal cells as a novel cellular therapy for multiple sclerosis / J.J. Auletta, A.M. Bartholomew, R.T. Maziarz [et al.] // Immunotherapy. – 2012. – Vol. 4 (5). – P. 529–547.
10. Bezalel S. Novel Biological Treatments for Systemic Lupus Erythematosus: Current and Future Modalities / S. Bezalel, I. Asher, D. Elbirt, Z. Sthoeger // Israel Medical Association Journal. – 2012. – Vol. 14. – Р. 508–514.
11. Börnsen L. Effect of Natalizumab on Circulating CD4+ T-Cells in Multiple Sclerosis / L. Börnsen, J.R. Christensen, R. Ratzer [et al.] // PLoS One. – 2012. – Vol. 7 (11). – e47578. – 11 p.
12. Chernajovsky Y. Gene Therapy for Autoimmune and Inflammatory Diseases / Y. Chernajovsky, P. D. Robbins. – Basel: Springer, 2010. – 256 p.
13. Choy E. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis / E. Choy, G. Panayi // N. Engl. J. Med. – 2001. – Vol. 344 (12). – Р. 907–916.
14. Delavallee L. Anti-cytokine vaccination in autoimmune diseases / L. Delavallee, E. Duvallet, L. Semerano [et al.] // Swiss Medical Weekly. – 2010. – Vol. 140. – w13108. – 6 p.
15. De Vry C.G. Non-viral delivery of nuclear factor-kappaB decoy ameliorates murine inflammatory bowel disease and restores tissue homeostasis / C.G. De Vry, S. Prasad, L. Komuves [et al.] // Gut. – 2007. – Vol. 56. – P. 524–533.
16. Dupont C. Epigenetics: definition, mechanisms and clinical perspective / C. Dupont, D.R. Armant, C.A. Brenner // Semin. Reprod. Med. – 2009. – Vol. 27. – P. 351–357.
17. Edwards J.B. Lymphocyte Depletion Therapy in Autoimmune Disorders: Chasing Trojan Horses / J. Edwards, G. Cambridge, M.J. Leandro // Molecular Autoimmunity / M. Zouali. – NY: Springer Science+Business Media, 2005. – P. 291–309.
18. Engel P. Therapeutic Targeting of B Cells for Rheumatic Autoimmune Diseases / P. Engel, J.A. Gomez-Puerta, M. Ramos-Casals [et al.] // Pharmacol. Rev. – 2011. – Vol. 63. – P. 127–156.
19. Garren H. Phase 2 trial of a DNA vaccine encoding myelin basic protein for multiple sclerosis / H. Garren, W.H. Robinson, E. Krasulova [et al.] // Ann. Neurol. – 2008. – Vol. 63. – P. 611–620.
20. Gelfand E.W. Intravenous Immune Globulin in Autoimmune and Inflammatory Diseases / E.W. Gelfand // N. Engl. J. Med. – 2012. – Vol. 367. – P. 2015–2025.
21. Geyer M. Rationale of using different biological therapies in rheumatoid arthritis / M. Geyer, U. Muller-Ladner // Arthritis Research & Therapy. – 2010. – Vol. 12 (4). – P. 214–224.
22. Harrison L.C. Prevention of Autoimmune Disease: Type 1 Diabetes as a Paradigm / L.C. Harrison // The Autoimmune Diseases / R.N. Rose, I.R. Mackay. – London: Elsevier Academic Press, 2006. – P. 1045–1062.
23. Juedes A.E. Antigen-Specific Regulation of Autoimmunity / A.E. Juedes, M.G. Von Herrath // Molecular Autoimmunity / M. Zouali. – NY: Springer Science+Business Media, 2005. – P. 407–417.
24. Karussis D. T Cell Vaccination Benefits Relapsing Progressive Multiple Sclerosis Patients: A Randomized, Double-Blind Clinical Trial / D. Karussis, H. Shor, J. Yachnin [et al.] // PLoS One. – 2012. – Vol. 7 (12). – e50478. – 10 р.
25. Lodi D. Stem cells in clinical practice: applications and warnings / D. Lodi, T. Iannitti, B. Palmieri // Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. – 2011. – Vol. 30 (1). – P. 9–29.
26. Meda F. The epigenetics of autoimmunity / F. Meda, M. Folci, A. Baccarelli, C. Selmi // Cell. Mol. Immunol. – 2011. – Vol. 8 (3). – P. 226–236.
27. Mendes A. Classical immunomodulatory therapy in multiple sclerosis: How it acts, how it works / A. Mendes, M.J. Sа // Arq. Neuropsiquiatr. – 2011. – Vol. 69 (3). – P. 536–543.
28. Moudgil K.D. Cytokines in Autoimmunity: Role in Induction, Regulation and Treatment / K.D. Moudgil, D. Choubey // Journal of Interferon & Cytokine Research. – 2011. – Vol. 31 (10). – P. 695–703.
29. Radbruch A. Immunotherapy in 2020: Visions and Trends for Targeting Inflammatory Disease / A. Radbruch, H.-D. Volk, K. Asadullah, W.-D. Doecke. – Heidelberg: Springer-Verlag, 2007. – 107 р.
30. Reinisch W. Fontolizumab in moderate to severe Crohn's disease: a phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled, multiple-dose study / W. Reinisch, W. de Villiers, L. Bene [et al.] // Inflamm. Bowel Dis. – 2010. – Vol. 16 (2). – P. 233–242.
31. Renaudineau Y. Epigenetics and Autoimmunity, with Special Emphasis on Methylation / Y. Renaudineau, P. Youinou // Keio J. Med. – 2011. – Vol. 60 (1). – P. 10–16.
32. Renaudineau Y. The revolution of epigenetics in the field of autoimmunity / Y. Renaudineau // Clin. Rev. Allergy Immunol. – 2010. – Vol. 39. – P. 1–2.
33. Russell S.T. Gene therapy for arthritis / S.T. Russell, R. Hirsch // Mol. Rheumatol. – 2008. – Vol. 18. – P. 2–14.
34. Shoenfeld Ye. Diagnostic Criteria in Autoimmune Diseases / Ye. Shoenfeld, R. Cervera, M.E. Gershwin. – Humana Press, 2008. – 593 p.
35. Tomankova T. MicroRNAs: Emerging Regulators of Immune-Mediated Diseases / T. Tomankova, M. Petrek, J. Gallo, E. Kriegova // Scandinavian Journal of Immunology. – 2011. – Vol. 75. – P. 129–141.
36. Tyndall A. Successes and Failures of Stem Cell Transplantation in Autoimmune Diseases / A. Tyndall // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. – 2011. – Vol. 2011 (1). – P. 280–284.
37. Vadasz Z. Frontier Issues in Autoimmunity: Publications in 2009–2010 / Z. Vadasz, E. Toubi // Israel Medical Association Journal. – 2010. – Vol. 12. – P. 757–761.
38. Vandenbark A.A. Autologous T-Cell Vaccination for Multiple Sclerosis: A Perspective on Progress / A.A. Vandenbark, R. Abulafia-Lapid // BioDrugs. – 2008. – Vol. 22 (4). – P. 265–273.
39. Vervoordeldonk M.J. Advances in local targeted gene therapy for arthritis: towards clinical reality / M.J. Vervoordeldonk, C.J. Aalbers, P.P. Tak // Future Rheumatol. – 2008. – Vol. 3. – P. 307–309.
40. Woods J.M. Gene therapy for rheumatoid arthritis: recent advances / J.M. Woods, Y. Sitabkhan, A.E. Koch // Curr. Gene Ther. – 2008. – Vol. 8. – P. 24–41.
41. Wu Z. Adeno-associated virus serotypes: vector toolkit for human gene therapy / Z. Wu, A. Asokan, R. J. Samulski // Mol. Ther. – 2006. – Vol. 14. – P. 316–327.
42. Yamada T. Therapeutic Monoclonal Antibodies / T. Yamada // Keio J. Med. – 2011. – Vol. 60 (2). – P. 37–46.
43. Yildirim-Toruner C. Current and Novel Therapeutics in Treatment of SLE / C. Yildirim-Toruner, B. Diamond // J. Allergy Clin. Immunol. – 2011. – Vol. 127 (2). – P. 303–314.
44. Zampetaki A. Profiling of circulating microRNAs: from single biomarkers to re-wired networks / A. Zampetaki, P. Willeit, I. Drozdov [et al.] // Cardiovascular Research. – 2012. – Vol. 93. – P. 555–562.
45. Zhou Q. In vivo reprogramming of adult pancreatic exocrine cells to beta-cells / Q. Zhou, J. Brown, A. Kanarek [et al.] // Nature. – 2008. – Vol. 455. – P. 627–632.