Медикаментозні та вірусні гепатити:
нюанси диференційної діагностики

У сучасних умовах екологічного неблагополуччя лікарям-практикам все частіше доводиться надавати допомогу пацієнтам з гепатитами, причиною яких є не лише відомі вірусні агенти, а й хімічні отрути. Враховуючи особливу важливість вчасного розпізнавання цих захворювань і необхідність невідкладної допомоги хворим, автори вирішили узагальнити диференціювання токсичних, передусім медикаментозних, гепатитів із поширеними вірусними гепатитами.

Токсичні гепатити

вгору

Токсичний гепатит (МКХ-10: К71.0-К71.8) – це ураження печінки, спричинене токсичним агентом: лікарськими засобами, продуктами побутової хімії, пестицидами, професійними шкідливостями та ін.

Важливе місце серед токсичних уражень печінки посідають медикаментозні гепатити. Вони частіше виникають при ентеральному застосуванні лікарських засобів, що пов’язано з особливостями кровопостачання печінки і метаболізму в ній лікарських речовин. Спектр гепатотоксичних препаратів постійно розширюється: у 1991 р. було відомо про 748 таких засобів, у 1992 р. – про 808, у 2000 р. – про 1 121, у 2009 – про 1 412 [1]. Механізми ушко­дження печінкової тканини різні й реалізуються внаслідок прямої токсичної дії на гепатоцити власне лікарських речовин або їхніх метаболітів. Крім того, виділяють ураження печінки, обумовлені ідіосинкразією до медикаментів, вони виникають незалежно від дози прийнятих препаратів.

Найчастіше медикаментозний гепатит можуть спричинювати такі лікарські препарати:

• галотан;
• метилдофа (допегіт);
• ізоніазид, рифампіцин, піразинамід та інші проти­туберкульозні препарати;
• тетрацикліни, монобактами, карбапенеми, полієни та інші антибіотики;
• протигрибкові хіміопрепарати (кетоконазол, флуконазол, ітраконазол);
• сульфаніламіди;
• фенітоїн, вальпроат натрію;
• зидовудин;
• ніфедипін;
• ацетилсаліцилова кислота, парацетамол, ібупрофен, індометацин;
• аміодарон;
• гормональні контрацептиви;
• алопуринол;
• азатіоприн;
• транквілізатори та антидепресанти [2].

Метаболізм ліків відбувається у дві стадії:

• I – стадія печінкової біотрансформації. Метаболіти ліків більш гепатотоксичні, ніж власне фармпрепарати. Їх біотрансформація здійснюється, зокрема, завдяки окислювальним процесам, пов’язаним із мікросомальною фракцією, цитохромом Р450 і ферментами мітохондрій. У разі вживання помірної кількості ліків усі залучені компенсаторні системи підвищують свою активність, проте при захворюваннях печінки їх активність знижується і, таким чином, здатність гепатоцита метаболізувати фармпрепарати порушується.
• II – стадія зв’язування метаболітів ліків першої фази з різними субстратами (глутатіоном, сульфатом, глюкуронідами), які їх знешко­джують. Сполуки, що утворилися, виводяться з жовчю і сечею. Етанол (алкоголь) знижує активність оксидазної системи мікросом, яка метаболізує ліки. Активність цитохрому Р450 значною мірою визначається генетично, що пояснює вибірковий гепатотоксичний ефект у пацієнтів із нестачею цього білка, який бере участь в окислювально-відновних процесах [3]. Розпад і утилізація ліків відбуваються виключно завдяки ферменту цитохрому Р450. Низка гормонів (тестостерон, альдостерон, естрадіол, прогестерон, гідрокортизон) пригнічують метаболічну активність гепатоцита. Ферментативна активність знешко­джувальних систем гепатоцита залежить від попереднього навантаження фармпрепаратами, їх взаємодії і наявності хронічних дифузних захворювань печінки [2].

Ушко­дження паренхіми печінки при алкогольній хворобі, хронічному активному гепатиті вірусної етіології, цирозі печінки, що супрово­джуються істотним зниженням білоксинтезувальної функції, значною мірою впливають на метаболізм фармпрепаратів. Менше порушується утилізація ліків при холестатичному гепатиті та первинному біліарному цирозі, проте при внутрішньопечінковому холестазі сповільнюється виведення ліків і їх шкідливих метаболітів із жовчю.

За способом введення розрізняють три групи фармпрепаратів.

До першої групи належать ліки з високою печінковою екстракцією. Вони мають високий ризик передозування, звичайні дози можуть спричинювати тяжкий токсичний ефект при цирозі печінки, правошлуночковій серцевій недостатності. Таким хворим дози препаратів доцільно зменшувати хоча б удвічі відповідно до зниження печінкового кровоплину [4-6].

Друга група речовин – ліки з низькою печінковою екстракцією. Лише при зниженні метаболічних можливостей гепатоцитів до 70% у крові зростає вміст препаратів цієї групи, тому ризик передозування невеликий, але метаболічна недостатність у разі тривалого призначення таких препаратів може спричиняти їх кумуляцію [4-6].

Третю групу речовин становлять ліки, які виділяються нирками, тому ризик передозування препаратів у пацієнтів із захворюваннями печінки за відсутності печінкової недостатності невеликий [4-6].

Факторами ризику при лікуванні хворих із недугами печінки є: гіпоальбумінемія, подовження протромбінового часу, порушення функції нирок, асцит і хронічна шунтова й паренхіматозна печінкова енцефалопатія.

Багато лікарських речовин можуть безпосередньо призводити до гострих і хронічних токсичних уражень печінки, гепатоваскулярних розладів і пухлин органа. Ліки, що спричиняють токсичні ураження печінки, поділяють на справжні (облігатні) й факультативні, залежні від ідіосинкразії.

Медикаменти можуть виступати як гепатотоксини опосередкованої дії. Серед них виділяють цитотоксичні, холестатичні й канцерогенні. До цитотоксичних речовин належать пуромізин, тетрациклін та ін.; до холестатичних – анаболічні стероїди, літохолева кислота. Ці речовини уражають печінку внаслідок вибіркового порушення секреції в жовчні канальці [7].

У факультативній групі гепатотоксинів виділяють речовини, які уражають печінку за рахунок алергійних реакцій гіперчутливого типу (з розвитком гранулематозного ураження печінки з вогнищами еозинофілії, гарячки, висипу, підвищенням кількості еозинофілів у крові), а також гепатотоксини, що спричиняють медикаментозне ураження печінки за рахунок токсичних метаболітів ліків при зниженні активності глутатіонової системи гепатоцита, активності цитохрому Р450, оксидазної активності мікросомальної фракції гепатоцитів. При цьому порушується детоксикаційна, білоксинтетична функція печінки, ушко­джуються клітинні й субклітинні мембрани, зважаючи на зниження їх резистентності на тлі виснаження антиоксидантної системи, передусім її глутатіонзалежної ланки [8].

Механізм дії гепатотоксинів, здатних спричиняти розвиток ідіосинкразії (хлорпромазин та ін.), крім реакцій гіперчутливості, пов’язаний ще й з утворенням гепатотоксичних метаболітів.

Токсичні метаболіти ліків можуть виступати в ролі гаптена і напівгаптена, що зв’язуються зі специфічними молекулами мембран клітин, внаслідок чого утворюються антигени, тропні до гепатоцитів. Останні руйнуються з утворенням аутоантигенів, на які, за законами імунології, утворюються антитіла, руйнуючи власні гепатоцити. Таким чином, процес може набути аутоімунного характеру [9].

Саліцилати в дозі 2 г на добу можуть спричинювати фокальний гепатоцелюлярний некроз, а великі дози тетрацикліну зумовлюють ураження печінки, подібне до гострої жирової дистрофії органа з центральними і проміжними некрозами і жировими депозитами в гепатоцитах [10].

Такі препарати, як 6-меркаптопурин, метотрексат, призводять до підвищення активності лужної фосфатази та амінотрансфераз сироватки крові, іноді – до гіпербілірубінемії. Парацетамол і метилдофа можуть спричиняти некроз печінки, гострий або хронічний гепатит, фенобарбітал – гепатомегалію, а кортизон і його похідні – жирову дистрофію печінки [2, 10].

До ще однієї групи препаратів, які нерідко є гепатотоксичними, належать повсюдно рекламовані так звані «спалювачі жиру».

Іноді реклама запевняє, що такі властивості мають БАДи – біологічно активні добавки, а також фітопрепарати: рослини, які нібито розщепляють жир, сечогінний чай, шматочки лишайника, нелущені боби тощо. Хто не чув про те, що ананас розплавляє жир? Так, широко відомий бромелін або бромелайн, знайдений у стовбурі ананаса, а не в самому фрукті. Бромелін жодною мірою не заслужив на репутацію спалювача жиру при схудненні. І він не чинить впливу на метаболізм інсуліну, як припускали раніше. Інші рослини, які здавалися нешкідливими, виявилися токсичними і зникли з ринку. Те саме відбулося з деякими китайськими рослинами для схуднення (що екзотичніші, то більше вони подобалися людям), які стали причиною тяжких токсичних гепатитів [11, 12].

Дуже часто до складу так званих засобів для схуднення входять проносні препарати – антрахінони або бісакодил. Коштують вони дешево і продаються в аптеках без рецепта. Та, якщо їх вживати тривалий час або просто перевищити дозу, це може спричинити токсичне ураження печінки, нирок, слизової оболонки товстої кишки тощо [13].

За клініко-морфологічними особливостями розрізняють цитолітичні (з некрозом і стеатозом печінки), холестатичні, змішані (холестатично-цитолітичні) гострі медикаментозні гепатити і рідкісніші хронічні ураження печінки.

Лише 10% побічних реакцій на ліки розвивається з ураженням печінки, але число тяжких реакцій серед них настільки велике, що ліки і хімічні отрути є головною причиною гострої печінкової недостатності.

Цитолітичні гепатити становляють 2/3 токсичних (медикаментозних, хімічних, органічних отрут) гепатитів із летальністю 60%, при холестатичних гепатитах летальність досягає 3%. Холестатичні ураження спричинюють більш ніж 100 препаратів [14].

Холестатично-цитолітичне ураження печінки описане на тлі застосування аміназину, рифампіцину, тубазиду, місклерону, сульфаніламідів, папаверину, циметидину, нікотинової кислоти, лейкерану, амітриптиліну, еленіуму, седуксену, оксациліну, пеніциліну, мерказолілу і багатьох інших [15].

Субклінічний перебіг мають неспецифічні реактивні гепатити, обумовлені допегітом, гідралазином, бутадіоном, пеніциліном, які спричиняють гранулематозний гепатит, іноді в поєднанні з холестазом. Перебіг гострого токсичного (медикаментозного, хімічного) гепатиту частіше безжовтяничний, він може виникати як у період уведення лікарської речовини (або дії хімічного засобу), так і через 3-4 тиж [1, 2].

Основним симптомом при токсичних гепатитах є жовтяниця, яку називали сальварсановою, тому що вона виникала у хворих, яких лікували сальварсаном, що містить миш’як (сальварсан застосовували для лікування сифілісу, малярії, поворотного тифу). Хвороба розвивалася найчастіше через 2-3 міс. після початку лікування і за перебігом нагадувала гепатит А [1].

У клінічній картині переважають ознаки диспепсії: нудота, блювання, втрата апетиту, біль у животі, діарея, астенічний, алергійний синдром, часто – гепатолієнальний синдром, пальпаторно різка болючість печінки. Збільшення амінотрансферазної активності та рівня білірубіну в крові напряму залежить від цитолізу і поширення некрозу печінки.

В інших випадках ці сами засоби зумовлюють алергійне ураження печінки. Появі жовтяниці в подібних випадках передують свербіж, кропив’янка, біль у животі, нудота, блювання, артралгії, васкуліти, еозинофілія, лейкопенія. Гепатит нерідко виникає навіть після дуже малих доз препарату, наприклад після прийому лише однієї таблетки аміназину. Хвороба, як правило, супрово­джується холестазом, який іноді сприймають за механічну жовтяницю. Аміназиновий гострий гепатит може переходити в первинний біліарний цироз печінки [1, 16].

З метою ілюстрації медикаментозного токсичного гепатиту наводимо власне спостереження.

Пацієнтка А. В., 41 р. (медична карта стаціонарного хворого № 03/07422), мешканка м. Тернопіль, 26.07.2016 була ушпиталена у відділення анестезіології та реанімації Обласної клінічної лікарні зі скаргами на загальне нездужання, підвищення температури тіла до 38,5-39,0°С з остудою, постійну задишку, частий непродуктивний кашель, сильні болі у правій нозі та її набряк.

З анамнезу: хвороба розпочалася після тромбофлебіту правої гомілки через потертість ступні, спричинену новими туфлями.

Об’єктивний статус. Стан тяжкий. Пацієнтка неспокійна, періодичне психомоторне збу­дження. Шкіра бліда. Слизова оболонка ротової порожнини суха, язик вкритий білим нальотом. Тони серця ослаблені, пульс 126 за 1 хв, тахіаритмія, слабкого напруження і наповнення. Артеріальний тиск (АТ) 110 і 60 мм рт. ст. Над усіма частками легень – маса вологих середньо- і дрібноміхурцевих хрипів, перкуторний звук вкорочений, більше зліва. Живіт м’який; печінка пальпується на 1 см нижче реберної дуги, щільно-еластична. На медіальній поверхні правої ступні – великі нагноєні ерозії, права гомілка і стегно різко набряклі, багряно-ціанотичні, активне згинання ноги в колінному суглобі унеможливлене через болючість.

Загальний аналіз крові: гемоглобін – 104 г/л; еритро­цити – 3,1 Т/л; колірний показник (КП) – 0,7; лейкоцити – 15,5х109/л, мієлоцити – 3%, паличкоядерні – 10%, еозинофіли – 4%, сегментоядерні – 58%, лімфоцити – 23%, моноцити – 2%; швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ) – 70 мм/год. Коагулограма: протромбін – 77,5%, фібриноген – 3,3 г/л, тромботест – VI ст., фібриноген – «В» ++.

Загальний аналіз сечі та біохімічний аналіз крові – без суттєвих відхилень від норми.

Рентгенологічно – двобічна пневмонія з ураженням усіх відділів легень.

Посіви крові – повторний ріст S. epidermidis.

Діагноз: «Гострий стафілококовий (S. epidermidis) сепсис, септикопіємія (двобічна тотальна пневмонія, тромбофлебіт глибоких вен правої гомілки і стегна). Токсична енцефалопатія з реактивно-невротичними проявами».

Лікування: призначені антибіотики спрямованої дії – меропенем внутрішньовенно по 500 мг тричі на добу, пізніше – цефалоспорини та фторхінолони IV покоління внутрішньовенно у максимальних добових дозах; імуновідновлювальні, дезінтоксикаційні засоби. Симптоматично пацієнтка отримувала знеболювальні препарати, а після рекомендації психіатра, з метою угамування психомоторного збу­дження, – протягом 4 діб внутрішньом’язово вводили аміназин у добовій дозі до 600 мг.

Попри чіткі ознаки регресу дихальної недостатності, зменшення болю і набряку правої ноги, на 7-й день лікування з’явилася жовтяниця слизових оболонок і шкіри та її свербіж, утримувалась гарячка, печінка збільшилась на 4 см по середньоключичній лінії.

Загальний аналіз крові засвідчив розвиток агранулоцитозу (кількість лейкоцитів – 0,6х109/л), а біохімічний аналіз крові – холестатично-цитолітичне ураження печінки: білірубін загальний – 318,4 мкмоль/л (прямий – 229,5, непрямий – 88,9 мкмоль/л), аланінамінотрансфераза (АлАТ) – 4,56 ммоль/(л×год), аспартатамінотрансфераза (АсАТ) – 2,88 ммоль/(л×год), лужна фосфатаза – 30 ммоль/(л×год), холестерин – 7,8 ммоль/л, сечовина – 7,12 ммоль/л, креатинін – 0,143 ммоль/л, загальний білок – 64,18 г/л. Сеча кольору пива, піниста, кал гіпохолічний.

У зв’язку з появою ознак гепатиту було дослі­джено кров на наявність маркерів вірусів гепатиту HBV та HCV: HBsAg та анти-HCV не виявлено.

Після відміни потенційно гепатотоксичного меропенему та симптоматичної терапії (у тому числі аміназину), а також доповнення лікування гепатопротектором жовтяниця почала спадати. Невдовзі унормувалася температура тіла й печінкові проби. Після проведення у стаціонарі 43 ліжко-днів у задовільному стані виписана додому.

Як видно з наведеного прикладу, у пацієнтки на тлі лікування основної хвороби розвинувся медикаментозний агранулоцитоз і холестатичний гепатит, індукований побічною дією меропенему і/або аміназину. Після усунення першопричини хвороби (відміни меропенему й аміназину) прояви токсичного гепатиту зникли самостійно. Швидка позитивна динаміка печінкових проб дала змогу остаточно виключити вірусний гепатит і підтвердити попередній діагноз.

Андрогени, анаболічні стероїди та гормональні контрацептиви при тривалому застосуванні теж іноді спричиняють холестатичну жовтяницю. Морфологічно вона відрізняється від вірусного гепатиту відсутністю клітинних інфільтратів у портальній зоні. Жовтяниця зазвичай розвивається на 10-15-ту добу лікування, а іноді через 1-2 міс. після відміни препарату. Вона часто інтенсивна, супрово­джується свербінням шкіри і знебарвленням калу. Перебіг жовтяниці зазвичай сприятливий, хоча може бути й затяжним.

Наводимо ще одне спостереження.

Пацієнтка В. О., 29 р. (медична карта стаціонарного хворого № 1-3119), мешканка м. Тернопіль, 12.06.2023 була ушпиталена в інфекційне відділення ТМКЛШД зі скаргами на загальне нездужання, пожовтіння шкіри та склер, інтенсивний свербіж шкіри, особливо у вечірній та нічний час, зниження апетиту.

Епіданамнез. Два тижні тому повернулася з Мексики, де тривалий час проживала у провінційному містечку, санітарні умови якого були незадовільними.

Анамнез захворювання. Захворіла 28.03.23, коли відзначила загальну слабкість, з’явилися нудота, блювання, а також підвищилась температура тіла до 38,7 °C. Впродовж тижня стала помітною жовтявість склер, потемніла сеча та посвітлів колір калу. Звернулась до лікаря за місцем тимчасового проживання (Мексика), який на підставі маркерної діагностики вірусних гепатитів (виявлено IgM до HAV) встановив у пацієнтки гепатит А і призначив амбулаторне лікування (приймала препарат урсодезоксихолевої кислоти 250 мг тричі на добу). Через 2 міс., після приїзду в Україну, звернулася по медичну допомогу і з метою додаткового обстеження та лікування була скерована в інфекційне відділення КНП «ТМКЛШД».

В анамнезі псоріаз (періодично лікується амбулаторно). Відомостей про перенесені дитячі інфекційні хвороби немає.

Об’єктивний статус. Температура тіла 36,6 °C. Загальний стан наближений до тяжкого. Гіпостенічної статури. Шкірні покриви та видимі слизові оболонки жовті. Жовтяниця інтенсивна. Сліди розчухів на шкірі гомілок і тулуба (див. рисунок). На шкірі гомілково-стопних суглобів – окремі псоріатичні бляшки.

Аускультативно над легенями везикулярне дихання, хрипів немає. SpO2 – 99%, ЧД – 19 за 1 хв. Діяльність серця ритмічна, тони гучні, чисті. Пульс – 68 за 1 хв, артеріальний тиск – 110 і 80 мм рт. ст. Живіт при пальпації м’який; печінка, селезінка не збільшені.

Загальний аналіз крові: гемоглобін – 115 г/л; еритроцити – 3,78 Т/л; КП – 0,8; лейкоцити – 5,76х109/л, паличкоядерні – 1%, еозинофіли – 2%, сегментоядерні – 58%, лімфоцити – 34%, моноцити – 5%; тромбін – 257 г/л; ШОЕ – 20 мм/год. Коагулограма: активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) – 36,4 с; протромбінова активність – 94,1%, фібриноген – 5,99 г/л.

Біохімічний аналіз крові: білірубін загальний – 101,1 мкмоль/л, (прямий – 63,1, непрямий – 38,0 мкмоль/л), АлАТ – 136,5 ммоль/(л×год), АсАТ – 156,9 ммоль/(л×год), лужна фосфатаза – 259 ммоль/(л×год), сечовина – 3,9 ммоль/л, креатинін – 76 мкмоль/л, загальний білок – 61,6 г/л.

Сеча кольору пива, піниста. Загальний аналіз сечі – без суттєвих відхилень від норми. Кал гіпохолічний.

Методом хемілюмінесцентного імуноаналізу IgM до HAV – 2,21 S/CO (<1 S/CO – негативний результат), IgG до HAV – <20 МОд/мл (негативний результат).

HBsAg і анти-HCV не виявлено. Результати аналізу на антинуклеарні й антимітохондріальні антитіла негативні.

Ультразвукове дослі­дження органів черевної порожнини (УЗД ОЧП) від 13.06.23: печінка не збільшена, середньозерниста. Косо-вертикальний розмір (КВР) правої частки – 110 мм (норма – до 150 мм), товщина лівої частки – 45 мм (норма – до 60 мм). Контур чіткий, рівний. Структура однорідна. Ехогенність тканини підвищена. Внутрішньопечінкові протоки не розширені.

Ворітна вена – 9 мм (норма – до 15 мм), холедох – 4 мм (норма – до 6 мм).

Жовчний міхур скорочений, розміром 35×9 мм, стінка – 2 мм, конкременти не проглядаються.

Підшлункова залоза не збільшена, структура однорідна. Ехогенність звичайна, голівка – 16 мм, тіло – 11 мм, хвіст – 15 мм. Вірсунгова протока не розширена.

Селезінка 105×36 мм. Структура однорідна. Ехогенність звичайна. Селезінкова вена не розширена.

Права нирка розмірами 118×45 мм (норма – до 120×60 мм). Контур чіткий. Паренхіма – 22 мм, потовщена (норма – до 20 мм). Чашково-мисковий комплекс (ЧМК) не розширений. Ліва нирка розмірами 98×36 мм. Контур чіткий. Паренхіма – 16 мм. ЧМК не розширений. В обох нирках кристали солей у невеликій кількості.

Співвідношення паренхіми до ЧМК 2:1, збережене. Ознак гідронефрозу немає. Сечовий міхур не наповнений. Вільної рідини в черевній порожнині немає.

У зв’язку з відсутністю об’єктивних даних на користь гепатитів А, В, С, а також аутоімунного гепатиту ще раз детально опитали пацієнтку і додатково до анамнезу з’ясували, що вона протягом тривалого часу з метою пероральної контрацепції самостійно приймає препарат «Ярина» (дроспіренон-етинілестрадіол).

Діагноз: «Гостре медикаментозне ушко­дження печінки».

Після відміни зазначеного препарату, а також доповнення лікування гепатопротекторними засобами жовтяниця почала спадати. Невдовзі зник свербіж та унормувалися печінкові проби. Після проведення у стаціонарі 16 ліжко-днів пацієнтка у задовільному стані виписана додому.

Як видно з наведеного прикладу, зважаючи на епід­анамнез та об’єктивні дані, у пацієнтки спочатку запідозрили жовтяничну форму гепатиту А. Однак, з огляду на дуже тривалий перебіг жовтяниці (понад 2 міс.) без ознак позитивної динаміки, а також украй ненадійний єдиний лабораторний критерій – IgM до HAV, передусім у вигляді його хронічного виявлення за відсутності ознак сероконверсії чи серореверсії, зазначений діагноз було змінено на користь гострого медикаментозного ушко­дження печінки (токсичного гепатиту). Додатковим діагностичним критерієм стала терапія exjuvantibus.

Вважають, що медикаментозні ураження печінки не мають прямих морфологічних маркерів, проте описані характерні зміни в печінці, що виникають при дії різноманітних медикаментів, а саме:

• жирова дистрофія гепатоцитів;
• вогнища коліквативного некрозу навколо центральних вен;
• запальний інфільтрат зі значним числом еозинофільних лейкоцитів;
• гранульоми, що не мають специфічної будови;
• ураження жовчних ходів з дистрофією їх епітелію;
• холестаз у перипортальних відділах часточок;
• перебудова структури печінки з утворенням несправжніх часточок переважно монолобулярного типу, розділених фіброзними септами [1, 10, 14].

Вплив медикаментів, зокрема гормональних препаратів, вважають головною причиною розвитку пеліозу печінки й токсичного розширення синусоїдів.

Для медикаментів – індукторів мікросомальних ферментів (фенобарбітал, рифампіцин, діазепам) характерна значна проліферація і вакуолізація гладкої мережі цитоплазми гепатоцитів. Лікарські речовини, що спричинюють порушення синтезу білка в гепатоцитах (тетрациклін, олеандоміцин, кортизон, метотрексат), зумовлюють набухання мітохондрій, руйнування ядер, швидкий розвиток жирової дистрофії і загибель гепатоцитів [17].

Вірусні гепатити

вгору

Вірусні гепатити (МКХ-10: В15-В19) – велика група здебільшого антропонозних хвороб, що мають подібну клінічну картину, проявляються інтоксикацією і переважним ураженням печінки, нерідко з жовтяницею, але відрізняються за етіологією, епідеміологією, патогенезом, перебігом і наслідками.

Розрізняють такі основні вірусні гепатити: А (ГА), В (ГВ), С (ГС), D (ГD), Е (ГЕ), G (ГG), кожний з яких має свого збудника.

Інкубаційний період ГА триває від 7 до 45 діб. Початок хвороби гострий, найчастіше з підвищенням температури тіла, симптомами інтоксикації, можуть бути катаральні і диспепсичні прояви. З появою жовтяниці температура тіла нормалізується, самопочуття хворого покращується. При фізикальному обстеженні виявляють збільшення печінки, а в 1/3 хворих – селезінки.

Перебіг хвороби частіше легкий або середньої тяжкості, жовтяниця швидко наростає, неінтенсивна і швидко зникає. Лише у 5-10% реконвалесцентів спостерігають загострення (посилення ознак хвороби, характерних для гострого періоду) чи рецидиви (повернення клінічних і/або біохімічних ознак хвороби) гепатиту. ГА переважно закінчується одужанням, затяжний перебіг реєструють лише у 3-5% випадків, хронізації немає, летальність дуже низька.

При ГВ інкубаційний період триває від 6 тиж. до 6 міс. Починається хвороба поступово. Початковий період може затягуватися до 1 міс. і довше. Диспепсичний і астеновегетативний синдроми трапляються частіше. У третини хворих відзначається артралгічний варіант початкового періоду, якому притаманні болі у великих суглобах. У 10-15% хворих з’являються уртикарні висипання на шкірі, що супрово­джуються еозинофілією. Поява висипань – прогностично несприятлива ознака, оскільки часто є свідченням можливого тяжкого і затяжного перебігу гепатиту. У 5-7% хворих початкових симптомів немає, а поява жовтяниці є першим клінічним проявом недуги. При ГВ частіше, ніж при інших ВГ, виникає фульмінантна форма гепатиту.

Жовтяничний період триваліший, ніж при ГА, жовтяниця інтенсивніша, у кожного п’ятого супрово­джується свербежем шкіри (синдром холестазу). Прояви інтоксикації здебільшого яскраві. Печінка завжди збільшена. Як правило, збільшена й селезінка. Часто виявляють ознаки холециститу, рідше – панкреатиту. При ГВ частіше спостерігають тяжкий і дуже тяжкий перебіг, що може ускладнитися розвитком печінкової коми, летальність від якої і сьогодні перевищує 90%. При цьому гепатиті також частіше виникають загострення, рецидиви і ускладнення (причиною може бути приєднання ГD), притаманні яскравий астенічний синдром у всі клінічні періоди хвороби, тривала постгепатитна астенія, іноді до року й довше.

При гострому ГВ тривалість HBs-антигенемії не перевищує 1-3 міс. Виявлення HBsAg у крові довше 3 міс. вказує на затяжний перебіг хвороби. Виявлення цього антигену протягом 6 міс. і більше після гострого ГВ, навіть за нормальних клініко-лабораторних показників, свідчить про хронізацію процесу і є показанням для пункційної біопсії печінки з метою остаточної верифікації діагнозу. У 5-10% випадків ГВ переходить у хронічний гепатит і далі може призводити до цирозу печінки й навіть гепатоцелюлярної карциноми.

Хронізація процесу здебільшого відбувається в осіб зі стертим чи легким перебігом гепатиту. Сприяють їй необґрунтоване призначення у гострий період глюкокортикоїдів і гепатопротекторів.

При ГС інкубаційний період триває від 2 до 12 тиж. Початок хвороби поступовий, початковий період триває 1-2 тиж. Переважають прояви астеновегетативного й диспепсичного синдрому, частими є артралгії. У 20-25% хворих продрому немає, гепатит маніфестує жовтяницею. З появою жовтяниці самопочуття хворого не поліпшується – продовжують турбувати загальна слабкість, запаморочення, поганий апетит, тяжкість в епігастрії. Печінка збільшується помірно, у половини хворих виявляють спленомегалію.

Найчастіше перебіг гострого ГС субклінічний, маніфестні форми характеризуються легким (до 80%) чи середньотяжким перебігом, проте зрідка можливе виникнення і блискавичної (фульмінантної) форми. Однак у 85-90% хворих гострий гепатит переходить у хронічний, у частини в подальшому формується цироз печінки, а також гепатоцелюлярна карцинома. Хронічний ГС розвивається в середньому через 10 років після інфікування HCV, цироз – ще через 10-15 років. Проте ці строки значно скорочуються при вживанні хворими алкоголю, зловживанні ліками, зараженні іншими вірусами. Внаслідок легкого або безсимптомного перебігу гострого ГС у більшості хворих надзвичайно тяжко встановити час зараження і тривалість хвороби, тому що пацієнти часто вперше звертаються до лікаря уже з хронічним ГС чи навіть зі сформованим цирозом печінки.

Гострий ГD виникає як ко- чи суперінфекція ГВ. Початок частіше гострий, за змішаним варіантом: з астеновегетативними та диспепсичними явищами, у більшості хворих підвищується температура тіла, часом до фебрильних цифр, яка утримується також у жовтяничний період. Пере­джовтяничний період триває 5-7 діб.

З появою жовтяниці у більшості хворих самопочуття погіршується, наростають симптоми інтоксикації, утримуються гарячка та артралгії, біль у ділянці печінки. Часто розвивається холестаз зі значним свербежем шкіри, уртикарними висипаннями.

Характерним є двохвильовий перебіг хвороби з виникненням клінічних ознак загострення в поєднанні з гіперферментемією, що пояснюється наявністю в організмі хворого двох вірусів з різними біологічними властивостями.

Загалом гострий ГD у формі коінфекції характеризується циклічним, переважно середньотяжким перебігом і в більшості хворих завершується видужанням. Розвиток хронічного гепатиту відбувається рідко. Зникнення HBsAg вказує і на завершення дельта-інфекції. Проте застосування в лікуванні хворих глюко­кортикоїдів чи інших імуносупресантів, які сприяють тривалій персистенції HBV, може призвести до експресії HDV.

При суперінфекції HDV хронічний гепатит формується у 70-80% хворих і швидко призводить до цирозу печінки. У 20% осіб виникає фульмінантна форма гепатиту з летальним кінцем.

Інкубаційний період при ГЕ триває від 15 до 45 діб, у середньому 40 діб. Клінічні прояви подібні до симптомів ГА. Початок ГЕ найчастіше гострий. Початковий період триває від 1 до 10 діб, розвивається за диспепсичним типом. Переважають безжовтянична і субклінічна форми. На відміну від ГА, при ГЕ з появою жовтяниці самопочуття хворого не поліпшується. У всіх хворих збільшена печінка, у деяких – селезінка. Тривалість клінічних проявів здебільшого не перевищує 2-3 тиж. У 10-15% хворих розвивається затяжний перебіг хвороби. Хронізації процесу немає.

У значної частки дорослих, особливо жінок у третьому триместрі вагітності, спостерігають тяжкий перебіг ГЕ (блискавичний гепатит), який часто призводить до смерті внаслідок розвитку гострої ниркової недостатності. У випадку блискавичного гепатиту розвиваєтся значна інтоксикація та порушення функції печінки на тлі гострої печінкової енцефалопатії, геморагічного синдрому, ниркових розладів; вагітність переривається викиднем, часто гине й мати. За тяжкого ступеня ГЕ у вагітних вірогідність виживання плода низька; більшість новонаро­джених помирає протягом першого місяця життя. Летальність при ГЕ коливається від 0,04 до 3%, серед вагітних – досягає 25%.

ГG дуже рідко перебігає як моноінфекція, здебільшого – на тлі ГС чи ГВ. Хвороба починається поступово, виникають помірні прояви диспепсичного й астеновегетативного синдромів, можливі артралгії. У 20% випадків продрому немає. Поява жовтяниці не полегшує стану хворого. Печінка збільшена майже в усіх хворих, селезінка – лише у третини. Активність АлАТ у сироватці крові, порівняно з іншими гепатитами, підвищується незначно. ГG перебігає переважно в субклінічній чи безжовтяничній формах, а жовтянична – здебільшого легко. Проте можливе виникнення фульмінантної форми.

При хронічних гепатитах, переважно спричинених вірусами С, В, D, часто (у 35-45%) виявляють позапечінкові прояви захворювання, які можуть бути домінуючими в клінічній картині хвороби, приховуючи класичні ознаки хронічного ВГ, і визначати прогноз захворювання. Можуть розвиватися артрити чи артралгії, вузликовий періартеріїт, гломерулонефрит, синдром Рейно, кріоглобулінемія тощо.

Змішану кріоглобулінемію майже в усіх випадках пов’язують із хронічною HCV-інфекцією, навіть коли немає видимих ознак ураження печінки. Виявляється вона переважно в жінок середнього і старшого віку, характеризується ураженням шкіри та суглобів, появою багряних виразок на шкірі, периферичної полінейропатії, тріади Мельтцера, синдрому Рейно, артеріальної гіпертензії, ураження нирок. Роль HCV-інфекції в розвитку кріоглобулінемії підтвер­джується зникненням її клінічних проявів після лікування α-інтерфероном.

У хворих на хронічний вірусний гепатит, які зло­вживають алкоголем, найчастіше виникають такі позапечінкові прояви, як панкреатит, порушення пуринового обміну, кардіоміопатія.

Діагностика вірусних гепатитів ґрунтується на епідеміологічних, клінічних і лабораторних даних. У загальному аналізі крові виявляють нормальну або знижену кількість лейкоцитів, лімфоцитоз, зменшення ШОЕ, при біохімічному дослі­дженні крові – гіпербілірубінемію за рахунок прямої фракції, підвищення активності АлАТ, менше – АсАТ, порушення обміну білків. Співвідношення АсАТ/АлАТ (коефіцієнт де Рітіса), як правило, <1.

У початковий період гепатиту також значно зростає активність 4-ї і 5-ї фракцій лактатдегідрогенази, сорбітдегідрогенази, орнітинкарбомаїл-трансферази, фруктозо-1-фосфатальдолази, які в нормі містяться в гепатоцитах і надходять у кров у дуже малих кількостях. Раннім і чутливим показником порушення пігментного обміну є уробілінурія. Білірубін у сечі з’являється наприкінці пере­джовтяничного періоду. Підвищується показник тимолової проби і зменшується сулемовий титр.

Величина коефіцієнта де Рітіса при хронічних гепатитах має певне прогностичне значення. Підвищення коефіцієнта до 1 і вище – несприятлива ознака, що може вказувати на прогресування процесу й можливість формування цирозу печінки.

Необхідними методами дослі­дження органів черевної порожнини, у тому числі й печінки, є апаратні, зокрема УЗД, комп’ютерна томографія, магнітно-ядерний резонанс, радіоізотопне сканування. Важливим методом діагностики, особливо хронічного гепатиту, є морфологічне дослі­дження біоптатів печінки. Воно не лише доповнює дані біохімічних, імунологічних і апаратних дослі­джень, але й нерідко вказує на патологічні процеси та їх особливості, чого інші методи не виявляють.

Для етіологічного розшифрування гепатиту необхідно виявити маркери вірусу в сироватці крові або в біоптаті печінки хворого. За допомогою твердофазного чи імуноферментного методів, що характеризуються високою чутливістю і специфічністю, можна виявити антигени збудників та антитіла до них, зокрема HВsAg, HВeAg, HВcAg, антитіла до вірусів гепатитів А, В, С, D, E, G.

Необхідно диференціювати антитіла за класами імуноглобулінів. Наявність антитіл класу IgM вказує на гострий гепатит або загострення хронічного. Специфічним індикатором періоду реконвалесценції та хронічної форми гепатиту є противірусні антитіла класу IgG, але вони також можуть виявлятися у здорових осіб, які в минулому перенесли гострий вірусний гепатит або були щеплені (так звані анамнестичні антитіла) [1, 18].

Метод полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) дає змогу виявити наявність ДНК чи РНК вірусів гепатитів у крові, що свідчить про їх реплікацію, і навіть визначити їх кількість (так зване вірусне навантаження). Метод ПЛР надзвичайно чутливий. Як показали дослі­дження, у 15% хворих на ГВ і 20% – на ГС, в яких не було серологічних маркерів вірусних гепатитів, за допомогою ПЛР вдалось виявити генетичний матеріал НВV і НСV [19].

Диференційна діагностика токсичних і вірусних гепатитів

вгору

Токсичні і вірусні гепатити мають дуже схожу клінічну картину. Водночас їх диференціювання має величезне значення з огляду на цілком різне лікування, що може суттєво вплинути на наслідок недуги.

Диференційна діагностика токсичного гепатиту від вірусного передусім ґрунтується на даних анамнезу (див. таблицю). Розпитування хворого дає змогу з’ясувати, що перед появою жовтяниці він приймав один із перерахованих лікарських засобів або контактував з гепато­тропною отрутою (чотирихлористий вуглець, дихлоретан, вінілхлорид). Виникнення вірусного гепатиту не пов’язане з прийомом перерахованих засобів.

Медикаментозні жовтяниці, що їх спричинили гепатотропні лікарські препарати, відрізняються від вірусних гепатитів відсутністю пере­джовтяничного періоду, торпідним перебігом зі значними холестазом і підвищенням активності лужної фосфатази у крові. Жовтяниця зникає після відміни препарату.

Вірусний гепатит іноді супрово­джується лейкопенією, раннім збільшенням селезінки. У разі токсичного медикаментозного гепатиту в жовтяничний період, як правило, відзначають лейкоцитоз, зумовлений некрозом гепатоцитів. Явищ катару верхніх дихальних шляхів, діареї, артралгії при медикаментозних гепатитах не буває; при вірусних гепатитах вони трапляються досить часто [1].

Медикаментозне ураження печінки нерідко поєднується з токсичним нефритом. У такому разі можливий розвиток олігоанурії. Концентрація білірубіну в крові й активність амінотрансфераз при гепатитах обох видів підвищуються. Однак більшість легких токсичних гепатитів характеризується вогнищевим ураженням печінки. Тому підвищення рівня білірубіну часто незначне, тоді як лужної фосфатази – майже завжди суттєве. Розбіжність цих функціональних проб пояснюється тим, що функція печінки з виділення лужної фосфатази має набагато менший резерв, ніж білірубіновидільна функція.

У випадку медикаментозного гепатиту показники білкових фракцій сироватки крові й осадових проб залишаються в межах норми, а вміст креатиніну, сечовини й активність лужної фосфатази в крові значно підвищуються.

Таким чином, диференційна діагностика токсичних, зокрема медикаментозних, і вірусних гепатитів може становити значні труднощі. Для її успішного здійснення необхідно якомога повніше застосовувати сучасний комплекс анамнестичних, клінічних, біохімічних, вірусологічних, інструментальних та морфологічних методів обстеження.

Список літератури

1. Trachtenberg, I. M., Andreychyn, M. A., & Kopcha, V. S. (2011). Difficulties of differential diagnosis of toxic and viral hepatitis. Zhurnal Natsionalnoyi akademiyi medychnykh nauk Ukrayiny – Journal of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine, 17(4), 368-380 [in Ukrainian].

2. Kwong, S., Meyerson, C., Zheng, W., Kassardjian, A., Stanzione, N., Zhang, K., & Wang, H. L. (2019, November). Acute hepatitis and acute liver failure: Pathologic diagnosis and differential diagnosis. In Seminars in Diagnostic Pathology (Vol. 36, No. 6, pp. 404-414). WB Saunders.

3. Schaefer, T. J., & John, S. (2022). Acute hepatitis. In StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing.

4. Kleiner, D. E. (2009, November). The pathology of drug-induced liver injury. In Seminars in liver disease (Vol. 29, No. 04, pp. 364-372).

5. Foureau, D. M., Walling, T. L., Maddukuri, V., Anderson, W., Culbreath, K., Kleiner, D. E., … & Bonkovsky, H. L. (2015). Comparative analysis of portal hepatic infiltrating leucocytes in acute drug-induced liver injury, idiopathic autoimmune and viral hepatitis. Clinical & Experimental Immunology, 180(1), 40-51.

6. Kleiner, D. E. (2017). The histopathological evaluation of drug‐induced liver injury. Histopathology, 70(1), 81-93.

7. Bhaijee, F., & Anders, R. A. (2017). Drug-induced hepatitis: histologic clues to a difficult diagnosis. Diagnostic Histopathology, 23(12), 559-562.

8. Teschke, R., & Danan, G. (2018). Drug induced liver injury with analysis of alternative causes as confounding variables. British Journal of Clinical Pharmacology, 84(7), 1467-1477.

9. Yamashita, Y. I., Imai, K., Mima, K., Nakagawa, S., Hashimoto, D., Chikamoto, A., & Baba, H. (2017). Idiosyncratic drug‐induced liver injury: A short review. Hepatology Communications, 1(6), 494-500.

10. Kleiner, D. E. (2018). Histopathological challenges in suspected drug‐induced liver injury. Liver international, 38(2), 198-209.

11. Jakopin, Ž. (2019). Risks associated with fat burners: a toxicological perspective. Food and Chemical Toxicology, 123, 205-224.

12. Gavrić, A., Ribnikar, M., Šmid, L., Luzar, B., & Štabuc, B. (2018). Fat burner–induced acute liver injury: Case series of four patients. Nutrition, 47, 110-114.

13. Noergaard, M., Traerup Andersen, J., Jimenez-Solem, E., & Bring Christensen, M. (2019). Long term treatment with stimulant laxatives–clinical evidence for effectiveness and safety?. Scandinavian Journal of Gastroenterology, 54(1), 27-34.

14. Sundaram, V., & Björnsson, E. S. (2017). Drug‐induced cholestasis. Hepatology communications, 1(8), 726-735.

15. Lopina, N., Dyagil, I., Hamov, D., Zhuravlyova, L., Dmytrenko, I., Lopin, D., & Igor, K. (2018). Сase Report of acute toxic imatinib-induced hepatitis in a patient with chronic myeloid leukemia, sulfa allergy, and rheumatoid arthritis. Cureus, 10(8).

16. Ashcheulova, T., & Pytetska, N. (2021). Main clinical and laboratory manifestations of chronic hepatitis and liver cirrhosis: independent study manual for medical students.

17. Amacher, D. E., Schomaker, S. J., Boldt, S. E., & Mirsky, M. (2006). The relationship among microsomal enzyme induction, liver weight, and histological change in cynomolgus monkey toxicology studies. Food and chemical toxicology, 44(4), 528-537.

18. Maly, V. P., Andreychyn, M. A. (Ed.). (2022). Infectious diseases: a textbook. (Vols. 1-2). Publishing House, Magnolia 2006 [in Ukrainian].

19. van Leeuwen, L. P., de Jong, W., Doornekamp, L., van Gorp, E. C., Wismans, P. J., & Goeijenbier, M. (2022). Exotic viral hepatitis; a review on epidemiology, pathogenesis, and treatment. Journal of Hepatology.

Drug-induced and viral hepatitis: nuances of differential diagnosis

V.S. Kopcha

Ternopil National Medical University named after I.Ya. Gorbachevsky

Abstract

General information on toxic, primarily drug-induced, and viral hepatitis is provided. The main hepatotoxic drugs are listed. Their classification, mechanism of action, clinical symptoms, biochemical and morphological changes in various toxic liver lesions are highlighted. A general description of viral hepatitis is given, primarily with an emphasis on their differential diagnosis with hepatotoxic lesions. The main features of viral and toxic hepatitis are grouped in the table.

Key words: drug-induced hepatitis, viral hepatitis, differential diagnosis.