Вирусные гепатиты (ВГ) – группа острых инфекционных заболеваний человека, которые вызываются различными вирусами, имеют разнообразные механизмы передачи, особенности клиники, разные исходы. Все эти вирусы являются облигатно гепатотропными; поражение печени занимает центральное место в патогенезе и клинической картине этих заболеваний.

На основании комплекса клинико-эпидемиологических исследований в сочетании с лабораторными методами диагностики в настоящее время различают ВГ A, B, C, D, E, G, а также недифференцированные ВГ, обозначаемые как «гепатиты ни A, ни G». До настоящего времени роль отдельных вирусов (HGV, TTV, SEN и NV-f) и их сочетаний в развитии поражения печени не вполне ясна и требует дальнейшего изучения.

ВГА и ВГE относятся к энтеральным гепатитам, имеют фекально-оральный механизм передачи; ВГB, ВГC, ВГD и ВГG образуют группу парентеральных гепатитов. В последние годы открыты новые вирусы: ТТV, SEN и NV-f, облигатная гепатотропность которых устанавливается.

ВГА

ВГА (историческое название – болезнь Боткина, инфекционный гепатит, эпидемический гепатит) – типичная острая кишечная вирусная инфекция с развитием воспалительного заболевания паренхимы печени, клинически нередко сопровождается желтухой и гепатоспленомегалией. По данным ВОЗ, ежегодно в мире ВГА заражается и болеет около 1,5 млн человек. Однако есть все основания полагать, что фактическая заболеваемость данной инфекцией в несколько раз выше.

Проблема ВГА в настоящее время сохраняет свою актуальность по причине убиквитарного распространения, тесной взаимосвязи путей передачи инфекции и социально-экономических условий в стране, стабильно высокого уровня заболеваемости среди трудоспособного населения. На основании многолетних эпидемиологических наблюдений за ВГА, в частности в странах Восточной Европы, выявлена эволюция проявлений эпидемического процесса данной инфекции, установлены изменения цикличности, сезонности, возрастной структуры, пораженности различных социальных групп. Показана существенная роль лиц, употребляющих наркотики, в формировании заболеваемости ВГА среди взрослых. Все это свидетельствует о высокой эпидемической и социально-экономической значимости ВГА и ВГ в целом.

В то же время проблеме ВГА в последние годы уделяется неоправданно меньшее внимание, чем другим ВГ, и это при том, что заболевание распространено повсеместно и его удельный вес в суммарной заболеваемости ВГ в различных регионах мира колеблется в широких пределах. В странах Европы и США его доля составляет от 10 до 30%, а в развивающихся странах Азии, Африки и Латинской Америки, эндемичных по ВГА, – 70–80%. Несмотря на то что в последние годы в Украине, России и других странах СНГ зарегистрирована низкая заболеваемость ВГА, эпидемиологическая ситуация продолжает оставаться напряженной. Уровень заболеваемости ВГА в структуре острых ВГ занимает лидирующее положение (свыше 50%).

На современном этапе эпидемический потенциал ВГА остается значительным, сохраняется угроза возникновения эпидемических вспышек, нарастает число летальных исходов в результате наслоения ВГА на другие заболевания, повреждающие печень, а также отмечается учащение случаев аутоиммунных гепатитов после перенесенного ВГА у лиц с предрасположенностью к аутоиммунным реакциям.

Этиология и эпидемиология

Возбудителем ВГА является Hepatitis А virus (HAV; старое название – энтеровирус-72), впервые идентифицированый S.M. Feinstone в 1973 г. у экспериментально зараженного добровольца.

Согласно современной классификации, вирус относится к роду Hepatovirus в составе семейства Picornaviridae (pico – маленький, rna – РНК как единственный носитель генетической информации).

Известно существование 7 генотипов (I–VII) и нескольких подтипов HAV. Проведенные нами исследования позволили выявить в Украине 2 его генотипа: 1А и 3А (Малый В.П. и соавт., 2011). Причем заболевание протекает более тяжело у пациентов с генотипом HAV 3А.

Несмотря на существование различных изолятов, известен только один серотип вируса HAV, имеющий один и тот же антиген, – HAAg. А это значит, что после перенесенной инфекции развивается достаточный перекрестный протективный иммунитет. Он предохраняет от последующих заражений возбудителем независимо от его географического происхождения.

По данным электронной микроскопии и морфологических исследований, элементарная частица зрелого HAV представляет собой круглое тело диаметром 27–30 нм в форме многогранника, не имеющее сердцевины и лишенное наружной оболочки (см. рисунок).

Геном HAV содержит 3 функциональных региона, кодирующих полипептиды Р1, Р2 и Р3 (Roeskert R.R., Wimmer E., 1984).

Изучение генетического разнообразия HAV имеет большое значение для эпидемиологии ВГА. Так, в частности, в Европе (на юге Италии) 84% случаев ВГА связаны с генотипом 1А и 16% – с генотипом 1В (генотипирование проводили по регионам VP3–VP1 и VP1/2А; M. Chironna et al., 2003). В Сибири (Россия), например, во всех трех охваченных исследованиями городах присутствовали варианты HAV, близкие как к европейским (78,3%), так и дальневосточным (21,7%) субтипам (Терновой В.А. и соавт., 2006). Однако все обнаруженные варианты вируса относились к генотипу 1А. С целью изучения генетического разнообразия HAV определялись нуклеотидные последовательности функциональных регионов VP1 и VP1/2А геномной РНК HAV.

При очевидной простоте строения вирус обладает высочайшей степенью паразитизма, поскольку использует для воспроизведения клеточные материалы и энергетические ресурсы. Такой процесс ведет к гибели клетки или глубокому нарушению ее функций.

Поскольку ВГА – строго антропонозная инфекция, поддержание возбудителя ВГА в природе может быть обусловлено только его стабильной циркуляцией в человеческой популяции и высокой устойчивостью во внешней среде.

HAV более устойчив к неблагоприятным факторам внешней среды, чем типичные энтеровирусы. Он считается одним из наиболее устойчивых к внешним факторам воздействия вирусов человека.

HAV способен длительно сохранятся в воде (3–10 мес), почве и экскрементах (до 1 мес), а также на предметах хозяйственного обихода. В течение по крайней мере 1 мес после высушивания на твердой поверхности в условиях обычного помещения (25 оС и 42% влажности) вирус остается инфекционным. Он устойчив к действию кислот и жирорастворителям, таким как эфир, хлороформ, фреон и др. Может сохранятся при температуре +4 оС в течение как минимум нескольких месяцев, в замороженном состоянии – при –20 оС в течение нескольких лет. Это свидетельствует о длительности сохранения HAV в воде, пищевых продуктах, сточных водах и других объектах внешней среды. В то же время при кипячении вирус разрушается в течение 5 мин. При 60 оС он полностью сохраняется в течение часа и лишь частично инактивируется за 10–12 ч. Эффективным методом стерилизации материалов, содержащих вирус ВГА, является автоклавирование (20 мин при 120 оС).

При концентрации хлора 0,5–1,0 мг/л и рН 7,0 возбудитель выживает в течение 30 мин и более, что обусловливает его способность сохраняться определенное время в водопроводной воде. Хлорамин в концентрации 2,0–2,5 мг/л разрушает вирус в течение 15 мин, перманганат калия (30 мг/л) – 5 мин, 3% формалин – 5 мин. Ультрафиолетовое облучение инактивирует вирус через 60 с.

ВГА – широко распространенная контагиозная инфекция, встречается практически повсеместно. Однако интенсивность распространения варьирует в очень широких пределах: от единичных случаев за год в странах с высоким социально-гигиеническим уровнем жизни населения до нескольких тысяч на 100 тыс. жителей в развивающихся странах.

В некоторых регионах распространенность ВГА настолько велика, что к пятилетнему возрасту практически все дети имеют антитела к HAV. Это в значительной мере зависит от условий жизни и уровня санитарной культуры населения.

Результаты математического моделирования показывают, что средний уровень заболеваемости антропонозными инфекциями в ближайшем будущем, с учетом динамики изменений в демографической структуре населения, может вернуться к значениям 80-х годов прошлого столетия (Герасимов А.Н. и соавт., 2010).

Источником инфекции (единственным) являются больные, в фекалиях которых обнаруживается HAV. В первую очередь это пациенты с безжелтушной, субклинической и инаппарантной формами инфекции, больные в инкубационном, продромальном периодах и в начальной фазе периода разгара болезни.

В связи с существенно более частым развитием безжелтушных и стертых форм, которые в своем большинстве остаются нераспознанными, для оценки истинного распространения ВГА используют результаты эпидемиологических исследований взрослой части населения с индикацией анти-HAV IgG.

В фекалиях больных HAV в большом количестве (пик экскреции) появляется за 10–14 дней до начала желтухи (то есть в период инкубации и еще некоторое время). Фаза активной репликации и выделения вируса большей частью не превышает 2–3 нед.

В небольших концентрациях HAV обнаруживается в крови и в период вирусемии; кровь больного в такой ситуации представляет опасность для здорового человека. В незначительных количествах возбудитель выделяется с мочой.

ВГА является инфекцией с фекально-оральным механизмом заражения (более чем в 95% случаев), который определяет активное распространение инфекции среди населения.

Пути передачи инфекции:
• водный;
• пищевой;
• бытовой.

На разных территориях значимость путей передачи инфекции различная.

Факторами передачи, как и при всех кишечных инфекциях, служат различные пищевые продукты, не подвергающиеся термической обработке, вода, тесный контакт с больным (грязные руки).

Заражение человека происходит естественным для вируса ВГА путем: через рот, при потреблении контаминированной воды (главный путь), пищи или контактным путем (дополнительный путь). Эпидемический процесс поддерживается активностью водного пути передачи инфекции на фоне острой проблемы обеспечения доброкачественной питьевой водой (Курганова Т.Ю., 2012). Доля подобных путей передачи вируса ВГА составляет соответственно 62,6; 4,4 и 33,0% (Малышев В.В. и соавт., 2005). Повышенная заболеваемость и крупные вспышки ВГА связаны с загрязнением контаминированными фекалиями водоемов, являющихся источниками водоснабжения, или с попаданием сточных вод в водопроводную сеть. Установлена сильная корреляционная прямая связь между уровнем заболеваемости ВГА и качеством воды (Курганова Т.Ю., 2012).

Пищевые вспышки ВГА регистрируются не часто, хотя благодаря средствам массовой информации некоторые из них стали широко известными. Продукты питания, которые не проходят температурную обработку и на которые может попасть вирус из контаминированной среды, являются важным путем передачи инфекции. Установлены факты заражения посредством салатов и винегретов. В связи с этим высказывается мнение о важнейшей роли так называемого плодово-ягодно-овощного фактора как пускового механизма при формировании летне-осеннего подъема заболеваемости (хотя, очевидно, этот фактор может действовать и в другое время года). Существенной причиной локальных эпидемических и эндемических вспышек ВГА во многих странах считают употребление морепродуктов, сырых или недостаточно проваренных моллюсков. Это связано с тем, что моллюски фильтруют большое количество воды, вследствие чего в их организме могут накапливаться химические вещества, бактерии, а также вирусы в высокой концентрации. Возможно также заражение овощей и ягод при использовании в качестве удобрения фекалий человека. В таких случаях передаче HAV могут способствовать замороженная клубника, мороженое.

Инфекция легко передается при личных контактах: в дошкольных детских учреждениях, а также в коллективах с тесными контактами между их членами. Инфицирование рук чаще всего происходит в местах общественного пользования, в результате контакта с загрязненными дверными ручками и т. д.

Восприимчивость населения к ВГА почти абсолютная. Детей в возрасте до одного года ВГА обычно не поражает, так как большинство из них имеют материнские антитела. При низком уровне санитарно-гигиенических условий в эпидемический процесс вовлекаются в основном дети дошкольного возраста и школьники младших классов.

С возрастом число иммунных лиц к HAV увеличивается, и поэтому в 90-х годах в Европейской части бывшего СССР люди к 30-летнему возрасту приобретали антитела к HAV в 80% случаев (Мукомолов С.Л., Шляхтенко Л.И., 1999). В некоторых странах Африки с очень высокой интенсивностью заражения к 4–6 годам почти все дети имеют антитела к HAV.

Для ВГА характерна сезонность: в странах с умеренным климатом доминирует выраженная осенне-зимняя сезонность. Продолжительность сезонного подъема составляет от 4 до 6 мес с пиком заболеваемости в октябре-ноябре. Начало подъема заболеваемости приходится на сентябрь и даже август (в годы с максимальным уровнем заболеваемости). В гиперэндемичных регионах субтропического и тропического поясов сезонные колебания не наблюдаются.

После перенесенного ВГА остается прочный и длительный (пожизненный) иммунитет. Повторные случаи заболевания встречаются редко. Число иммунных нарастает к 30 годам. В настоящее время получены данные о длительном носительстве вируса и возможной хронизации процесса.

Патогенез

Заражение человека ВГА происходит энтерально. С инфицированной пищей или водой возбудитель попадает в желудок и тонкую кишку. Некоторые специалисты предполагают, что первичными местами размножения вируса могут являться ротоглотка и, возможно, слюнные железы и прилегающие к ним лимфатические узлы. Существуют данные о том, что первичное накопление вируса происходит в энтероцитах и клетках лимфатических узлов. Из кишечника вирус проникает в портальный кровоток, а затем – в печень, в которой происходит его репликация в цитоплазме.

Все это происходит в инкубационный период. В дальнейшем в этот же период развивается первичная генерализация инфекции; в крови возбудитель может обнаруживаться за 1–2 нед до появления первых клинических симптомов и в течение первой недели болезни. Максимальная концентрация вируса в крови больного выявляется в конце инкубации и в течение всего продромального периода. В этот период HAV выделяется с фекалиями. Наиболее выраженная вирусемия совпадает с началом клинических проявлений болезни, сопровождающихся развитием токсического синдрома.

Вирусемия характеризуется повторным активным попаданием возбудителя в эпителиальные клетки печени, где вирус активно размножается. Непосредственное проникновение вируса в гепатоциты, как полагают, связано с наличием на их мембране соответствующих рецепторов. Именно их вариабельностью можно объяснить различия индивидуальной восприимчивости к HAV-инфекции. Следует отметить, что в отличие от других пикорнавирусов HAV имеет большое количество неспецифических рецепторов. Поэтому репликация вируса может происходить не только в клетках печени, но и в энтероцитах, клетках желчевыводящих путей.

Дочерние вирусные клетки из разрушенных гепатоцитов кроме крови попадают в желчные канальцы, далее поступают в кишечник и выделяются с фекалиями во внешнюю среду. Часть вирусных частиц проникает в кровь, что приводит к появлению симптомов интоксикации в продромальный период. На стадии первичной репликации отчетливых повреждений гепатоцитов не обнаруживается.

HAV является цитопатогенным возбудителем, вызывая деструкцию печеночных клеток. Его внедрение в гепатоциты приводит к нарушению внутриклеточных метаболических процессов, в том числе в мембранах печеночных клеток. В настоящее время все больше полагают, что изменения в гепатоцитах вызываются не только непосредственным действием самого вируса, но и поражением инфицированных клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами. Экспериментальные данные показывают, что при развитии инфекции вырабатывается интерферон, образуются цитотоксические Т-клетки, специфичные к вирусу, играющие важную роль в элиминации инфекционного агента. Под действием вируса видоизменяется структура клеток, они становятся чужеродными и разрушаются цитотоксическими Т-лимфоцитами. Иммуноопосредованный цитолиз преобладает в период разгара инфекции. В этой стадии наблюдаются воспалительные и некробиотические процессы, происходящие в перипортальной зоне печеночных долек и портальных трактах.

Цитолитический синдром (является ведущим) характеризуется дистрофией и некрозом гепатоцитов с переходом материала этих клеток в кровь.

Таким образом, основными моментами патогенеза HAV-инфекции являются:
• вирусемия с тропностью возбудителя к печеночной ткани;
• репликация вируса в гепатоцитах;
• изменения в энтероцитах с нарушением внутриклеточных метаболических процессов, которые обусловлены цитопатогенным действием HAV и цитотоксическими Т-лимфоцитами;
• высокая иммуногенность вируса с активацией всех звеньев иммунной системы;
• быстрая санация организма без формирования вирусоносительства и хронизации процесса.

Патоморфология печени

Патогистологические изменения, выявленные в биоптатах печени больных ВГА, аналогичны таковым при других острых ВГ, отличие состоит лишь в меньшей степени выраженности некроза, основная масса гепатоцитов остается неповрежденной.

В зоне внедрения и размножения вируса наблюдается некроз паренхиматозных клеток и гистиоцитарная воспалительная инфильтрация, локализующаяся перипортально с зонами некроза (фокальный, пятнистый, реже – зональный тип). Фокальный и пятнистый некроз наблюдаются преимущественно при легких, безжелтушных и желтушных, формах болезни. При зональном некрозе, соответствующем среднетяжелому течению, поражаются уже не отдельные гепатоциты, а участки печеночной ткани разных размеров. Некроз нередко сочетается с портальной лимфоцитарной инфильтрацией, в отдельных случаях возможно даже разрушение пограничной пластинки.

В тяжелых случаях отмечаются обширные сливные некрозы, сопровождающиеся нарушением тканевой структуры печени, с минимальной выраженностью регенеративных процессов.

Гистологические изменения в печени в фазе разгара заболевания включают:
• гидропическую баллонную дистрофию и некрозы гепатоцитов;
• апоптозные тельца, сходные с тельцами Каунсильмена;
• эндофлебит центральных венул;
• мононуклеарную инфильтрацию портальных трактов (в составе инфильтрата преобладают цитотоксические лимфоциты и натуральные киллеры) с сегментарным разрушением пластинки и паренхимы долек. Клетки Купфера увеличены в размерах, содержат липофусцин и клеточный детрит.

Клиника

ВГА, как и другие ВГ, имеет широкий диапазон клинических проявлений. Он может протекать манифестно – с развитием желтухи и без нее, со стертыми формами, без клинических проявлений – субклинически и инаппарантно (см. таблицу).

Желтушная форма ВГА

Для манифестной (типично желтушной) формы ВГА характерна четкая последовательная смена следующих периодов:
• инкубационного;
• продромального (преджелтушного);
• разгара (желтушного), в котором выделяют фазы нарастания, максимального развития и уменьшения желтухи;
• восстановительного и наступления реконвалесценции.

Варианты трактовки сочетаний маркеров инфицирования ВГ

Форма ВГ	Клинические признаки		Лабораторные признаки
	Желтуха	Другие симптомы	Биохимические нарушения	Специфические маркеры инфекции
Желтушная	+	+	+	+
Безжелтушная	–	+	+	+
Бессимптомная (субклиническая)	–	–	+	+
Инаппарантная	–	–	–	+

Инкубационный период

Его продолжительность колеблется от 7 до 50 дней, чаще всего – 15–25 дней. В последней трети инкубации происходит наиболее интенсивная репликация и элиминация вируса, и инфицированные в этот период представляют эпидемиологическую опасность для окружающих.

Продромальный (преджелтушный) период

Заболевание начинается обычно остро: температура тела повышается до 38–39 оС, появляется озноб, головная боль, общая слабость, недомогание, ломота в мышцах, суставах и костях, нарушение сна (сонливость с поверхностным сном). Одновременно или на этом фоне появляются диспепсические расстройства, которые проявляются:
• ухудшением аппетита, вплоть до полного его отсутствия;
• потерей вкусовых качеств пищи;
• непереносимостью сигаретного дыма;
• неприятными ощущениями, чувством тяжести в правом подреберье и эпигастрии, иногда тупыми болями;
• горечью во рту;
• подташниванием или тошнотой;
• иногда рвотой, чаще возникающей после приема пищи;
• дисфункцией кишечника (послаблением или задержкой стула).

У всех больных при объективном обследовании отмечается обложенность языка, увеличение печени, которая выступает из-под края реберной дуги как минимум на 1–2 см, слегка чувствительна при пальпации, мягкой консистенции. Отмечается увеличение селезенки, в основном по данным перкуссии.

Такое состояние соответствует фазе наибольшей активности инфекционного процесса, подтверждаемой наибольшей концентрацией вируса в фекалиях.

Выделяют несколько вариантов преджелтушного периода ВГА:
• гриппоподобный, характеризующийся ознобом, головной болью, ломотой в теле, заложенностью носа, покашливанием, першением в горле;
• диспепсический, проявляющийся снижением аппетита, вплоть до полного его отсутствия, тошнотой, иногда рвотой, запором или послаблением стула, горечью во рту, отрыжкой, чувством тяжести или болями в эпигастрии и/или правом подреберье (диспепсические расстройства при ВГА являются не следствием воспалительного процесса в пищеварительном тракте, а результатом генерализованного инфекционно-токсического поражения пищеварительной системы);
• астеновегетативный, для которого характерны общая слабость, разбитость, недомогание, раздражительность, снижение работоспособности, бессонница или сонливость;
• смешанный с сочетанием вышеперечисленных симптомов заболевания;
• латентный, при котором желтушная окраска склер и кожи является первым клиническим проявлением болезни, встречается в 2–5% случаев;
• абдоминальный – наблюдается исключительно у детей: появляются нарастающие боли в животе, напоминающие симптомы развития острого живота и сохраняющиеся в течение 1–2 дней, впоследствии самостоятельно проходящие.

В редких случаях развивается синдром, подобный сывороточной болезни (кожные высыпания, артралгии, симметричная артропатия, полимиозит).

Среди заболевших ВГА чаще наблюдается смешанный вариант преджелтушного периода (наиболее распространен гриппоподобно-диспепсический).

Преджелтушный период обычно не превышает 3–7 дней; нормализуется температура тела. В конце этого периода у большинства больных в случае развития желтушной формы отмечается потемнение мочи и посветление кала (холурия и ахолия). Однако эти симптомы могут быть кратковременными и остаться незамеченными. Выявляется уробилинурия; за 5–7 дней до появления желтухи отмечается повышение активности индикаторных ферментов, аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ).

Потемнение мочи и посветление кала иногда является первым признаком начала ВГА.

Желтушный период

Переход от преджелтушного периода к желтушному происходит плавно. Потемнение мочи и желтушность склер свидетельствуют об окончании преджелтушного и наступлении желтушного периода. Нередко желтуха появляется сразу после снижения температуры тела, но возможны 2–3 безлихорадочных дня до ее появления. Желтуху прежде всего можно заметить на слизистой оболочке ротовой полости (под уздечкой языка) и на склерах, а затем – на кожных покровах. Очень характерным для ВГА является то, что с появлением желтухи общее состояние пациентов улучшается – купируются все симптомы преджелтушного периода. Улучшение самочувствия обычно фиксируется с первого дня, реже – спустя 2–3 дня после появления желтухи. Такое течение заболевания характерно для детей и взрослых и соответствует снижению интенсивности инфекционного процесса, уменьшению репликации вируса. Однако диспептические симптомы (снижение аппетита, подташнивание или тошнота, чувство тяжести в правом подреберье) в большинстве случаев сохраняются дольше, или даже возможно повышение их интенсивности.

Желтуха нарастает быстро, в течение недели обычно достигает максимума, в последующем около недели остается на одном уровне, а затем ее интенсивность снижается. Нередко желтуха нарастает острым пиком, за 1–2 дня достигает максимума (в отличие от ВГВ, при котором желтуха может нарастать в течение 2–3 нед). В фазу нарастания желтухи может отмечаться преходящий кожный зуд. Средняя продолжительность желтушного периода редко превышает 2 нед. Восстановление желчеотделения с посветлением мочи и появлением окрашенного кала соответствует пигментному кризу. В острый период могут наблюдаться кореподобные или сходные с крапивницей кожные высыпания (Шульпекова Ю.О., 2005).

В желтушной фазе самочувствие больных остается удовлетворительным. Гипербилирубинемия при ВГА не достигает, как правило, большой интенсивности и обусловлена преимущественно связанной фракцией. По сравнению с нормой уровень билирубина увеличивается в 4–6 раз.

Наряду с желтухой в период разгара при обследовании пациента отмечаются астенизация, глухость сердечных тонов, обложенность языка, а также увеличение печени, которая уплотнена, чувствительна при пальпации. Гепатомегалия сохраняется в течение всего желтушного периода. Более чем у 1/3 больных наблюдается увеличение селезенки. Непостоянным признаком болезни могут быть увеличенные лимфатические узлы заднешейной группы. Сохраняется и значительная гиперферментемия с преимущественным повышением активности АЛТ по сравнению с АСТ, коэффициент де Ритиса <1. Это свидетельствует о незавершенности цитолитического процесса в гепатоцитах.

Нарушение белково-синтетической функции печени отражает изменение показателей коллоидных проб – повышение показателя тимоловой пробы, которое может наблюдаться длительное время и в период реконвалесценции, снижение уровня альбумина в крови, а также уменьшение протромбинового индекса. При анализе крови отмечаются нормоцитоз или лейкопения, относительный лимфоцитоз; СОЭ в пределах нормы.

При ВГА, в отличие от ВГВ, преобладают легкие формы болезни: желтушная и безжелтушная; среднетяжелые формы встречаются менее чем у 1/3 пациентов, тяжелые – в 0,1–0,3% (Соринсон С.Н., 1997). Хотя возможно преобладание и среднетяжелых форм во всех возрастных группах (Чуйкова К.И. и соавт., 2008).

HAV-инфекция может стать причиной фульминантного гепатита, при котором происходит быстрая массовая гибель гепатоцитов вследствие некроза, и развития острой печеночной недостаточности (ОПН) с трансформацией в церебральную недостаточность (Masada C.T. et al., 1993; Надинская М.Ю., 2004), которая обусловлена непосредственно нарушением дезинтоксикационных процессов. Клиническое состояние больных с ВГА, связанное с ОПН, требует неотложной трансплантации печени, так как процесс прогрессирует чрезвычайно быстро. Выживаемость у пациентов с ВГА почти в 4 раза выше, чем с ВГВ (Schiodt F.V. et al., 2003).

Клинически HAV-инфекция протекает тяжелее у взрослых, чем у детей. Бессимптомное течение у взрослых и детей встречается практически с одинаковой частотой. Частота летальных исходов увеличивается в пожилом возрасте (Willnez I.R. et al., 1998).

Холестатический вариант течения ВГА более характерен для пациентов старшего возраста и при микст-гепатитах (Чуйкова К.И. и соавт., 2008). При этом средняя продолжительность желтушного периода у таких пациентов составляет более 6 нед. Повышенное содержание билирубина в сыворотке крови в отдельных случаях сохраняется в течение 5 мес.

Послежелтушный (восстановительный) период

При ВГА послежелтушный период характеризуется достаточно быстрым обратным развитием клинических и биохимических признаков болезни, нормализуются размеры печени, ликвидируются астеновегетативные нарушения. Восстанавливаются показатели пигментного обмена, несколько позже – осадочных проб, еще позднее нормализуются показатели активности АЛТ. У подавляющего большинства пациентов (90%) наблюдается нормальная (естественная) реконвалесценция, когда клиническое выздоровление наступает в пределах 3–4 нед от начала заболевания. На всем протяжении восстановительного периода в крови обнаруживаются анти-HAV IgM. В период рецидивной волны в фекалиях выявляют HAAg. У отдельных больных, преимущественно с отягощенным преморбидным фоном, восстановительный период затягивается до 3–4 мес (затянувшаяся реконвалесценция). У них наступают обострения, проявляющиеся ухудшением клинических и лабораторных показателей, рецидивы, характеризующиеся повторными клинико-биохимическими изменениями.

Рецидивирующий гепатит. ВГА среди всех острых ВГ является основным этиологическим фактором при этом варианте течения. У взрослых рецидивы наблюдаются примерно в 0,6% случаев, у детей они регистрируются чаще. Рецидивы возникают с интервалом 30–90 дней и характеризуются прежде всего повторным нарастанием АЛТ. В одних случаях рецидивы бывают ферментативные, диагностируемые только на основании повторных нарастаний АЛТ без клинических проявлений, в других – развивается клиническая картина болезни, напоминающая таковую при первой атаке с повторным выделением вируса. Клинико-лабораторные признаки появляются у больных повторно на фоне разрешения острого гепатита или уже после клинического выздоровления. Гистологические признаки соответствуют таковым при самоограничивающемся течении гепатита.

Известны случаи длительного (до 5–6 мес, а иногда и более) сохранения патологически высокой активности трансаминаз в сочетании с патоморфологическими изменениями печеночной ткани, что свидетельствует о возможности развития затяжных форм инфекционного процесса.

Безжелтушная форма ВГА

Клинически и лабораторно безжелтушная форма ВГА характеризуется теми же признаками, что и желтушная, однако гипербилирубинемия отсутствует, и это значительно затрудняет диагностику. Клинические симптомы безжелтушной формы соответствуют проявлениям преджелтушного периода циклически протекающей желтушной формы.

Осложнения и исходы

В острый период заболевания редким осложнением является фульминантный гепатит. В стадии реконвалесценции могут манифестировать воспалительные процессы в желчевыводящих путях – дискинезия желчных путей, холециститы, обострения хронических заболеваний гепатобилиарной системы. Холангиты и панкреатиты возникают после ВГА крайне редко. Иногда после перенесенной болезни проявляется болезнь Жильбера.

К настоящему времени получены данные, которые свидетельствуют о том, что HAV, как и другие облигатно-гепатотропные вирусы, может вызывать развитие аутоиммунного гепатита-1 (АИГ-1) с появлением антител к гладкомышечным элементам печени. Причем HAV может запускать АИГ у лиц с предрасположенностью к аутоиммунным реакциям и в отсутствие персистенции агента.

В заключение следует отметить, что полное восстановление размеров и функции печени, а также состояния организма происходит не ранее, чем через 4–6 мес от начала заболевания. И хотя ВГА не связан с развитием хронического гепатита, период поздней реконвалесценции может затягиваться до 6–8–15 мес, протекать волнообразно, с ферментативными, реже – клиническими обострениями, астеническим синдромом, функциональными расстройствами пищеварительной системы, дисхолией.

Диагностика

Диагноз ВГА базируется на комплексе эпидемиологических (возникновение в сроки инкубационного периода, установленного для этой болезни), клинических данных и результатов лабораторного обследования пациентов. Подтверждает наличие ВГА обнаружение в фекалиях больного возбудителя или анти-HAAg.

В крови вирус можно обнаружить в первые 4 сут после появления признаков болезни, его исчезновение происходит в период роста активности ферментов печени.

В последние годы для индикации HAV-инфекции, определения вирусной РНК в фекалиях и крови высокочувствительными методами исследования является метод молекулярной гибридизации, ПЦР, особенно в начальный период заболевания.

В клинической практике для подтверждения диагноза ВГА основное значение имеет определение в крови ранних специфических анти-HAV IgM к капсиду вируса методом ИФА.

Лечение

Согласно приказу МЗ СССР № 408 от 12 июля 1986 г., который до настоящего времени действует в Украине, пациентов с ВГА госпитализируют в стационар. Однако в связи с учетом преимущественно легкого течения болезни, ограниченным контагиозным периодом, отсутствием угрозы хронизации процесса, согласно приказу МЗ Украины № 237 от 30 июля 1996 г. «Про затвердження порядку організації стаціонарів вдома для дорослих, хворих на легкі форми вірусного гепатиту А», больных с легкими формами можно лечить на дому. Вопрос о госпитализации решается индивидуально с учетом общего состояния пациента, отсутствия отягощенного преморбидного фона, а также возможности обеспечения рационального питания, ухода и соблюдения эпидрежима. Лиц декретированной группы старше 35 лет с выраженной интоксикацией, сопутствующими заболеваниями целесообразно госпитализировать в инфекционный стационар.

Лечение пациентов с ВГ, в том числе и ВГА, должно быть направлено на уменьшение интоксикации, снижение функциональной нагрузки на печень, предупреждение генерализованного некроза гепатоцитов.

Необходимости назначения противовирусной терапии при ВГА, в связи с ранним спонтанным разрешением инфекционного процесса и отсутствием вероятности хронизации, не возникает. Поэтому препараты интерферона (ИФН) или индукторы эндогенного ИФН при обычном течении не назначаются.

При легкой форме ВГА лечение ограничивается базисной терапией, включающей в себя полупостельный режим с постепенным расширением двигательной активности при наступлении пигментного криза: строгое соблюдение общегигиенических правил, в том числе гигиены полости рта, кожи (в случаях упорного кожного зуда показаны протирания кожи раствором пищевого уксуса в разведении 1:2, 1% раствором ментолового спирта, горячий душ на ночь). Необходим контроль за суточным балансом жидкости, регулярностью стула. Задержка стула способствует усилению кишечной аутоинтоксикации. В таком случае больным показаны слабительные средства растительного происхождения: сульфат магния в дозе 10–15 г или пищевой сорбит в дозе 15–30 г на ночь. Калорийная диета должна соответствовать физиологической норме. Больным назначают стол № 5.

Из рациона исключаются маринады, острые, соленые, жареные и копченые блюда, острые приправы, чеснок, редька, редис, шоколад, тугоплавкие жиры (свиное сало, бараний жир), жирные сорта мяса. Исключается алкоголь. В количественном отношении (объем пищи) пациент должен руководствоваться своим аппетитом. Частота приема пищи (в теплом виде) – 5–6 раз в день. В целях детоксикации количество свободной жидкости увеличивается до 1,5–2 л в сутки. Рекомендуется обильное питье: некрепко заваренный чай с молоком, медом, вареньем, отвар шиповника, свежеприготовленные фруктовые и ягодные соки, компоты, морс, щелочные минеральные воды. Показаны овощи и фрукты (капуста, кабачки, арбузы, тыква, яблоки и др.).

При легких формах заболевания кроме охранительного режима и диетического питания показано применение комплекса витаминов в среднетерапевтических дозах. Дополнительно может быть назначен рутин с аскорбиновой кислотой (аскорутин по 1 таблетке 3 раза в день).

Больным со среднетяжелой и тяжелой формой ВГА целесообразно назначение диеты № 5а, которая после пигментного криза заменяется диетой № 5. В диете № 5а все блюда подают в протертом виде, содержание жиров ограничивается до 50–70 г, поваренной соли – до 10–15 г. Энергетическая ценность употребляемой пищи колеблется от 2 500 до 2 800 ккал.

Основным направлением терапии является дезинтоксикация. При среднетяжелом течении дезинтоксикационную терапию проводят преимущественно энтерально, при помощи обильного употребления компотов из сухофруктов и других жидкостей. Если больной не может принимать жидкость внутрь, то назначаются внутривенные капельные инфузии. Инфузионно-дезинтоксикационная терапия проводится внутривенным капельным введением 5% раствора глюкозы в количестве 800–1 200 мл с инсулином (1 ЕД на 4 г глюкозы) и аскорбиновой кислотой 5% – 5 мл 2 раза в сутки с добавлением 20–30 мл рибоксина. В качестве средств неспецифической детоксикации можно использовать неогемодез по 400 мл через день внутривенно капельно.

При среднетяжелых формах дополнительно к вышеуказанным средствам для усиления пищеварительной функции желудка и поджелудочной железы назначают ферментные препараты (панкреатин, креон, мезим форте, фестал, энгистал, панзинорм, зимоплекс, абомин и др.), которые применяют во время или непосредственно после приема пищи.

Хороший дезинтоксикационный эффект достигается назначением энтеросорбентов. Среди различных групп энтеросорбентов заслуживают внимания препараты IV поколения (полисорб, атоксил и др.). Их можно применять при наличии холестатического компонента, аллергии, поражении поджелудочной железы.

В случае резкого снижения аппетита с энергетической целью применяют концентрированные растворы глюкозы (10–20%) с инсулином в сочетании с панангином (10–20 мл), хлоридом калия (3% раствор в количестве 50 мл на 400 мл раствора глюкозы). Вместо глюкозо-калиевых смесей можно вводить раствор Лабори (10% раствор глюкозы – 400 мл, калия хлорид – 1,2 г, кальция хлорид – 0,4 г, магния сульфат – 0,8 г).

При развитии тяжелых форм инфекции неспецифическая дезинтоксикационная терапия усиливается: кроме энтеросорбентов назначаются 5% раствор альбумина, плазма или протеин (по 250–500 мл) в течение суток вводится трижды. Внутривенное капельное введение жидкости увеличивается до 2 л и более в сутки. Неогемодез вводят ежедневно, но не более 400 мл/сут в течение 3–4 дней подряд. В случае полного отсутствия аппетита используют концентрированные полиионные энергетические растворы, аминокислотные смеси (аминостерил, гепастерил и др.), предназначенные и для лечения больных с печеночной недостаточностью. Внутривенно вводятся витамины (раздельно или в комплексном препарате эссенциале по 20 мл 2 раза в сутки в 250 мл 5% раствора глюкозы со скоростью 40–50 капель/мин). Назначается гипербарическая оксигенация крови (ГБО) 1–2 раза в сутки в течение 7–10 дней (сеанс по 45 мин).

Возникновение отечноасцитического синдрома требует коррекции водно-электролитного баланса и белкового состава крови. Дефицит белков плазмы восполняется введением концентрированных растворов альбумина, плазмы (10–20%). Ограничивают поступление в организм хлорида натрия как с пищей, так и с инфузионными растворами до 5 г в сутки. Больным назначают калийсодержащие растворы, особенно глюкозо-калиевые. Показаны калийсберегающие мочегонные средства – антагонисты альдостерона (верошпирон по 100–150 мг/сут, спиронолактон, альдактон) и производные птеридина (триампур). При отсутствии эффекта назначают фуросемид (лазикс) по 40 мг/сут 2–4 раза в неделю с последующим уменьшением дозы по мере улучшения состояния больного.

В случае затяжного течения при задержке нормализации биохимических показателей крови назначают гепатопротекторы, антиоксидантные средства: производные силимарина (легалон по 70 мг 3 раза в сутки в капсулах, карсил по 1–2 драже (35–70 мг) 3 раза в сутки, силимарин по 35–70 мг 3 раза в сутки в капсулах после еды), препараты из экстрактов растений (гепалив, гепатофальк, гепабене), эссенциале по 2 капсулы 3 раза в сутки во время еды, рибоксин, оротат калия. Целесообразна ГБО крови. В период реконвалесценции добавляют желчегонные средства: отвары бессмертника, кукурузных рылец и др.

Наличие продолжительной постгепатитной гипербилирубинемии является основанием для использования производных желчных кислот (урсофальк, урсосан или урсолизин), адеметионина (гептрал).

При затяжных (рецидивирующих) формах, течении болезни на фоне сниженной иммунологической реактивности и у ВИЧ-инфицированных, а также наслоении ВГА на хронические заболевания печени, вызванные ВГВ и/или ВГС, показана иммуномодулирующая терапия – индукторы эндогенного ИФН, в частности циклоферона (внутримышечно или внутривенно). Курс лечения зависит от характера заболевания. Согласно инструкции, циклоферон при острых ВГ назначается в разовой дозе 0,25 г; 10 инъекций. На курс лечения – 2,5–5 г.

В случаях гипербилирубинемии с преобладанием непрямой фракции применяется фенобарбитал. Терапию сочетают с ферментными препаратами, регулирующими пищеварительную функцию, на фоне продолжающегося использования энтеросорбентов.

Выписка из стационара проводится при хорошем самочувствии больных, исчезновении всех клинических симптомов, отсутствии желтухи, нормализации билирубинового обмена (допускается превышение нормы не более чем в 1,5 раза), уменьшении размеров печени до нормальных или четко выраженной тенденции к таковому. Повышение активности трансаминаз в 3–5 раз и увеличение вертикального размера печени на 1–2 см не должно являться противопоказанием к выписке.

Диспансерное наблюдение

После выписки из стационара за реконвалесцентом в течение 1 мес через каждые 10–14 дней наблюдает лечащий врач. При отсутствии клинических или биохимических отклонений реконвалесцентов можно снимать с учета. При возникновении признаков обострения необходима повторная госпитализация.

Если пациент лечился на дому, то после выздоровления участковый врач переводит больного для дальнейшего наблюдения в кабинет инфекционных заболеваний. При наличии клинико-лабораторных остаточных явлений реконвалесцент на протяжении 2–3 нед после завершения лечения на дому может считаться временно нетрудоспособным. После этого срока при хорошем самочувствии и нормальных контрольных анализах реконвалесцент выписывается. При затяжной реконвалесценции сроки нетрудоспособности соответственно удлиняются. Все реконвалесценты в течение 3–6 мес нуждаются в освобождении от тяжелых физических нагрузок, учащиеся – от занятий спортом.

В процессе диспансерного наблюдения рекомендуется дальнейшее соблюдение диеты в течение 2–3 мес с постепенным переходом на обычную диету. Необходимо также исключить алкоголь и отказаться от курения.

В течение 6 мес после выписки противопоказаны профилактические прививки, кроме (при наличии показаний) столбнячного анатоксина и антирабической вакцины. Нежелательно проведение плановых операций. Противопоказаны гепатотоксические медикаментозные препараты.

Литература

1. Герасимов А.Н., Брико Н.И., Миндлина А.Я., Полибин Р.В. Демографическая структура населения и динамика заболеваемости // Вестник РАМН. – 2010. – № 11. – С. 34–37.
2. Курганова Т.Ю. Эпидемиология и вакцинопрофилактика гепатита А в Вологодской области // Эпидемиол. и вакцинопроф. – 2002. – № 1 (62). – С. 81–84.
3. Малый В.П., Лядова Т.И., Бойко В.В., Гололобова О.В. Клиническое значение генотипирования облигатно гепатотропных вирусов // Клін. імунологія. Алергологія. Інфектологія. – 2011. – № 6–7 (45–46). – С. 48–53.
4. Малышев В.В., Шляхтенко Л.И., Мукомолов С.А. и др. Эпидемиологическая характеристика гепатита А в Российской Федерации // Материалы VI Всерос. научно-практич. конф. «Вирусные гепатиты – проблемы эпидемиологии, диагностики, профилактики и лечения». – М., 2005. – С. 194, 195.
5. Надинская М.Ю. Фульминантная печеночная недостаточность: современные представления о причинах, патогенезе и подходах к лечению // Хирургия. – 2004. – Т. 6, № 1. – С. 1–9.
6. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. – 2-е изд. – СПб.: Теза, 1997. – 325 с.
7. Терновой В.А., Чаусов Е.В., Бондаренко Т.Ю. и др. Генетическое разнообразие вируса гепатита А в Сибири // Вопросы вирусол. – 2006. – № 1. – С. 23–27.
8. Чуйкова К.И., Катанахова Л.Л., Якимов В.Л. и соавт. Острый гепатит А в Томске в 2005–2006 гг. // Эпидемиол. и инфекц. бол. – 2006. – № 1. – С. 8–10.
9. Шульпекова Ю.О. Острый вирусный гепатит // Лечащий врач. – 2005. – № 2. – С. 20–22.
10. Chironna M., Grottola A., Lanave C. et al. Genetic analysis of HAV strains recovered from patients with acute hepatitis from Southern Italy // J. Med. Virol. – Vol. 70, N 3. – P. 343–349.
11. Masada C.T., Shaw B.W., Jr. Zetterman R.K. et al. Fulminant hepatic failure with massive necrosis as a result of hepatitis A infection // J. Clin. Gastroenterol. – 1993. – Vol. 17, N 2. – P. 158–162.
12. Roeckert R.R., Wimmer E. Systematic nomenclature of picornavirus proteins // J. Virol. – 1984. – Vol. 50, N 3. – P. 957–959.
13. Willner I.R., Uhl M.D., Howard S.C. et al. Serious hepatitis A: an analysis of patients hospitalized during an urban epidemics in the United States // Ann. Intern. Med. – 1998. – Vol. 128. – P. 111–114.